國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童及青少年神經(jīng)纖維瘤病診療規(guī)范 （2021 年版） 

神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis, NF）是一類常染 色體顯性遺傳性疾病，在臨床和遺傳學(xué)上有 3 種主要不同類 型：1 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type1, NF1）、 2 型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type2, NF2）和施 萬(wàn)細(xì)胞瘤病。施萬(wàn)細(xì)胞瘤病多見(jiàn)于成人，本規(guī)范不做描述。 此類疾病表型差異性大，以皮膚病變、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變和 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為主，引起多發(fā)的、漸進(jìn)性的損害，給治 療帶來(lái)了巨大困難，需要多學(xué)科協(xié)作診治。 

 

1 型神經(jīng)纖維瘤病 

一、概述 

1 型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1) 又稱 von Recklinghausen 病，由 von Recklinghausen 在 1882 年新穎描述，1987 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）新穎將其 命名為 NF1。NF1 是由施萬(wàn)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞組 成的良性腫瘤。占所有神經(jīng)纖維瘤病的 96%，發(fā)病率為 1/3000～1/2600，沒(méi)有種族和性別差異。NF1 是一種常染色 體顯性遺傳病，是由位于染色體 17q11.2 的 NF1 基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白失活或表達(dá)下調(diào)，從而產(chǎn)生以神經(jīng)纖維瘤為 主要特征的一系列神經(jīng)皮膚損害，可合并各種良性和惡性腫 瘤。約 1/2 的病例為家族性；其余則是新生（散發(fā)）突變的 結(jié)果。節(jié)段型病變常見(jiàn)于 20～40 歲，彌漫型和叢狀神經(jīng)瘤 常見(jiàn)于兒童。臨床表現(xiàn)為多發(fā)咖啡牛奶斑、雀斑、虹膜錯(cuò)構(gòu) 瘤、骨骼畸形和認(rèn)知功能障礙，甚至伴有危及生命的多發(fā)神 經(jīng)纖維瘤和其它腫瘤。目前，NF1 以手術(shù)治療為主，但藥物、 基因等治療方式的作用也不容忽視，尤其是基因治療的重要 性日益受到關(guān)注。但是，有超過(guò) 1/3 的 NF1 患者表現(xiàn)為叢狀 神經(jīng)纖維瘤,其能惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），MPNST 對(duì)傳統(tǒng) 治療反應(yīng)很差，致死率高。 
 

二、適用范圍 

根據(jù)臨床特異性表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查和（或） 基因檢測(cè)，明確為 1 型神經(jīng)纖維瘤病的患兒。 
 

三、診斷 

（一）臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的典型順序是咖啡牛奶斑、腋窩和（或） 腹股溝雀斑、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch 結(jié)節(jié))和神經(jīng)纖維瘤。骨發(fā) 育不良通常在出生后 1 年內(nèi)出現(xiàn)，癥狀性視路膠質(zhì)瘤(optic pathway glioma, OPG)通常到患者 3 歲時(shí)發(fā)生。其他腫瘤和 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在患者出生 1 年后開(kāi)始出現(xiàn)。高血壓可能在兒童期出現(xiàn)。腫瘤惡變也可出現(xiàn)在兒童期，但更常發(fā)生 于青春期和成年期。

2. 雀斑(Crowe 征)：比咖啡牛奶斑小，出現(xiàn)時(shí)間更晚， 多成群出現(xiàn)于皮膚摩擦部位，尤其是腋窩和腹股溝區(qū)域。出 生時(shí)雀斑通常不明顯，常到 3～5 歲時(shí)出現(xiàn)，常先進(jìn)于腹股 溝區(qū)。雀斑還可出現(xiàn)于其他易摩擦部位，可表現(xiàn)為彌漫性。

4. 神經(jīng)纖維瘤：

皮膚型神經(jīng)纖維瘤：為賊常見(jiàn)類型，常呈質(zhì)軟、無(wú)蒂或 有蒂的腫瘤，檢查時(shí)可隨皮膚移動(dòng)，無(wú)壓痛。位于真皮層者， 表面皮膚多為紫羅蘭色變，腫瘤邊緣清楚，無(wú)包膜，皮膚觸 診可及質(zhì)軟點(diǎn)。常會(huì)影響外觀，如加速生長(zhǎng)可出現(xiàn)瘙癢癥狀。 這些皮膚病變通常在青春期即將開(kāi)始前或青春期期間開(kāi)始 出現(xiàn)，但在更年幼兒童患者中亦可見(jiàn)到小病變，病變的大小和數(shù)量有隨年齡而增長(zhǎng)的趨勢(shì)，數(shù)量可從幾個(gè)到幾千個(gè)不等， 在軀干部分布賊為密集。
結(jié)節(jié)型神經(jīng)纖維瘤：為生長(zhǎng)在皮下的離散性病變，也可 生長(zhǎng)在體內(nèi)深部，一般不會(huì)侵襲周圍組織。皮下病變表現(xiàn)為 可能有壓痛的質(zhì)硬而富彈性的腫塊，瘤體增大壓迫周圍結(jié)構(gòu) 可引起疼痛，可轉(zhuǎn)化為 MPNST。
叢狀神經(jīng)纖維瘤：可位于表淺位置并伴有皮膚和軟組織 過(guò)度生長(zhǎng)，也可位于體內(nèi)深部，或者同時(shí)分布在淺表和深部。 沿神經(jīng)長(zhǎng)軸呈彌漫性生長(zhǎng)，可累及多條神經(jīng)干、分支及神經(jīng) 叢，可侵及周圍組織。這類病變通常是先天性的，往往在兒 童期生長(zhǎng)賊為迅速。30%～50%的患者會(huì)出現(xiàn)疼痛、功能障礙、 外觀缺陷及惡變，出現(xiàn)惡變的賊常見(jiàn)特征是病變疼痛且不斷 擴(kuò)大。

6. 特征性骨病變：NF1 中的骨異常主要包括骨發(fā)育不良 和假關(guān)節(jié)。長(zhǎng)骨發(fā)育不良在嬰兒或年幼兒童中通常表現(xiàn)為脛 骨前外側(cè)凸，可進(jìn)展為髓腔狹窄、骨皮質(zhì)增厚和骨折。早期容易被忽視，常在負(fù)重時(shí)或年幼兒童開(kāi)始嘗試走路時(shí)發(fā)生病 理性骨折才被發(fā)現(xiàn)。約半數(shù)的骨折發(fā)生在患者 2 歲前。假關(guān) 節(jié)是一種當(dāng)長(zhǎng)骨骨折處出現(xiàn)骨折兩端不愈合時(shí)形成的假性 關(guān)節(jié)，嚴(yán)重影響患肢的功能。在約 5%的 NF1 患者中，長(zhǎng)骨假 關(guān)節(jié)出現(xiàn)于嬰兒期，男性多于女性(1.7:1)。此外 NF1 的骨 病變還包括身材矮小、脊柱側(cè)凸、脊椎發(fā)育缺陷、蝶骨翼發(fā) 育不良、非骨化性纖維瘤和骨質(zhì)疏松等。

其他良性和惡性腫瘤：NF1 患者發(fā)生良性和惡性腫瘤的 頻率均增加，顱內(nèi)腫瘤類型以 OPG 為主，但發(fā)生其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增加，尤其是星形細(xì)胞瘤和腦干膠質(zhì)瘤， 通常無(wú)癥狀，常于影像檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增 高。NF1 患者發(fā)生軟組織肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，如 MPNST 和橫紋 肌肉瘤，MPNST 一般源于神經(jīng)纖維瘤惡變，惡變的先進(jìn)表現(xiàn) 通常為顯著且持續(xù)的疼痛、叢狀神經(jīng)纖維瘤硬度改變或瘤體 快速生長(zhǎng)。橫紋肌肉瘤往往在年齡較小時(shí)即出現(xiàn)，通常發(fā)生 于泌尿生殖系部位。NF1 患者罹患某些其他惡性腫瘤，如兒 童期的幼年型粒-單核細(xì)胞白血病，以及嗜鉻細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增加。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括認(rèn)知缺陷、學(xué)習(xí) 障礙和癲癇發(fā)作。還可見(jiàn)大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯。但 NF1 的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著低于 NF2。此外，NF1 患者常有 大頭畸形。
高血壓：大多是原發(fā)性的，但血管病變導(dǎo)致腎血管性高 血壓在 NF1 患者中也不少見(jiàn)。因此，對(duì)于 NF1 合并高血壓的 兒童，應(yīng)對(duì)腎動(dòng)脈狹窄進(jìn)行評(píng)估。另外，嗜鉻細(xì)胞瘤也是 NF1 中高血壓的少見(jiàn)病因，應(yīng)予以鑒別。

（二）輔助檢查

1.影像學(xué)檢查：

（2）CT 掃描：通常進(jìn)行增強(qiáng) CT 檢查，評(píng)估原發(fā)腫瘤位 置、范圍及對(duì)周圍組織侵犯情況，同時(shí)用于對(duì)治療后的效果 進(jìn)行評(píng)估。

行頭部磁共振掃描了解有無(wú)顱內(nèi)神經(jīng)纖維瘤或其他顱 內(nèi)腫瘤，包括膠質(zhì)瘤（大部分為低級(jí)星形細(xì)胞瘤）、神經(jīng)鞘 瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和聽(tīng)神經(jīng)瘤等。腫瘤可向后擴(kuò)展 至視交叉及視束，少數(shù)沿外側(cè)膝狀體至視放射、丘腦、下丘 腦、基底神經(jīng)節(jié)、枕葉和腦干等部位。有 10%～15%的病例于 上述部位發(fā)生原發(fā)性腫瘤。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為視神經(jīng)梭形粗大，部分輪廓不規(guī)則。在 T1WI 上與腦組織呈等或低信號(hào)， T2WI 呈高信號(hào)，均勻強(qiáng)化。錯(cuò)構(gòu)瘤多發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)、丘 腦、小腦及腦干等腦區(qū)。通常為雙側(cè)多發(fā)性。血管發(fā)育不良 表現(xiàn)為 Moya-Moya 現(xiàn)象。

（4）X 線平片檢查：了解骨骼異常情況。如顱骨發(fā)育異 常，賊常見(jiàn)蝶骨大、小翼發(fā)育不良，中顱凹擴(kuò)大，顳葉前突 或進(jìn)入眶內(nèi)，致眼球突出。眼眶增大可為骨發(fā)育不良，腫瘤 浸潤(rùn)所致。同時(shí)還應(yīng)評(píng)估脊柱側(cè)凸等骨骼異常。

2.眼科檢查

（2）視力檢查、對(duì)比視野檢查、色覺(jué)檢查，并評(píng)估瞳 孔、眼瞼、虹膜、眼底和眼外肌運(yùn)動(dòng)，評(píng)估應(yīng)在新穎疑診 NF1 時(shí)開(kāi)始，然后每年重復(fù)或在出現(xiàn)癥狀時(shí)重復(fù)。

4.其他檢查

（2）基因檢測(cè)：對(duì)于臨床特征不滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑 患兒，應(yīng)行基因檢測(cè)明確診斷，同時(shí)詳細(xì)獲取家族史，了解 其家族成員是否存在 NF1 癥狀，同時(shí)對(duì)家族成員進(jìn)行基因篩 查。但 NF1 基因突變檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性并不能預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程 度或并發(fā)癥。

（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó) NIH 共識(shí)會(huì)議于 1987 年初次制定了 NF1 的診斷標(biāo) 準(zhǔn)。近期，經(jīng)過(guò)多次國(guó)際會(huì)議及專家組討論修訂，2020 年公 布了新的 NF1 診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在原有基礎(chǔ)稍做修改，更利 于早期診斷。

該診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于 NF1 的特異性臨床表現(xiàn)，滿足以上至 少 2 條臨床特征，即可診斷為 NF1。因 NFI 涉及全身多部位病變，疑似 NF1 的兒童應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估，這個(gè)團(tuán)隊(duì) 應(yīng)包括外科、兒腫瘤內(nèi)科、皮膚科和眼科等醫(yī)生。該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng) 檢查兒童是否達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)和有無(wú)可治療的并發(fā)癥，提供先 期輔導(dǎo)，以及根據(jù)需要轉(zhuǎn)至專科醫(yī)生。

（四）鑒別診斷

1.2 型神經(jīng)纖維瘤?。篘F2 和 NF1 是由編碼不同功能蛋 白的不同染色體上基因突變引起，這兩種遺傳疾病臨床表現(xiàn) 的部分重疊偶爾可導(dǎo)致混淆。NF2 中，雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)鞘瘤患病 率極高；NF2 中可見(jiàn)咖啡牛奶斑，但明顯更少見(jiàn)，且無(wú) Lisch 結(jié)節(jié)；NF2 相關(guān)神經(jīng)鞘瘤不會(huì)惡變?yōu)?MPNST；兩者均可出現(xiàn) 脊神經(jīng)根腫瘤，但 NF2 中為神經(jīng)鞘瘤，NF1 中為神經(jīng)纖維瘤； NF2 患者不存在 NF1 患者中常見(jiàn)的認(rèn)知功能障礙。

3.神經(jīng)鞘瘤：是一種由神經(jīng)鞘細(xì)胞組成的良性腫瘤，典 型臨床表現(xiàn)為包塊、酸麻感、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙，腫瘤邊界清 晰光整，有包膜，一般沿神經(jīng)干偏心性生長(zhǎng)，部分腫塊邊緣 可見(jiàn)神經(jīng)進(jìn)入內(nèi)部，賊終需病理診斷鑒別。

5.神經(jīng)母細(xì)胞瘤：來(lái)源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，好發(fā)于腹膜 后及后縱膈，發(fā)生于頸部者也不少見(jiàn)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、尿 3-甲氧基 4-羥基苦杏仁酸/香草扁桃酸（HVA/VMA） 常升高，賊終需病理診斷鑒別。

四、治療 

目前國(guó)際上針對(duì)兒童及青少年 1 型神經(jīng)纖維瘤病尚無(wú)規(guī) 范治療策略，應(yīng)多學(xué)科聯(lián)合診治，根據(jù)患兒出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn)， 確定診治科室，選取賊佳治療方案。治療方法主要包括外科 手術(shù)以及新興的靶向藥物治療。治療的重點(diǎn)在于如何賊大限 度地提高治療效果，同時(shí)減少長(zhǎng)期并發(fā)癥和不良反應(yīng)，重視 系統(tǒng)治療和長(zhǎng)期隨訪。

（一）神經(jīng)纖維瘤

1.手術(shù)治療：

2.藥物治療：

Koselugo 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嘔吐、皮疹、腹痛、腹瀉、 惡心、皮膚干燥、疲勞、骨骼肌肉疼痛、發(fā)燒、痤瘡、口腔炎、頭痛、甲溝炎、瘙癢等。還可能會(huì)引起其他嚴(yán)重副作用， 包括心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)降低）、眼睛毒性（急性和慢性眼 損傷，包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視力受 損等）、肌酐磷酸激酶（CPK）水平升高等。由于臨床應(yīng)用 病例數(shù)較少，臨床觀察時(shí)間尚短，其確切療效和副作用有待 進(jìn)一步觀察。目前，國(guó)內(nèi)也已開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。

（二）視路膠質(zhì)瘤

對(duì)于沒(méi)有明顯視野缺損的患者，建議觀察治療，予以腦 部 MRI 檢查密切監(jiān)測(cè)瘤體大小及視功能影響。

2.手術(shù)治療：主要適用于：①孤立性眶內(nèi)膠質(zhì)瘤引起眼 球突出，明顯影響容貌，且視力較差或有效失明；②適當(dāng)?shù)?切除以緩解腫瘤對(duì)視路結(jié)構(gòu)造成的影響，從而提高視力；③ 出現(xiàn)梗阻性腦積水癥狀的患兒。

（三）特征性骨病變。

脛骨或其他長(zhǎng)骨發(fā)育不良及脊柱 側(cè)凸常常需要骨科干預(yù)。脛骨假關(guān)節(jié)形成可通過(guò)足截肢和安 裝假肢來(lái)改善活動(dòng)度。脊柱側(cè)凸需支具治療或手術(shù)矯正。骨 質(zhì)疏松僅用鈣劑及微生素 D 治療效果并不好，是否需要早期 給予雙膦酸鹽治療，還有待進(jìn)一步研究。  
 

五、隨訪 

患者應(yīng)每年隨訪一次，內(nèi)容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼 科檢查、小兒身體發(fā)育評(píng)估、動(dòng)脈血壓測(cè)量，對(duì)陽(yáng)性的癥狀 體征應(yīng)進(jìn)一步詳細(xì)檢查。一旦發(fā)現(xiàn)殘留病變?cè)偕L(zhǎng)或有新病 變發(fā)生，應(yīng)高度重視，若引起新的明顯畸形或功能障礙應(yīng)考 慮再次干預(yù)。 
 

六、轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn) 

（一）適用對(duì)象

根據(jù)臨床表現(xiàn)，初步診斷為 1 型神經(jīng)纖維瘤病者。

（二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)診斷 1 型神經(jīng)纖維瘤病，如 具有以下條件之一，則建議轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備基因 檢測(cè)、病理活檢條件者；

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至有條件的 省或地市級(jí)醫(yī)院。

（2）當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī)院。

（2）已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、化療， 嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī) 院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估和隨訪。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、反復(fù)、腫瘤和 （或）治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長(zhǎng)途轉(zhuǎn) 運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者；

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評(píng)估，無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療 者。 

 

2 型神經(jīng)纖維瘤病 

一、概述 

2 型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis 2，NF2）是由 于位于染色體 22q12 上的 NF2 抑癌基因雜合子突變導(dǎo)致的常 染色體顯性單基因遺傳病，患病率遠(yuǎn)低于 1 型神經(jīng)纖維瘤病， 約為 1/60 000。臨床上以中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的多 發(fā)性腫瘤綜合癥為特征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括腦膜瘤、神 經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)瘤和室管膜瘤等，其中雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤為特 征性表現(xiàn)。雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是指生長(zhǎng)于內(nèi)耳道和小腦橋角 的良性腫瘤，見(jiàn)于 95%的 NF2 患者中，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)感音 神經(jīng)性聽(tīng)力損失、耳鳴、前庭癥狀等，嚴(yán)重者導(dǎo)致耳聾、面 神經(jīng)功能減弱。周圍神經(jīng)病變包括眼部和皮膚癥狀，眼部異 常癥狀包括白內(nèi)障、視神經(jīng)鞘腦膜瘤和視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤。皮膚 腫瘤通常為神經(jīng)鞘瘤。
NF2 的發(fā)病率和早期死亡率都很高，確診后 20 年的總存 活率僅為 38%。NF2 是一種破壞性的疾病，導(dǎo)致全身腫瘤的 發(fā)生，需要終生持續(xù)治療，主要包括手術(shù)治療、立體定向放 射治療、藥物靶向治療、化療和聽(tīng)力康復(fù)治療等，目前外科 手術(shù)仍是 NF2 的主要治療手段。前庭神經(jīng)鞘瘤患者可能需要頻繁的復(fù)雜手術(shù)，還面臨著耳聾、面神經(jīng)功能喪失、感染和 頭痛等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。NF2 本身具有多發(fā)性、進(jìn)展性和多變性， 因此決定了對(duì)于每一個(gè)罹患該疾病的患者，診療方案需要綜 合考慮、多學(xué)科協(xié)作，制定個(gè)性化治療方案。疾病的賊佳管 理方法包括對(duì)高危人群進(jìn)行篩查、早期診斷、密切監(jiān)測(cè)，以 及根據(jù)每個(gè)個(gè)體的發(fā)病情況、自然病史制定相應(yīng)的治療策略。 
 

二、適用范圍
 

根據(jù)病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和（或）組織病理學(xué) 檢查、基因檢測(cè)確定的 2 型神經(jīng)纖維瘤病患者。 
 

三、診斷 

疾病的診斷是以臨床癥狀為基礎(chǔ)的，NF2 基因結(jié)構(gòu)性突 變的存在與否不計(jì)入診斷標(biāo)準(zhǔn)。Manchester 標(biāo)準(zhǔn)是目前使用 賊廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，囊括了沒(méi)有疾病家族史的患者或沒(méi)有雙 側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤而存在多種其他相關(guān)病變癥狀的患者，比其 他的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加敏感，同時(shí)還保持了較高的特異性(表 1)。

（一）臨床表現(xiàn)

NF2 通常出現(xiàn)在青壯年（年齡 20～30 歲），但賊初的體 征和（或）癥狀可能在兒童時(shí)期就有表現(xiàn)，至少 18%的 NF2 個(gè)體在 10 歲之前出現(xiàn)癥狀。兒童 NF2 患者的聽(tīng)力損失、皮 膚病變及眼部癥狀更為常見(jiàn)，而只有 15%～30%的患者有前庭 癥狀。所以，臨床醫(yī)生對(duì)兒童進(jìn)行篩查時(shí)，更需要關(guān)注皮膚 和眼部癥狀，并進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)學(xué)檢查。此外，臨床醫(yī)生也應(yīng)該注意沒(méi)有相關(guān)家族史的人群仍有罹患此病的可能。NF2 的主要臨床表現(xiàn)包括：

2.聽(tīng)力損失：疾病一般伴有前庭神經(jīng)鞘瘤所致的聽(tīng)力損 失。聽(tīng)力損失賊初通常是單側(cè)的，可伴有耳鳴、頭暈和聽(tīng)力 失衡。

4.視力障礙：兒童患者比成人更容易出現(xiàn)視力障礙。 60%～80%的患者有晶狀體后囊下或皮質(zhì)混濁（白內(nèi)障），視 神經(jīng)鞘腦膜瘤在患者出生后的頭幾年會(huì)出現(xiàn)視力喪失，視網(wǎng) 膜錯(cuò)構(gòu)瘤通常也會(huì)影響患兒的視力。

（二）輔助檢查。

1.影像學(xué)檢查：增強(qiáng) MRI 檢查是 NF2 的先進(jìn)檢查，懷疑 全身多部位病變時(shí)可行全身 MRI 檢查。MRI 可以發(fā)現(xiàn)直徑小 到 1～2 mm 的顱神經(jīng)根和脊神經(jīng)根腫瘤。前庭神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn) 為實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)性腫塊，邊界清楚，明顯強(qiáng)化。T1WI 呈等信 號(hào)或低信號(hào)，T2WI 呈不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病變實(shí)質(zhì)部分 明顯不均勻強(qiáng)化，病灶若有囊變、壞死則無(wú)強(qiáng)化，通常不存 在鈣化。另外亦可見(jiàn)來(lái)源于其他顱神經(jīng)的神經(jīng)鞘瘤，賊常見(jiàn) 于三叉神經(jīng)。腦膜瘤常多發(fā)，顱內(nèi)任何部位均可發(fā)生，在 MRI 上表現(xiàn)為脊髓、腦或視神經(jīng)周圍腦膜上的明顯均勻強(qiáng)化區(qū)域， 可見(jiàn)腦膜尾征，腦膜瘤的生長(zhǎng)速度比前庭神經(jīng)鞘瘤更快。全 脊柱核磁共振在高達(dá) 90%的 NF2 患者中檢測(cè)到脊椎腫瘤，但 只有 30%的患者臨床上有脊椎腫瘤的癥狀。CT 對(duì)前庭神經(jīng)鞘 瘤的診斷起到補(bǔ)充作用，它能提供顱底，尤其是巖骨的解剖 信息，有利于術(shù)前評(píng)估。

3.聽(tīng)力學(xué)檢查：主要包括純音測(cè)聽(tīng)、言語(yǔ)識(shí)別和腦干聽(tīng) 覺(jué)誘發(fā)電位。在 10～72 歲的 NF2 患者中，90%的患者存在純 音聽(tīng)閾異常。言語(yǔ)識(shí)別是功能性聽(tīng)力的衡量標(biāo)準(zhǔn)。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位是一種更敏感的客觀聽(tīng)覺(jué)功能指標(biāo)，在有耳部癥狀 的前庭神經(jīng)鞘瘤患者中均是異常的，常表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)。

5.基因檢測(cè)：雖然 NF2 基因檢測(cè)不是診斷的必要條件， 但是 NF2 基因突變種類可能會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度，基因型 與表型存在一定的相關(guān)性。對(duì)基因型-表型相關(guān)性的研究發(fā) 現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)，NF2 基因無(wú)義突變或移碼突變的 NF2 患者比 錯(cuò)義突變或大量缺失的 NF2 患者病情更嚴(yán)重。在死亡率的相 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)中也存在基因型-表型效應(yīng)，錯(cuò)義突變的患者比無(wú)義 突變或移碼突變的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。 
 

四、臨床分型 

臨床上將 NF2 主要分為兩型：(1) Gardner 型（輕型）， 癥狀較輕，發(fā)病晚，雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤一般在成年時(shí)出現(xiàn)（平 均年齡 22～27 歲），通常是唯一的特征；(2) Wishart 型（重 型），臨床癥狀重，疾病進(jìn)展快，除前庭神經(jīng)鞘瘤外伴多發(fā) （且進(jìn)展迅速）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其可能先于前庭神經(jīng)鞘 瘤出現(xiàn)，此型皮膚和眼睛受累也更明顯。另外，還有一種類 型被稱為先天性 NF2，在出生前幾天至幾個(gè)月就能發(fā)現(xiàn)雙側(cè) 前庭神經(jīng)鞘瘤，這種類型可以長(zhǎng)期穩(wěn)定無(wú)癥狀，直到突然進(jìn) 展，可伴發(fā)非典型部位（如面部、手和腳）的腫塊和其他中 樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如腦膜瘤、室管膜瘤）。 
 

五、鑒別診斷 

部分兒童 NF2 患者臨床表現(xiàn)不典型，賊初表現(xiàn)為皮膚或 脊髓神經(jīng)鞘瘤，容易與神經(jīng)鞘瘤病混淆；多發(fā)性腦膜瘤也易 與 NF2 相混淆，但此病不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)鞘瘤的相關(guān)臨床表現(xiàn)； 另外，一些罕見(jiàn)部位的神經(jīng)纖維瘤常被誤診為 NF2，需術(shù)后 病理明確。 
 

六、治療 

直到現(xiàn)在，顯微外科切除術(shù)與立體定向放射一直是 2 型 神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)腫瘤的主要治療策略，并繼續(xù)在大多數(shù)患 者治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

（一）手術(shù)治療

手術(shù)治療一直是 NF2 患者的前庭神經(jīng)鞘瘤及其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，手術(shù)的目的在于保留功能和維 持生活質(zhì)量。由于 NF2 的神經(jīng)鞘瘤具有發(fā)展成多發(fā)性顱神經(jīng)、 脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)腫瘤的特性，常常難以完整切除。目前關(guān) 于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚無(wú)定論，一些外科醫(yī)生主張前庭神經(jīng)鞘 瘤賊大直徑小于 2 cm 時(shí)應(yīng)盡早手術(shù)，以賊大可能的保護(hù)聽(tīng) 力。另一部分主張延緩手術(shù)干預(yù)直到腫瘤壓迫侵犯導(dǎo)致有效 聽(tīng)力喪失，以盡量保護(hù)現(xiàn)有聽(tīng)力。

前庭神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)包括聽(tīng)力損失和面神 經(jīng)損傷等，接受前庭神經(jīng)鞘瘤手術(shù)的患者中經(jīng)常出現(xiàn)醫(yī)源性 聽(tīng)力損失，通常需要通過(guò)使用人工耳蝸植入或聽(tīng)性腦干植入 來(lái)提高聽(tīng)力。

（二）立體定向放射治療

立體定向放射治療在前庭神經(jīng)鞘瘤的治療方面有著悠 久歷史，于 1969 年新穎在臨床上應(yīng)用。然而傳統(tǒng)的高輻射 劑量（＞50 Gy）可導(dǎo)致較多的并發(fā)癥，促使醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐步 降低劑量（12～13 Gy）。該劑量保持了較高的腫瘤生長(zhǎng)控 制率和低水平的放射并發(fā)癥，可作為腫瘤切除的替代或補(bǔ)充， 以延緩部分 NF2 的腫瘤進(jìn)展。尤其適用于不適合手術(shù)，或者 因?yàn)橄嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)而拒絕或希望避免手術(shù)的患者。另外，立體定 向放射治療在一些其他腫瘤（如視神經(jīng)鞘腦膜瘤）中也起到 較好的控制作用。但目前缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果和全面的數(shù)據(jù)統(tǒng) 計(jì)，且立體定向放射治療會(huì)增加后期手術(shù)切除難度，及繼發(fā) 性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

（三）生物靶向治療

NF2 基因產(chǎn)物可影響多條涉及細(xì)胞生長(zhǎng)的分子通路。這 意味著分子靶向治療可能在 NF2 相關(guān)腫瘤的治療中具有較大 潛在應(yīng)用價(jià)值。但仍缺乏充分的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。在 NF2 相關(guān)前庭神經(jīng)鞘瘤患者中，已有研究證實(shí)貝伐珠單抗可誘導(dǎo) 腫瘤消退和改善聽(tīng)力。相比之下，目前缺乏證據(jù)證明貝伐珠 單抗對(duì) NF2 相關(guān)腦脊膜瘤有效。目前，生物靶向治療療效及 安全性尚不能肯定，具體治療方案仍在研究中。
 

七、隨訪 

治療后的隨訪和保守治療患者需要 MRI 掃描、聽(tīng)力測(cè)試 和門診復(fù)診。對(duì)于未經(jīng)治療的腫瘤患者，建議每年一次的 MRI 隨訪，為期 5 年，此后的隨訪間隔可以延長(zhǎng)。對(duì)于較大腫瘤， 建議間隔縮小至 6 個(gè)月以密切觀察腫瘤大小。雖然 5 年以后 腫瘤再增長(zhǎng)的幾率下降，仍建議以較大的間隔進(jìn)行影像學(xué)隨 訪。對(duì)于保守治療、放射治療和不有效切除的患者每年進(jìn)行 MRI 和聽(tīng)力測(cè)試隨訪，隨訪時(shí)間為 5 年。在腫瘤大小穩(wěn)定的 情況下，間隔時(shí)間可以增加一倍。對(duì)于肉眼腫瘤全切除患者， 術(shù)后及術(shù)后 2、5、10 年 MRI 復(fù)查隨訪。

①每年 1 次聽(tīng)力評(píng)估，包括腦干聽(tīng)力誘發(fā)反應(yīng)；

③每年 1 次皮膚檢查；

八、轉(zhuǎn)診條件 

（一）適用對(duì)象

根據(jù)臨床表現(xiàn)，初步診斷為 2 型神經(jīng)纖維瘤病患者。

（二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診:臨床癥狀疑診為 2 型神經(jīng)纖維瘤病，如具 有以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備基因檢 測(cè)、病理活檢條件者；

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童 腫瘤專科的省或有條件的地市級(jí)醫(yī)院。

（2）當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

（2）已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、 嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng) 地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、反復(fù)、腫瘤和 （或）治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長(zhǎng)途轉(zhuǎn) 運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者；

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評(píng)估，無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療 者。
 

附：

表 1.NF2 的 Manchester 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)


表 1 NF2 的 Manchester 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)