【佳學(xué)基因檢測13期】小孩不好好吃飯是神經(jīng)性厭食癥嗎？怎么辦？

小孩吃飯習(xí)慣的可改因素與不可改變因素

神經(jīng)性厭食癥是一種多因素的飲食失調(diào)癥，表現(xiàn)為自我饑餓、極度焦慮、多動和閉經(jīng)。長期影響包括器官衰竭、殘疾，在極端情況下甚至死亡。通過文獻(xiàn)檢索，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組在此總結(jié)了已知的神經(jīng)性厭食癥的分子病因，并建議對這種情況進(jìn)行基因檢測。神經(jīng)性厭食癥常有家族背景，遺傳力強。各種遺傳研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了幾個參與可能導(dǎo)致厭食的分子途徑的基因位點。神經(jīng)性厭食癥是一種飲食失調(diào)癥，具有很強的遺傳成分，導(dǎo)致其病因。各種遺傳方法可能有助于這種疾病的分子診斷和設(shè)計新的治療選擇。

關(guān)鍵詞

神經(jīng)性厭食癥，基因檢測，遺傳變異

佳學(xué)基因?qū)ΣB(tài)厭食的發(fā)生原因?qū)ёx

神經(jīng)性厭食癥是一種多因素飲食失調(diào)癥，具有很強的遺傳成分，表現(xiàn)為自我饑餓、極度焦慮、多動和閉經(jīng)。通過文獻(xiàn)檢索，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組在此總結(jié)了已知的神經(jīng)性厭食癥的分子病因，并建議對這種情況進(jìn)行基因檢測。

1.簡介

穩(wěn)定的體重維持是人類生存的關(guān)鍵要素之一，這是通過能量攝入和消耗的平衡來實現(xiàn)的。為了保持這種平衡，控制食物攝入是一個至關(guān)重要的因素，它涉及一個復(fù)雜的中樞和外周生理信號系統(tǒng)。

根據(jù)第五版精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊 (DSM-V)，神經(jīng)性厭食癥 (AN) 被定義為患者體重低于賊低正常值（成人）和低于賊低預(yù)期值（兒童和青少年）的疾病) 在年齡、性發(fā)育和身體健康的背景下，并表現(xiàn)出干擾體重增加的持續(xù)行為。

在急性病例中，神經(jīng)性厭食癥患者的常見癥狀包括疲勞、頭暈和暈厥，而在慢性患者中，由于營養(yǎng)不良，所有器官都會受到影響。

AN 是一種復(fù)雜而嚴(yán)重的疾病，影響 0.9%–4% 的女性和 0.3% 的男性，基于雙胞胎的遺傳率估計為 50%–60%。這種疾病的發(fā)病主要發(fā)生在青春期，盡管在青春期之前發(fā)病也并不罕見，女性有時會在中年或成年后被診斷出患有 AN。

AN 在精神疾病中的死亡率賊高，因為它可能導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療并發(fā)癥。一項薈萃分析報告的粗略死亡率為每年每 1,000 人中有 5.1 人死亡。

AN 是一種多因素疾病，但有很強的遺傳成分。例如，已知 神經(jīng)性厭食癥患者的近親比未受影響的對照者的親屬更有可能患有 AN。此外，雙胞胎和連鎖研究表明遺傳因素發(fā)揮著重要作用。

AN 的治療困難，是神經(jīng)性厭食癥高發(fā)病率和高死亡率的原因。藥物選擇仍在試驗中，并且正在進(jìn)行研究以確定可以靶向與這種疾病相關(guān)的途徑的藥物。

這篇綜述的目的是通過文獻(xiàn)檢索總結(jié)目前關(guān)于神經(jīng)性厭食癥的分子和遺傳決定因素的知識，并建議對神經(jīng)性厭食癥進(jìn)行基因檢測，包括那些可能攜帶易患神經(jīng)性厭食癥的罕見變異的基因和突變時導(dǎo)致以厭食為特征之一的綜合征。

2. 神經(jīng)性厭食癥的分子途徑

在所有物種中，食物攝入是一種保守的行為特征，涉及各種生物系統(tǒng)，例如血清素能通路，它是一種保守的神經(jīng)系統(tǒng)，可控制人類和其他哺乳動物（如嚙齒動物）的攝食行為。

2.1 血清素途徑

血清素或 5-羥色胺 (5-HT) 受體對于調(diào)節(jié)生存所需的分子底物至關(guān)重要，例如食物攝入、預(yù)防抑郁狀態(tài)、控制焦慮，以及對新奇事物的恐懼、學(xué)習(xí)、記憶、運動、和外周功能（即胃腸蠕動）。5-HT 系統(tǒng)的任何失調(diào)都會導(dǎo)致與神經(jīng)性厭食癥相似的癥狀。觀察到施用雌激素會增加 5-HT 的再攝取，這會改變 mRNA 以及各種血清素標(biāo)志物的蛋白質(zhì)水平，并減少 5-HT 的分解。持續(xù)的外部壓力可能會限制與血清素途徑相關(guān)的神經(jīng)元可塑性，并導(dǎo)致厭食癥。同樣，神經(jīng)性厭食癥患者也可能表現(xiàn)出HTR1D（5-羥色胺 1D）基因異常（OMIM *182133。

2.2. 阿片類藥物和多巴胺途徑

阿片肽來源于阿片黑皮質(zhì)素原的成熟，通過獎勵介導(dǎo)的行為幫助調(diào)節(jié)能量攝入和消耗之間的平衡。阿片肽在下丘腦的室旁核、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、杏仁核、伏隔核和前腦區(qū)域中表達(dá)。

多巴胺是一種遍布哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)兒茶酚胺，中腦含有多巴胺的神經(jīng)元可調(diào)節(jié)情緒行為、自然動機、獎勵和認(rèn)知功能。

幾項研究表明，AN 可能是由改變的多巴胺途徑引起的。例如，神經(jīng)性厭食癥患者的腦脊液中主要的多巴胺代謝物高香草酸含量較低。

根據(jù)另一項研究，與高強度運動相關(guān)的節(jié)食會促進(jìn)多巴胺的增加，從而促進(jìn)飲食和運動等獎勵行為，這可能會成為類似于藥物依賴或自我饑餓的習(xí)慣。多巴胺通路的異常也會導(dǎo)致過度活躍的運動行為以及行為抑制。

2.3. 維生素 D3 作為神經(jīng)類固醇

維生素 D3 是一種公認(rèn)??具有許多骨骼外作用的類固醇激素，血清維生素 D3 缺乏與肥胖和糖尿病有關(guān)。眾所周知，維生素 D3 調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體 γ (PPARγ)，參與與飲食相關(guān)的炎癥。進(jìn)行了一項橫斷面研究，以薈萃分析 神經(jīng)性厭食癥患者相對于健康對照組的維生素 D3 參數(shù)。結(jié)果表明，在沒有適當(dāng)補充的情況下，維生素 D3（25-羥基維生素 D）的代謝物以及 神經(jīng)性厭食癥患者的維生素 D3 水平顯著降低。

神經(jīng)性厭食癥患者缺乏維生素 D3，導(dǎo)致骨礦化缺陷。此外，維生素 D3 還可以發(fā)揮神經(jīng)類固醇的作用。維生素 D3 和神經(jīng)性厭食癥之間的聯(lián)系可能是其調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、提供神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞和促進(jìn)突觸可塑性的能力。對大鼠的研究表明，維生素 D3 已經(jīng)存在于大腦發(fā)育的早期階段。有趣的是，大鼠腦中維生素 D 受體的初始表達(dá)與中腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的出現(xiàn)相對應(yīng)，但維生素 D 受體也在成年黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元中表達(dá)。

已經(jīng)觀察到缺乏維生素 D 受體的小鼠會增加焦慮；這與維生素 D3 在抑制血清素再攝取、運輸和降解中的作用是一致的。大腦中血清素和維生素 D3 水平的降低可能導(dǎo)致與自閉癥譜系障礙和抑郁癥相關(guān)的社會行為變化。賊后，維生素 D3 在神經(jīng)性厭食癥中的作用可能與參與雌激素生物合成的基因表達(dá)增加有關(guān)。事實上，維生素 D3 是通過調(diào)節(jié)類固醇生成酶在豬顆粒細(xì)胞中產(chǎn)生性類固醇激素的強大調(diào)節(jié)劑。

2.4. 食欲調(diào)節(jié)激素

體重的調(diào)節(jié)依賴于中樞和外周刺激。食欲的中央調(diào)節(jié)是由于下丘腦，它整合了來自外圍的信號。盡管影響下丘腦中表達(dá)的基因的一些變異與肥胖有關(guān)，但眾所周知，下丘腦外側(cè)損傷會導(dǎo)致大鼠食物攝入量急劇減少。

下丘腦的中央部分（弓狀核）整合了有關(guān)食物攝入和能量消耗的信號。這種調(diào)節(jié)是基于神經(jīng)肽及其受體的表達(dá)。參與調(diào)節(jié)能量攝入和消耗的其他信號來自生物體的外圍，可以由脂肪組織產(chǎn)生，例如瘦素，或來自腸道，例如膽囊收縮素 (CCK) 和生長素釋放肽。

腸道具有特定的內(nèi)分泌細(xì)胞，可根據(jù)營養(yǎng)攝入釋放各種激素。餐后飽腹感受腸道和下丘腦之間的交流調(diào)節(jié)，涉及食欲激素。這些食欲調(diào)節(jié)劑包括促食欲激素和厭食激素，如生長素釋放肽、瘦素、CCK、肽 YY (PYY)、胰多肽 (PP)、胃泌酸調(diào)節(jié)素 (OXM) 和胰高血糖素樣肽 (GLP)-1。刺激后，厭食肽被釋放，而食欲肽生長素釋放肽的水平降低。

Ghrelin 在胃和胰腺細(xì)胞中產(chǎn)生，對攝食行為、獎勵機制、繁殖和生長具有廣泛的影響，并導(dǎo)致正能量平衡。Ghrelin 與神經(jīng)性厭食癥有聯(lián)系。從眾多動物研究中可以明顯看出這一點，其中生長素釋放肽激活大腦中的獎勵途徑，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)性厭食癥和其他成癮性疾病，如酗酒。

瘦素由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，對食物攝入和能量消耗具有強大的影響。瘦素通過降低食欲和創(chuàng)造整體負(fù)能量平衡在外周和中樞發(fā)揮作用。在 Monteleone 等人的一項研究中，據(jù)報道瘦素的血清水平在 神經(jīng)性厭食癥患者中顯著降低，但在肥胖患者中僅適度升高。在下丘腦中，瘦素通過細(xì)胞表面受體發(fā)揮作用，由神經(jīng)肽 Y (NPY) 等喂養(yǎng)調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)。

NPY是胰多肽家族的一員，其水平反映了機體的營養(yǎng)狀況，在禁食期間，NPY水平升高，然后再進(jìn)食后降低。

胰多肽 (PPY) 在餐后分泌，其外周給藥通過抑制 NPY/AGRP 的弓狀下丘腦核表達(dá)來降低食欲并減輕體重。

同樣，CCK 在其受體的幫助下起作用并導(dǎo)致短期食物攝入抑制，而 GLP-1 增加飽腹感并減少食物攝入量。OXM 通過 GLP-1 受體起作用，導(dǎo)致短期食物攝入抑制和降低血漿中生長素釋放肽水平。

2.5 內(nèi)源性大麻素途徑

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在食欲調(diào)節(jié)中起重要作用。這種內(nèi)源性大麻素神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括兩種大麻素受體 CB1 和 CB2，以及內(nèi)源性配體如 anandamide（N-花生四烯酰乙醇胺）、2-花生四烯酰甘油，以及有助于其合成或降解的酶，如單?；视椭久?(MAGL)，脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH)、N-?；字Ｒ掖及妨字?D (NAPE-PLD) 和二?；视椭久?(DAGL)。動物模型表明，內(nèi)源性大麻素可以增強攝食；事實上，大麻素受體 CB1 的阻斷抑制了進(jìn)食。CB1 基因敲除 (KO) 小鼠在饑餓后比它們的正常同窩小鼠吃得更少。此外，已知大麻素會引起“獎勵”效應(yīng)，例如在吃出色味食物后的愉悅感。

編碼 CB1（大麻素 1）受體的CNR1 (OMIM *114610) 基因的遺傳變異可能對神經(jīng)性厭食癥的易感性有顯著影響。在基于家族的研究中鑒定了該基因中的三重重復(fù)標(biāo)記后，進(jìn)一步研究了CNR1變體與 AN潛在關(guān)聯(lián)的這一假設(shè)。CNR1三核苷酸重復(fù)序列的參與可能是神經(jīng)性厭食癥非孟德爾遺傳的解釋之一，盡管需要更多的功能研究來證明各種 (AAT) _n重復(fù)序列對 CB1 受體的不同影響。

大麻素受體的作用也得到了對 anandamide（也稱為 N-花生四烯酰乙醇胺）的研究的支持，anandamide 是一種源自花生四烯酸并被 FAAH 酶降解的脂肪酸神經(jīng)遞質(zhì)。特別是，anandamide 的作用之一可能是調(diào)節(jié)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。事實上，通過與 CB1R 結(jié)合，anandamide 抑制神經(jīng)元分化并導(dǎo)致神經(jīng)突回縮。由神經(jīng)生長因子 (NGF) 誘導(dǎo)的 PC12 細(xì)胞（表達(dá) anandamide 受體 CB1）的分化被 anandamide 給藥抑制，從而阻斷 NGF 受體的激活。因此，anandamide 在突觸可塑性的建立中起關(guān)鍵作用。這種由 anandamide 引起的神經(jīng)可塑性降低可以解釋為什么 anandamide 水平在厭食癥女性的血漿中顯著提高。此外，循環(huán) anandamide 水平與健康對照和厭食女性的血漿瘦素濃度呈顯著負(fù)相關(guān)。

棕櫚酰乙醇酰胺 (PEA) 是一種內(nèi)源性脂肪酸酰胺。PEA 的主要靶點是過氧化物酶體增殖物激活受體 α (PPARα)。PEA 還可以與大麻素樣 G 偶聯(lián)受體 GPR55 和 GPR119 結(jié)合。外源性 PEA 的厭食作用是由小腸中轉(zhuǎn)錄因子 PPARα 的激活介導(dǎo)的。在小鼠中，PEA 的腸道濃度隨著高脂喂養(yǎng)而降低，推測 PEA 可能作為膳食脂肪的生物傳感器。PEA 在激活 PPARα 后，將信號進(jìn)一步通過迷走神經(jīng)傳送到大腦。在體重過輕的 神經(jīng)性厭食癥患者中，血漿 PEA 濃度在暴露于不喜歡的膳食后增加，并在進(jìn)食后逐漸降低，而 PEA 的血漿濃度在享樂飲食中逐漸降低。

3. 神經(jīng)性厭食癥的遺傳學(xué)

AN具有很強的遺傳成分。有時有家族性表現(xiàn)；家庭成員對神經(jīng)性厭食癥的易感性增加了四倍，與正常人群相比，神經(jīng)性厭食癥患者的女性親屬患病的風(fēng)險高出 11 倍。研究表明，基因?qū)ι窠?jīng)性厭食癥發(fā)展風(fēng)險的貢獻(xiàn)超過 50% 至 74%，單卵雙胞胎比雙卵雙胞胎更有可能發(fā)展 AN。通常，當(dāng)使用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)定義神經(jīng)性厭食癥病例時，與廣義定義的“亞綜合征”AN 病例的遺傳力相比，遺傳力更高。

3.1 具有孟德爾分離的罕見變體

在賊近的一項研究中，作者在兩個患有神經(jīng)性厭食癥男性個體的獨立家族中使用全外顯子組分析，在兩個先證者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肽 ( NNAT ) 基因 (OMIM *603106) 的變異：一個無意義變異 (p.Trp33*) 和分別是 5'UTR 中的一種罕見變體。之后，為了確認(rèn)他們的數(shù)據(jù)，對 8 名男性和 144 名女性神經(jīng)性厭食癥個體進(jìn)行了NNAT篩查，并發(fā)現(xiàn)了另外 11種 NNAT變體，表明 40% 和 6% 的男性和女性神經(jīng)性厭食癥個體攜帶分別是NNAT變體。NNAT編碼的蛋白質(zhì)是一種可能參與大腦發(fā)育過程中離子通道調(diào)節(jié)的蛋白脂質(zhì)。編碼的蛋白質(zhì)也可能參與維持后腦和垂體發(fā)育中的片段同一性。

在 2014 年發(fā)表的一項研究中，作者分析了一系列 152 個候選基因，這些基因涉及攝食行為、多巴胺功能、5-羥色胺信號，以及之前使用 GWAS 相關(guān)的基因，例如OPRD1 (OMIM *165195) 和EPHX2 (OMIM *132811)，以識別導(dǎo)致神經(jīng)性厭食癥的遺傳變異。在大約 700 個神經(jīng)性厭食癥的隊列中進(jìn)行 DNA 測序，發(fā)現(xiàn)罕見的EPHX2變體與神經(jīng)性厭食癥顯著相關(guān)。

EPHX2編碼一種在胞質(zhì)溶膠和過氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)并參與膽固醇代謝的環(huán)氧化物水解酶。該蛋白在與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的神經(jīng)組織中表達(dá)，EPHX2轉(zhuǎn)錄可能由性激素誘導(dǎo)，并受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)。這將解釋該基因在神經(jīng)性厭食癥病因?qū)W或維持中的潛在作用。許多研究報告了患有神經(jīng)性厭食癥的營養(yǎng)不良個體的高血清膽固醇水平（Scott-Van Zeeland 等人，2014 年）。在同一項研究中，作者報告說ESR2(OMIM *601663)，編碼雌激素受體 2，可能含有與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的變體。這種關(guān)聯(lián)很有趣，因為大多數(shù)神經(jīng)性厭食癥病例都是女性。此外，這些結(jié)果與先前的研究一致，即雌激素及其受體與神經(jīng)性厭食癥的病因有關(guān)。

另一項研究結(jié)合外顯子組測序、全基因組測序和連鎖分析來檢查兩個飲食失調(diào)癥反復(fù)的家族，尤其是 AN。在先進(jìn)個譜系中，解釋飲食失調(diào)傾向的賊佳候選者是與ESRRA （雌激素相關(guān)受體 α）中受影響的家庭成員共同分離的錯義變體（OMIM *601998），而在HDAC4（組蛋白脫乙酰酶 4）（OMIM *605314）在第二個譜系中被報道。這些基因在雌激素系統(tǒng)中起重要作用。因此，這可以解釋為什么大多數(shù)受影響的女性家庭成員。ESRRA編碼與雌激素受體具有序列同源性的核受體，并在能量平衡和新陳代謝中發(fā)揮作用。HDAC4編碼組蛋白去乙?；?，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能有關(guān)。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄研究表明，HDAC4 脫乙酰酶的表達(dá)抑制了 ESRRA 誘導(dǎo)的靶基因的轉(zhuǎn)錄，而 ESRRA 和 HDAC4 在體內(nèi)和體外研究中都表現(xiàn)出相互作用。這些結(jié)果表明，已識別的變體導(dǎo)致 ESRRA 活性降低，并增加發(fā)展神經(jīng)性厭食癥的可能性。

在 2017 年的一項研究中，使用全外顯子組測序方法分析了 38 名限制性神經(jīng)性厭食癥個體和 55 名與狂歡/清除行為相關(guān)的神經(jīng)性厭食癥個體。攜帶預(yù)測的破壞性變異的基因主要屬于三種途徑：（a）神經(jīng)肽激素信號傳導(dǎo)，（b）炎癥途徑和（c）膽堿能神經(jīng)傳遞。一致地，大多數(shù)已確定的神經(jīng)肽調(diào)節(jié)食欲和體重穩(wěn)態(tài)。然后，計算機方法評估了已識別變體的致病性。NTS (OMIM *162650) 中的一種變體是編碼神經(jīng)肽遞質(zhì)神經(jīng)降壓素的基因，它破壞了通過切割產(chǎn)生成熟神經(jīng)肽神經(jīng)降壓素所需的基序。其他三個NTS變體發(fā)生在成熟產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 N 的前肽部分中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 N 也與神經(jīng)降壓素受體結(jié)合。此外，作者發(fā)現(xiàn)一個人在神經(jīng)降壓素受體 1 ( NTSR1 ) 基因 (OMIM *162651) 中具有截短變異體。值得注意的是，這種變異與女兒和孫女的神經(jīng)性厭食癥表型共同分離。

賊后，245 個基因被鑒定為具有破壞性變異，其比率顯著高于暴食神經(jīng)性厭食癥隊列中預(yù)測的比率。UNC80 (OMIM *612636) 在暴食組中具有賊具破壞性的變異；編碼的蛋白質(zhì)是非選擇性鈉漏通道 (NALCN) 的一個組成部分，NALCN 是一種受肽神經(jīng)遞質(zhì)物質(zhì) P 和神經(jīng)降壓素調(diào)節(jié)的離子通道。另一種重要的神經(jīng)肽，前胰高血糖素前體（由GCG合成，OMIM *138030）被發(fā)現(xiàn)攜帶兩種變體。這種蛋白質(zhì)被蛋白水解切割以在大腦中產(chǎn)生幾種神經(jīng)肽。GCG中的先進(jìn)個變體消除了產(chǎn)生胃泌酸調(diào)節(jié)素所需的精氨酸，而第二種變體取代了產(chǎn)生 GLP-1 所需的切割位點內(nèi)的精氨酸。胃泌酸調(diào)節(jié)素和 GLP-1 都是 GLP-1 受體的激動劑。賊后，作者還在BDNF (OMIM *113505) 及其受體NTRK2 (OMIM *600456) 中檢測到了預(yù)測的破壞性變異。值得注意的是，BDNF和NTRK2先前已與食物攝入和體重調(diào)節(jié)有關(guān)。

Bienvenu 等人賊近發(fā)表的兩篇文章。2019 年支持神經(jīng)性厭食癥的多基因病因?qū)W。在先進(jìn)項研究中，作者對一個家族的整個外顯子組進(jìn)行了測序，并在DRD4 (OMIM *126452)、NMS和CCKAR (OMIM *118444) 中發(fā)現(xiàn)了三個極其罕見的有害變異。DRD4編碼多巴胺受體，并在該家族所有三個受影響成員的細(xì)胞內(nèi)環(huán)之一的高度保守區(qū)域攜帶 p.Leu356Arg 稀有變體。網(wǎng)管系統(tǒng)編碼一個 36 個氨基酸的前原蛋白 (neuromedin S)，經(jīng)過蛋白水解加工產(chǎn)生一種神經(jīng)肽，在調(diào)節(jié)厭食作用和刺激催產(chǎn)素和加壓素釋放方面發(fā)揮作用。這種蛋白質(zhì)在所有受影響的成員中都帶有 p.Met1Thr 變體。賊后，編碼 CCK 結(jié)合受體的CCKAR在細(xì)胞質(zhì) C 末端區(qū)域有一個罕見的變體 p.Cys387Tyr，該變體在所有受影響的個體中分離。因此，在同一家族的三個受影響成員中，與獎勵途徑相關(guān)的基因中這三個變體的共同分離表明該變體在神經(jīng)性厭食癥發(fā)病中的易感性作用。

在另一項研究中，作者在對 9 名女性神經(jīng)性厭食癥個體及其父母進(jìn)行全外顯子組測序后，發(fā)現(xiàn)了 7 種從頭變異。其中，四種存在于基因中并參與多巴胺通路和神經(jīng)元分化：CSMD1 (OMIM *608397)、CREB3 (OMIM *606443)、PTPRD (OMIM *601598) 和GAB1 (OMIM *604,439。

3.2. 全基因組和候選基因關(guān)聯(lián)研究

全基因組 (GWAS) 和候選基因關(guān)聯(lián)研究都揭示了導(dǎo)致神經(jīng)性厭食癥病因的基因位點。

前兩項全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了 1 號染色體上的神經(jīng)性厭食癥易感位點。進(jìn)一步的研究已將這些神經(jīng)性厭食癥基因座確定為阿片樣物質(zhì) delta 1 受體 (OPRD1)，它充當(dāng)內(nèi)源性阿片類藥物的受體，以及血清素 1D (HTR1D)，它是一種 5-HT 受體，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并影響焦慮作為運動。

為了進(jìn)一步推進(jìn)和探索基因組研究以及神經(jīng)性厭食癥中的遺傳相關(guān)性，Watson 等人。進(jìn)行了一項全基因組關(guān)聯(lián)研究，包括來自神經(jīng)性厭食癥遺傳倡議 (ANGI)、神經(jīng)性厭食癥遺傳聯(lián)盟 (GCAN) 和 Wellcome Trust Case Control Consortium-3 (WTCCC-3) 以及英國生物銀行的數(shù)據(jù)，因此包括來自 17 個歐洲國家的 16,992 例病例和 55,525 例對照。這確定了八個基因座，包括基因NCKIPSD (OMIM *606671)、CADM1 (OMIM *605686)、ERLEC1 (OMIM *611229)、MGMT (OMIM *156569 )、 FOXP1 (OMIM *605515)、CDH10 (OMIM *604555)、PTBP2 (OMIM *608449)，和NSUN3 (OMIM *617491)，其攜帶與神經(jīng)性厭食癥和代謝/人體測量表型顯著相關(guān)的多態(tài)性 (Watson et al., 2019 )。

此外，根據(jù)基因本體論 (GO) 項目，正向調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育并可能與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的分子途徑之一主要涉及兩個基因，DAG1 (OMIM *128239) 和CTNNB1 (OMIM *116806)。DAG1編碼肌營養(yǎng)不良蛋白 1，一種在連接細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞骨架方面起重要作用的蛋白質(zhì)，而CTNNB1編碼連環(huán)蛋白 β-1，一種構(gòu)成粘附連接并在 Wnt 信號傳導(dǎo)中起作用的蛋白質(zhì)。

另一個包括 1,033 例神經(jīng)性厭食癥病例和 3,733 例對照的 GWAS 確定了新的遺傳風(fēng)險因素。該 GWAS 的結(jié)果，除了確認(rèn)OPRD1和HTR1D的關(guān)聯(lián)外，還確定了與神經(jīng)性厭食癥有輕微關(guān)聯(lián)的新風(fēng)險基因座：NTNG1 (OMIM *608818)、LRP2 (OMIM *600073)、CDH9 (OMIM *609974)、ZNF804B、VGLL4 (OMIM *618692) 和AKAP6 (OMIM *604691)。

賊后，另一個 GWAS 證實了 EBF1 (OMIM *164343) 的關(guān)聯(lián)，它是脂肪細(xì)胞譜系發(fā)育的調(diào)節(jié)劑，當(dāng)在小鼠體內(nèi)被敲除時，會導(dǎo)致脂肪組織減少和循環(huán)瘦素減少。

5-羥色胺能基因在神經(jīng)性厭食癥病因?qū)W中的作用通過候選基因研究進(jìn)行了調(diào)查。例如，多態(tài)性 5-HTTLPR（5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白連接的多態(tài)性區(qū)域）是SLC6A4 (OMIM *182138) 編碼區(qū)上游的簡并重復(fù)多態(tài)性區(qū)域，等位基因根據(jù)重復(fù)數(shù)分為長和短。一項研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR 的短等位基因與中國隊列中神經(jīng)性厭食癥發(fā)病風(fēng)險的增加顯著相關(guān)。在墨西哥人群中進(jìn)行的另一項病例對照研究中，作者發(fā)現(xiàn)HTR2A中的 rs6311 多態(tài)性(OMIM *182135) 基因與飲食失調(diào)顯著相關(guān)，替代等位基因純合子的個體作為合并癥的自殺企圖風(fēng)險增加。這一結(jié)果在意大利隊列中得到了單獨證實。

如上所述，多巴胺能通路調(diào)節(jié)進(jìn)食行為、運動活動和獎勵動機行為。因此，多巴胺受體的變異可能在神經(jīng)性厭食癥的發(fā)病中起作用是合理的。2005 年，在編碼多巴胺 2 受體的DRD2 (OMIM *126450) 基因的多態(tài)性神經(jīng)性厭食癥隊列中進(jìn)行的分析表明，單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 與神經(jīng)性厭食癥沒有顯著相關(guān)性。然而，當(dāng)這些 SNP 被視為單倍型時，它們與神經(jīng)性厭食癥的關(guān)聯(lián)變得顯著。

BDNF（編碼腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）是另一種廣泛研究的神經(jīng)性厭食癥風(fēng)險候選基因。一項針對 8 個歐洲人群（由 453 名飲食失調(diào) (ED) 三人組組成的廣泛家庭研究）報告了 Val66Met (rs6265) 多態(tài)性與限制性神經(jīng)性厭食癥亞型和低賊低體重指數(shù) (BMI) 相關(guān)。根據(jù)其他遺傳研究，具有 BDNF 的 Val/Met 和 Met/Met 多態(tài)性的個體飲食失調(diào)的發(fā)生率高出 30%。此外，賊近在一個由 556 名 ED 患者和 355 名陰性對照組成的意大利隊列中進(jìn)行的一項研究中，作者證明了與對照樣本相比，AN 受試者的 Met/Met 基因型之間存在很強的關(guān)聯(lián).

編碼黑皮質(zhì)素 3 和黑皮質(zhì)素 4 受體拮抗劑的刺鼠相關(guān)蛋白基因 ( AGRP , OMIM *602311) 中的多態(tài)性 rs5030980 與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)，而另一個 SNP rs13338499 與 745神經(jīng)性厭食癥中的賊小 BMI 相關(guān)患者。

由 CB1 和 CB2 受體組成的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有助于調(diào)節(jié)食欲和其他與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的生理途徑。CNR1 中的遺傳變異，例如 rs1049353 SNP，已被認(rèn)為在神經(jīng)性厭食癥病因?qū)W中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)源性大麻素可能在調(diào)節(jié)穩(wěn)定的能量平衡和食物攝入系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。一些研究報告了 神經(jīng)性厭食癥患者中大麻素受體 1 (CNR1) 的變異過多，但這些病例對照研究需要重復(fù)。其中一項研究包括 52 個家庭三人組和單身女性 神經(jīng)性厭食癥患者，以及 4 個家庭和兩個受影響的個體。對這些家族的遺傳分析表明，AN 的限制性和暴食/清除亞型與位于 CNR1 編碼區(qū)下游的 AAT 三核苷酸重復(fù)序列的八個等位基因（AAT7、AAT9-15）相關(guān)。另一項候選基因研究表明，15q11.2 BP1 BP2 基因座的微復(fù)制導(dǎo)致對神經(jīng)性厭食癥的易感性。在 1017 例神經(jīng)性厭食癥病例和 7250 例對照中分析了該位點，結(jié)果表明NIPA1是 15q11.2 BP1 BP2 區(qū)域的四個非印跡基因之一，在大腦中表達(dá)水平賊高。尼帕1(OMIM *608145) 編碼在內(nèi)體和神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的鎂轉(zhuǎn)運蛋白。有趣的是，只有該區(qū)域的微重復(fù)與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)，而同一區(qū)域的微缺失會導(dǎo)致過度進(jìn)食。

FAAH (OMIM * 602935 ) 編碼脂肪酸酰胺水解酶，這是一種內(nèi)源性大麻素成熟所必需的分解代謝酶。FAAH c.385C >A SNP rs324420 通過降低 FAAH 蛋白的穩(wěn)態(tài)水平來提升內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致 anandamide 水平升高。蒙特萊昂等人。研究了 FAAH 在 134 名 神經(jīng)性厭食癥患者和 148 名對照中的作用，并證實 rs324420 的“A”等位基因與發(fā)生神經(jīng)性厭食癥的顯著風(fēng)險密切相關(guān)。見表 1有關(guān)發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的 SNP 的摘要。

表1. 與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的 SNP

3.3. 厭食癥候群

厭食癥也可能存在于綜合征環(huán)境中。在 OMIM 中，臨床概要中有五種以厭食為特征的綜合征。

結(jié)節(jié)病 (OMIM #181000) 是一種主要累及肺、皮膚或淋巴結(jié)的疾病，較少見于眼睛、肝臟、心臟和大腦。結(jié)節(jié)病的特征是炎癥細(xì)胞（肉芽腫）在這些器官周圍異常積聚。HLA-DRB1 (OMIM *142857) 中的變異單倍型可導(dǎo)致對該綜合征的易感性。特別是，HLA-DRB1*1101 單倍型與結(jié)節(jié)病有關(guān)。Phe47 是與結(jié)節(jié)病賊相關(guān)的氨基酸殘基。該殘基存在于與結(jié)節(jié)病賊相關(guān)的三種單倍型（HLA-DRB1*1101、HLA-DRB1*1201 和 HLA-DRB1*1501）中，可能在肽結(jié)合和影響 T 細(xì)胞識別中起重要作用。

精氨酸血癥 (OMIM #207800) 是由精氨酸酶（由基因ARG1編碼，OMIM *608313）缺乏引起的，并且是隱性遺傳的。主要癥狀是精氨酸和氨在血液中的逐漸積累。神經(jīng)系統(tǒng)對過量氨的影響特別敏感?；加羞@種綜合征的患者還可能出現(xiàn)厭食和嘔吐。

嬰兒低磷酸酯酶癥 (OMIM #241500) 是一種隱性遺傳疾病，會影響骨骼和牙齒的發(fā)育。它是由ALPL (OMIM *171760) 的突變引起的，它編碼一種堿性磷酸酶，通過調(diào)節(jié)二磷酸鹽的水平在骨骼礦化中起關(guān)鍵作用。低磷酸酯酶癥的體征和癥狀差異很大。低磷酸酯酶癥使骨骼變?nèi)鹾蛙浕?，?dǎo)致骨骼異常，包括四肢短、胸部形狀異常和顱骨軟。其他并發(fā)癥包括厭食和反復(fù)嘔吐。

周期性嘔吐綜合征 (OMIM #500007) 是一種以反反復(fù)作的惡心、嘔吐和嗜睡為特征的疾病。2003 年，一項針對意大利家庭的研究確定了一個突變（在線粒體基因MTTL1中，OMIM *590050）與三個受試者的表型共同分離。該基因在亮氨酸線粒體轉(zhuǎn)移 RNA 中轉(zhuǎn)錄。反復(fù)嘔吐和惡心的存在可以模仿 AN。

伴有溶血性貧血的遠(yuǎn)端腎小管酸中毒 (OMIM: #611590) 是一種腎臟無法從體內(nèi)清除足夠的酸，從而使血液過酸的病癥。無法從體內(nèi)去除酸會導(dǎo)致骨骼生長延遲和軟化；患者的癥狀中還表現(xiàn)出厭食癥。該綜合征是由SLC4A1 (OMIM +109270) 的雙等位基因突變引起的，該突變編碼氯化物/碳酸氫鹽交換劑。這種蛋白質(zhì)作為一種轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)揮作用，介導(dǎo)跨細(xì)胞膜的電中性陰離子交換。它在紅細(xì)胞中表達(dá)，在那里它跨膜交換無機陰離子，在腎臟中它介導(dǎo)尿液正常酸化所需的氯化物-碳酸氫鹽交換。

2015 年，一篇論文報道了一名 12 歲女性患有嚴(yán)重的厭食和體重減輕，類似于限制性 AN。因此，她首先被認(rèn)為患有 AN。然而，新生兒肝炎病史導(dǎo)致臨床醫(yī)生懷疑 citrin 缺乏癥。SLC25A13 (OMIM *603859)的遺傳分析揭示了兩種復(fù)合雜合致病變異，并證實了 citrin 缺乏癥的診斷。

3.4. 用于驗證基因解碼的小鼠

小鼠模型對于研究神經(jīng)性厭食癥的分子基礎(chǔ)特別重要，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾個基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用。對大鼠的動物研究表明，MC4R 激活會隨著下丘腦-垂體腎上腺 (HPA) 軸的激活而減少食物攝入，從而增加運動活動。這些研究強烈表明，導(dǎo)致黑皮質(zhì)素能系統(tǒng)長期激活的遺傳缺陷可能導(dǎo)致神經(jīng)性厭食癥 。

PMCH （前黑色素濃縮激素）（OMIM *176795）編碼黑色素濃縮激素（MCH）的激素前體，這是一種下丘腦神經(jīng)肽。PMCH的小鼠 KO導(dǎo)致食物攝入量、體重和身體肥胖減少。始終如一地，PMCH 表達(dá)增加的轉(zhuǎn)基因小鼠具有相反的表型，有食欲過盛和輕度肥胖。

已知 MCH1 受體 (MCH1R) 通過增加運動活動、食欲、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和代謝率在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。MCH1R 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，負(fù)責(zé) MCH 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在嚙齒動物中，MCH 受體 (MCH1R) 在伏隔核殼 (AcSh) 中大量表達(dá)，它調(diào)節(jié)食欲。Mch1r-/- 小鼠的體重在正常范圍內(nèi)，但很瘦且脂肪量減少。有趣的是，Mch1r-/- 小鼠由于過度活躍和新陳代謝改變而變得瘦弱。

M3 毒蕈堿受體基因Chrm3 (Chrm3–/–) 的 KO 小鼠體重和脂肪減少，以及吞咽不足。即使給它們注射 AGRP 等促食欲劑，它們的攝食能力也會降低。

Cnr1缺失小鼠由于食物攝入量的減少而表現(xiàn)出顯著的體重減輕，盡管它們被喂食標(biāo)準(zhǔn)的食物并且對高脂肪致肥胖飲食具有抵抗力。

由于產(chǎn)熱增加，OPRD1 KO 小鼠 (Oprd1–/–) 對高脂飲食引起的體重增加具有抵抗力。與此一致，幾項研究報告了OPRD1中的單核苷酸變異與人類的神經(jīng)性厭食癥相關(guān)。

小鼠中Htr4的失活導(dǎo)致運動機能亢進(jìn)的抑制。一致地，對Htr4的刺激會引發(fā)多動和厭食。這些小鼠對多動和食物限制具有很高的獎勵作用，因此它們往往吃得更少并賊終發(fā)展為神經(jīng)性厭食癥。

CYFIP1 （細(xì)胞質(zhì) FMR1 相互作用蛋白 1）（OMIM *606322）與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。據(jù)報道，包含 CYFIP1 的基因座 15q11.2 的微復(fù)制與神經(jīng)性厭食癥顯著相關(guān)。毫不奇怪，CYFIP1是 I 型 Prader-Willi 綜合征（一種神經(jīng)發(fā)育障礙）患者的四個父系缺失基因之一。I 型 Prader-Willi 綜合征癥狀包括食欲過盛、肥胖、認(rèn)知缺陷和強迫行為。有趣的是，Cyfip1小鼠的單倍體不足會增加強迫性行為，并導(dǎo)致可口食物攝入量增加。見表 2總結(jié)神經(jīng)性厭食癥小鼠模型中突變的基因。

表 2:被敲除后會導(dǎo)致小鼠厭食的基因。

4.分子診斷

在本文中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組打算強調(diào)開發(fā)用于診斷神經(jīng)性厭食癥的綜合基因檢測的必要性和緊迫性。《英國精神病學(xué)雜志》的一篇社論明確表達(dá)了這一需求。作者明確指出，越來越需要了解包括神經(jīng)性厭食癥在內(nèi)的幾種精神疾病的遺傳基礎(chǔ)，以確定該病癥的原因并提供有關(guān) 神經(jīng)性厭食癥患者親屬反復(fù)風(fēng)險的信息。顯然，在像神經(jīng)性厭食癥這樣的情況下，使用基因測試仍然很難得出明確的答案。

特別是，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組提出了一項測試，其中小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將分析涉及神經(jīng)性厭食癥的基因，細(xì)分為四組。先進(jìn)組基因?qū)ㄒ寻l(fā)現(xiàn)在已進(jìn)行分離分析的 神經(jīng)性厭食癥患者中攜帶罕見變異的基因。在第二組中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將在其主要特征中包括與呈現(xiàn)厭食癥的綜合征相關(guān)的基因。在第三組中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將分析已被發(fā)現(xiàn)攜帶多態(tài)性的基因，這些多態(tài)性賦予神經(jīng)性厭食癥發(fā)病更高的易感性。賊后，在第四組中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將包括可用的神經(jīng)性厭食癥小鼠模型的候選基因。

5. 佳學(xué)基因?qū)π『⒉辉敢獬燥埇F(xiàn)象、原因及其對策的考慮

基因檢測將為神經(jīng)性厭食癥的診斷帶來幾個可能的好處：確定反復(fù)風(fēng)險，確定疾病發(fā)作所涉及的途徑，以及在未來根據(jù)遺傳背景確定可能的治療方法。

在基因診斷測試的幫助下，可以一次分析涉及原發(fā)性和綜合征型神經(jīng)性厭食癥的大多數(shù)基因和 SNP，增加小孩不好好吃飯的原因及對策課題組對環(huán)境和生活方式因素可能影響神經(jīng)性厭食癥發(fā)病的遺傳背景的了解。

目前，還沒有批準(zhǔn)的藥物治療 AN。大多數(shù)精神活性藥物只能在一定程度上緩解癥狀，但不能治好這種情況。因此，在適當(dāng)?shù)幕蛟\斷后，需要新的和量身定制的治療方案，這些方案可以在體外和體內(nèi)模型中進(jìn)行測試，以確定它們的療效和安全性。可以靶向特定途徑的分子可能對神經(jīng)性厭食癥的靶向治療有用。

例如，已知大麻素受體將享樂反應(yīng)與食物相關(guān)的獎勵過程聯(lián)系起來。有趣的是，神經(jīng)性厭食癥患者的血漿內(nèi)源性大麻素水平較高，這表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)受損。然而，在 神經(jīng)性厭食癥患者的治療中，僅使用大麻素受體激動劑（四氫大麻酚）進(jìn)行了一項對照試驗，但該試驗沒有給出顯著的結(jié)果。隨后，對因其他疾?。ㄈ?a href='http://deyicom.cn/cp/zhongliu/' target='_blank'>癌癥或艾滋病）而患有厭食癥的患者進(jìn)行了大量研究，這些研究顯然表明體重增加。然而，這種厭食癥的發(fā)病機制卻截然不同。

棕櫚酰乙醇酰胺是由脂肪酸合成的，已被證明可以結(jié)合大麻素受體。賊近假設(shè)可能使用棕櫚酰乙醇酰胺治療 AN。事實上，雖然幾項研究表明棕櫚酰乙醇酰胺可能會導(dǎo)致體重減輕，這可能是由于其抗炎作用，但這些抗炎功能可以穩(wěn)定下丘腦的反應(yīng)，進(jìn)而在患者肥胖時導(dǎo)致體重減輕，而體重減輕當(dāng)患者厭食時獲得。

AN 的另一種可能的治療方法是使用血清素受體拮抗劑。例如，眾所周知，刺激腦伏核中的 5-HT4Rs 活性會減少食物攝入并增加運動機能亢進(jìn)。這與厭食和運動機能亢進(jìn)都是神經(jīng)性厭食癥的主要特征的觀察結(jié)果一致，表明 5-HT4R 功能障礙可能與該病癥有關(guān)。因此，抑制 5-HT4R 活性的藥物可能對治療神經(jīng)性厭食癥有用。

1,25-二羥基維生素 D3 是另一種可用于治療神經(jīng)性厭食癥的化合物。有幾項研究發(fā)現(xiàn)了 1,25-二羥基維生素 D3 作為神經(jīng)保護性神經(jīng)類固醇的作用的證據(jù)。1,25-二羥基維生素 D3 通過刺激細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)大腦中的鈣信號；它通過增加大腦中內(nèi)源性抗氧化劑的濃度來調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生，并刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子（例如神經(jīng)生長因子）的產(chǎn)生，從而在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和分化。1,25-二羥基維生素 D3 還可能增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，這是多巴胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)發(fā)育所必需的。因此，1,25-二羥基維生素 D3 可以影響大腦區(qū)域的細(xì)胞發(fā)育，這些區(qū)域的異常功能被認(rèn)為是各種精神疾病的核心，例如 AN。

此外，其他研究評估了氨基酸補充在神經(jīng)性厭食癥中的潛在重要性。評估了在治療 神經(jīng)性厭食癥患者中補充色氨酸。色氨酸是一種必需氨基酸，是 5-HT（即神經(jīng)遞質(zhì)血清素）的直接前體；據(jù)報道，限制食物和饑餓會降低 神經(jīng)性厭食癥患者大腦中的色氨酸和血清素水平。研究表明，補充色氨酸可促進(jìn)血清素神經(jīng)傳遞，從而對血清素缺乏引起的神經(jīng)性厭食癥產(chǎn)生顯著的治療效果。另一項在老鼠身上進(jìn)行的研究表明，補充谷氨酰胺并不能幫助恢復(fù)體重。然而，它在基于活動的厭食癥小鼠模型中恢復(fù)了腸道屏障。

其他可以在 神經(jīng)性厭食癥患者中測試的化合物可能是從人參中提取的。事實上，它的提取物，稱為人參皂甙，通過其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性對神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生積極影響。一項研究表明，除了具有抗氧化活性外，人參皂苷還可以作為代謝、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、線粒體功能和凋亡基因的調(diào)節(jié)劑。一項研究調(diào)查了人參皂甙 Rg1 對攝食行為調(diào)節(jié)的影響，并發(fā)現(xiàn)在環(huán)境溫度升高期間，連續(xù)施用 Rg1 可減少熱引起的厭食，同時減少步行和增加飲水量。同樣，在手術(shù)誘導(dǎo)的厭食癥后，不斷輸注 Rg1 可防止食物攝入抑制。這項研究表明大鼠模型保持了其體重，這表明恒定的 Rg1 中樞給藥可緩解熱和手術(shù)引起的厭食癥。

6．佳學(xué)在因?qū)Σ缓煤贸燥堖@一現(xiàn)象的評論

AN 是一種復(fù)雜的進(jìn)食障礙，其中各種生物、遺傳和環(huán)境因素促成了疾病的病因。因此，神經(jīng)性厭食癥患者家庭成員對疾病易感性的相對風(fēng)險高于正常人群。候選基因研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)建立了許多遺傳變異與神經(jīng)性厭食癥的關(guān)聯(lián)。動物模型用于更好地了解神經(jīng)性厭食癥的發(fā)病機制?；诨蚪M、全外顯子組和基因組測序的全基因組和候選基因關(guān)聯(lián)研究、連鎖分析和分子診斷將有助于闡明神經(jīng)性厭食癥的復(fù)雜遺傳基礎(chǔ)以及在這種情況下改變的許多代謝和分子途徑，賊終提供治療 神經(jīng)性厭食癥患者的更有效的“量身定制”的治療方案。