【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺癌靶向藥物塞普替尼賽爾帕替尼 (Retevmo)基因檢測(cè)

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

塞爾帕替尼（以前稱為 LOXO-292）是一種新型的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性高選擇性 RET 激酶小分子抑制劑。 靶向藥物作用靶點(diǎn)的基因解碼表明，它對(duì)多種 RET 改變具有納摩爾效力，包括融合、激活點(diǎn)突變和預(yù)測(cè)的獲得性耐藥突變，同時(shí)主要保留非 RET 激酶和非激酶靶標(biāo)。此外，賽爾帕替尼 旨在穿透中樞 神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)，并已在臨床前模型中顯示在大腦中具有抗腫瘤活性。 腫瘤用藥基因解碼在 1-2 期臨床試驗(yàn) (LIBRETTO-001) 中評(píng)估了 塞爾帕替尼 的療效。 患有激活 RET 改變（即融合或突變）的任何類型實(shí)體瘤的青少年和成年患者均符合條件。 《肺癌靶向藥物塞普替尼塞爾帕替尼 (Retevmo)基因檢測(cè)》收錄了賽爾帕替尼 在 RET 融合陽(yáng)性 NSCLC 患者中的療效和安全性。

Retevmo（賽普替尼 40毫克、80毫克膠囊）于2020年5月8日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為進(jìn)步被批準(zhǔn)專門用于治療轉(zhuǎn)染重排基因（RET）融合陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成年患者、需要系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療和放射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的藥物。根據(jù)2021年11月9日中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）公示，Eli Lilly and Company已在中國(guó)提交塞爾帕替尼（LOXO-292，Retevmo）膠囊的上市申請(qǐng)，并獲得了受理。2022年9月30日，抗腫瘤藥物賽普替尼（塞普替尼）獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

賽爾帕替尼藥物作用靶點(diǎn)RET融合基因重排

RET原癌基因編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，參與胚胎發(fā)育。RET攜帶的激酶結(jié)構(gòu)域與各種上游基因合并形成融合基因，導(dǎo)致嵌合激酶融合蛋白異常表達(dá)和寡聚化。這些融合基因會(huì)導(dǎo)致激酶處于恒定活躍狀態(tài)，無需配體信號(hào)，從而引起癌變。激活RET融合基因通常與其他癌癥驅(qū)動(dòng)基因相互排斥，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)活性致癌激酶的典型依賴性。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，已經(jīng)確認(rèn)約有1%到2%的患者存在RET融合基因。這些融合基因似乎與高風(fēng)險(xiǎn)的腦轉(zhuǎn)移相關(guān)。賊初設(shè)計(jì)用于靶向其他激酶的多靶點(diǎn)激酶抑制劑已在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。使用這些藥物僅帶來了有限的臨床益處，可能是由于抗RET活性差、藥代動(dòng)力學(xué)特性差以及與同時(shí)抑制多個(gè)非RET激酶相關(guān)的劑量限制性的非靶向毒性作用。這些毒性作用導(dǎo)致頻繁的劑量降低甚至有效、悠久、長(zhǎng)期、很久性藥物停止使用。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測(cè)的臨床效果在什么樣的患者群中進(jìn)行評(píng)估的？

賽爾帕替尼靶向藥物基因檢測(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)采用完整的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇入組患者。符合條件的患者年齡必須達(dá)到12歲或以上（在監(jiān)管機(jī)構(gòu)和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)允許的地區(qū)）；否則，患者年齡必須達(dá)到18歲或以上，并且已經(jīng)被診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤?；颊弑仨氃谶_(dá)到第2劑量水平（每日兩次40毫克塞爾帕替尼）后，被預(yù)期具有藥效的穩(wěn)態(tài)塞爾帕替尼藥代動(dòng)力學(xué)曝露水平時(shí)，有一個(gè)靶向藥物基因檢測(cè)確定具有RET基因改變（融合或突變），其槽值水平超過RET激酶活性的50%抑制濃度。RET基因改變狀態(tài)通過局部分子檢測(cè)進(jìn)行確定，采用下一代測(cè)序、熒光原位雜交或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，并在醫(yī)學(xué)臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

其他納入標(biāo)準(zhǔn)包括東部合作腫瘤學(xué)小組（Eastern Cooperative Oncology Group）0-2分（0-5分為一個(gè)分級(jí)系統(tǒng)，分?jǐn)?shù)越高表示殘疾程度越大）的表現(xiàn)狀態(tài)評(píng)分，器官功能正常和矯正后的QT間期≤470毫秒。允許使用任何數(shù)量的先前治療，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、多靶點(diǎn)激酶抑制劑和化療。曾經(jīng)治療過或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者，只要癥狀不明顯或在神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)至少2周即可符合條件。當(dāng)前分析的研究對(duì)象必須是RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測(cè)的臨床試驗(yàn)按照良好臨床實(shí)踐準(zhǔn)則、《赫爾辛基宣言》的原則以及所有適用的國(guó)家和地方法規(guī)進(jìn)行。協(xié)議經(jīng)各研究機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或未滿18歲的患者監(jiān)護(hù)人均需提供書面知情同意。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)

臨床實(shí)驗(yàn)采用開放標(biāo)簽，1-2期試驗(yàn)在12個(gè)國(guó)家的65個(gè)中心進(jìn)行。塞爾帕替尼以口服膠囊或液體劑型連續(xù)28天周期口服，直至疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的毒副作用或撤回同意。參加1期劑量遞增部分的患者口服塞爾帕替尼，劑量從每日20毫克逐漸增加到每日240毫克。在至少1個(gè)療程后，病人可以根據(jù)研究者確定的安全劑量進(jìn)行劑量升級(jí)。參加2期部分的所有患者均接受每日兩次160毫克的建議劑量。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)查員的意見下，已記錄疾病進(jìn)展的患者如能從該藥物中獲得臨床益處，可以繼續(xù)接受塞爾帕替尼治療。

主要終點(diǎn)是客觀緩解（有效或部分緩解），由獨(dú)立的放射科醫(yī)師專家評(píng)估委員會(huì)根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，第1.1版）確定。次要終點(diǎn)包括客觀顱內(nèi)緩解、無進(jìn)展生存、緩解持續(xù)時(shí)間和安全性。所有反應(yīng)都需要經(jīng)過第二次連續(xù)的放射學(xué)評(píng)估進(jìn)行確認(rèn)，先進(jìn)次評(píng)估顯示有反應(yīng)后至少4周。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測(cè)的臨床治療效果

在先前接受過至少一種鉑類化療的連續(xù)105例RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率為64%（95%置信區(qū)間[CI]，54至73）。緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為17.5個(gè)月（95% CI，12.0至無法評(píng)估），63%的緩解在中位隨訪時(shí)間12.1個(gè)月時(shí)仍在持續(xù)。在39例未接受治療的患者中，客觀緩解率為85%（95% CI，70至94），其中90%的緩解在6個(gè)月時(shí)仍在持續(xù)。在11例入組時(shí)有可測(cè)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，客觀顱內(nèi)緩解率為91%（95% CI，59至100）。賊常見的3級(jí)或更高級(jí)別不良事件是高血壓（14%的患者）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（12%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（10%）、低鈉血癥（6%）和淋巴細(xì)胞減少（6%）。共有531名患者中的12例（2%）因與藥物相關(guān)的不良事件而停用塞爾帕替尼。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測(cè)的共識(shí)性意見

據(jù)估計(jì)，RET融合在全球肺癌負(fù)擔(dān)中占據(jù)了超過10,000例新病例。RET融合賊初是在2012年在肺癌中被發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)時(shí)，僅有具有某些程度的前臨床抗RET活性的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，如卡泊替尼和萬昔洛貝，可在臨床中使用。這些藥物被重新利用，并在對(duì)RET融合陽(yáng)性肺癌患者的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。不幸的是，這些藥物僅帶來了有限的響應(yīng)和有限的反應(yīng)持久性，可能是由于藥代動(dòng)力學(xué)特征差以及非RET激酶抑制引起的嚴(yán)重副作用。例如，在卡泊替尼的II期試驗(yàn)中，具有客觀反應(yīng)的患者的比例為28%，中位無進(jìn)展生存期僅為6個(gè)月，并且73%的患者需要進(jìn)行劑量修正。

2017年塞爾帕替尼的初步臨床測(cè)試為探索這個(gè)基因定義的肺癌亞組的選擇性RET抑制劑的療效和安全性提供了機(jī)會(huì)。塞爾帕替尼在RET融合陽(yáng)性肺癌患者中具有快速和持久的抗腫瘤活性，并且這些結(jié)果超過了以前使用多靶點(diǎn)激酶抑制劑所取得的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)將RET融合確認(rèn)為肺癌中真正的和臨床可操作的驅(qū)動(dòng)基因。即使56%的患者已接受過至少三種先前的系統(tǒng)治療，55%的患者已接受過免疫療法，患者也獲得了有意義的益處。然而，64%的接受塞爾帕替尼治療的患者具有客觀反應(yīng)，包括持久反應(yīng)。在先前未接受治療的患者中，85%的患者出現(xiàn)了反應(yīng)，而反應(yīng)似乎是持久的，盡管這個(gè)亞組患者的隨訪期不到1年。

在試驗(yàn)中，塞爾帕替尼的活性在攜帶其他已知致癌基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中與靶向治療的活性大致相似（如EGFR突變、ALK、ROS1融合19或NTRK），這些基因突變已經(jīng)被確立為一線治療的靶向酪氨酸激酶抑制劑。此外，塞爾帕替尼對(duì)顱內(nèi)病變的頻繁反應(yīng)有重要意義，因?yàn)閿y帶RET融合陽(yáng)性的肺癌患者存在高風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，盡管試驗(yàn)中觀察到的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率低于以前的試驗(yàn)。塞爾帕替尼還與主要為低級(jí)別的毒性反應(yīng)相關(guān)聯(lián)；這一發(fā)現(xiàn)與其對(duì)RET的選擇性和缺乏實(shí)質(zhì)性的靶點(diǎn)外效應(yīng)的特點(diǎn)相一致。大多數(shù)治療相關(guān)的不良事件不需要?jiǎng)┝恐袛嗷蛘{(diào)整。賊常見的三級(jí)不良事件可通過劑量調(diào)整而可逆轉(zhuǎn)；這一發(fā)現(xiàn)表明，尤其是在觀察到以低至20 mg每日一次的劑量使用塞爾帕替尼的反應(yīng)之后，長(zhǎng)期治療是可行的。只有2%的患者由于藥物相關(guān)的不良事件而停止了塞爾帕替尼。

在攜帶RET融合陽(yáng)性肺癌患者中，塞爾帕替尼具有顯著的抗腫瘤活性，包括那些接受塞爾帕替尼作為一線治療、以前至少接受過鉑類化療和攜帶顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者。雖然以塞爾帕替尼作為一線治療的患者的隨訪時(shí)間較短，但多數(shù)患者在治療開始后一年以上仍保持反應(yīng)。不管是否接受過抗PD-1或抗PD-L1藥物或多靶點(diǎn)激酶抑制劑，均觀察到抗腫瘤活性。繼續(xù)實(shí)施分子篩查戰(zhàn)略，并包括檢測(cè)RET融合的能力，對(duì)于識(shí)別可能從塞爾帕替尼中獲益的非小細(xì)胞肺癌患者至關(guān)重要。