【佳學基因檢測】遺傳性疾病基因解碼：基因檢測優(yōu)勢與局限性

遺傳性疾病概述

遺傳性疾病簡稱遺傳?。╣enetic disease），是由于遺傳物質(zhì)改變所引起的疾病。遺傳病的發(fā)生都直接或間接與遺傳物質(zhì)（基因或染色體）的改變相關(guān)，即需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過這種遺傳基礎(chǔ)，按一定的方式傳于后代，發(fā)育形成疾病?；蚪獯a認為，遺傳性疾病并不表明該病在各代中間持續(xù)出現(xiàn)。只要是因為基因信息的改變，而且這種改變是可以在代與代之間傳遞的，就是遺傳病。
[genetic disease, genetic是gene的形容詞形式，因此，genetic disease 本意是基因病，而長期翻譯為遺傳病，與這種表達方式本意產(chǎn)生了背離]
[有研究表明，表觀遺傳學也可以在代間傳遞一定的信息，表觀遺傳學的變化引起的疾病是否是遺傳病、基因病呢，這里佳學博士提請大家在學習時思考]

一、遺傳性疾病的分類

根據(jù)遺傳物質(zhì)改變的不同，一般將遺傳性疾病分為以下四種類型：

1.染色體病

人類體細胞中有22對常染色體和一對性染色體（X、Y染色體），其中染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變所導致的疾病稱為染色體病（chromosome disease）。人類基因組大約有20 000～25 000個基因，每條染色體都攜帶著少則數(shù)十、多則上千個基因，因此染色體病往往表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、智力低下和各種組織器官異常等復雜的癥狀，因此也被稱為染色體綜合征（chromosome syndrome）。染色體病又可分為常染色體病和性染色體病兩類，前者包括唐氏綜合征、Edwards綜合征、Patau綜合征、貓叫綜合征等；后者包括Turner綜合征、Klinefelter綜合征、X三體綜合征、XYY綜合征等。
【關(guān)于基因的概念，佳學博士曾經(jīng)提出過新的解釋。從經(jīng)典意義上講，基因是指遺傳效應(yīng)的DNA片段，后來進一步描述為一個基因一個蛋白。在此處，顯然采用了一個基因編碼一個蛋白的概念。但是】

2.單基因遺傳病

單基因遺傳是指受一個基因座上的等位基因控制的性狀的遺傳，這個基因座上的等位基因稱為主基因（major gene）。如果這個基因座上的基因突變，其導致的疾病就稱為單基因遺傳?。╩onogenic disorder，single gene disorder）?！度祟惖拿系聽栠z傳》（Mendelian Inheritance in Man，MIM）一書及其在線版（OMIM：http：//omim.org）記錄了目前發(fā)現(xiàn)的所有基因及由其控制的性狀和疾病，并給予每一條目一個六位數(shù)的編號，其中首位數(shù)字代表基因所處的位置。根據(jù)基因所在位置的不同分為四種類型：①常染色體遺傳，這些遺傳病的致病基因定位于1～22號常染色體上，根據(jù)等位基因的顯隱關(guān)系又可細分為常染色體顯性遺傳?。ㄊ孜粩?shù)字為 1），如軟骨發(fā)育不全（MIM 100800）、Marfan綜合征（MIM 134797）、Huntington?。∕IM 143100）等，以及常染色體隱性遺傳病（首位數(shù)字為2），如眼皮膚白化病ⅠA型（MIM 203100）、苯丙酮尿癥（MIM 261600）、尿黑酸尿癥（MIM 203500）等。標注常染色體遺傳的首位數(shù)字在1994年5月15日后統(tǒng)一為6，如鐮狀細胞貧血（MIM 603903）、α地中海貧血（MIM 604131）等；②X連鎖遺傳病，基因定位于X染色體上，根據(jù)等位基因的顯隱關(guān)系又可細分為X連鎖顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳，首位數(shù)字統(tǒng)一為3，如遺傳性腎炎（MIM 301050）、Duchenne型肌營養(yǎng)不良（MIM 310200）、血友病 A（MIM 306700）等；③ Y 連鎖遺傳病，基因定位于Y染色體上，首位數(shù)字統(tǒng)一為4，如無精子癥因子基因（MIM 415000）；④線粒體遺傳病，基因定位于mtDNA上，首位數(shù)字統(tǒng)一為5，如Leber遺傳性視神經(jīng)?。∕IM 535000）、氨基糖苷誘發(fā)的耳聾（MIM 580000）等。上述遺傳病中前三類屬于核遺傳，其傳遞遵循孟德爾定律，也稱孟德爾式遺傳；第四類則屬于細胞質(zhì)遺傳。

3.多基因遺傳病

人類很多遺傳性疾病的發(fā)生并不是僅由一個基因決定的，而是由多個基因決定，這類疾病稱為多基因遺傳?。╬olygenic disease），如冠心病、唇腭裂、糖尿病、神經(jīng)管缺陷、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、先天性幽門狹窄、精神分裂癥等。其中，每個基因座對該遺傳性狀或遺傳病形成所起的作用是微小的，稱為微效基因（minor gene）。若干微效基因的作用累積起來，可以形成一個明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)（additive effect）。多基因遺傳性狀或遺傳病的形成不僅受到多個微效基因的遺傳基礎(chǔ)的影響，還需要不同環(huán)境因素的參與，所以這種遺傳病又稱多因子?。╩ultifactorial disease，MF）。近年的研究表明，多基因病中也可能有主基因的參與，如與血漿脂蛋白代謝相關(guān)的ApoE基因在冠心病發(fā)生中所起的作用、與葉酸代謝相關(guān)的MTHFR基因在神經(jīng)管缺陷發(fā)生中所起的作用。

4.體細胞遺傳病

體細胞中遺傳物質(zhì)改變所致的疾病，稱為體細胞遺傳病（somatic cell disease）。由于是特定體細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，發(fā)病僅限于受累者本身，一般并不會傳遞給后代，如各種腫瘤的發(fā)生往往涉及特定組織或器官中癌基因、腫瘤抑制基因的變化。

二、遺傳性疾病的基本特征

遺傳性疾病的發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)。若是來自生殖細胞的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變，這種遺傳基礎(chǔ)還可以按一定的方式在上下代之間進行傳遞，有以下一些特點：

1.垂直傳遞

與傳染性疾病水平方向的傳播不同，遺傳性疾病一般是在上下代之間垂直傳遞（vertical transmission）。這種垂直傳遞在顯性遺傳病中，如短指（趾）癥、并指（趾）等，表現(xiàn)得尤其突出，經(jīng)?？梢钥吹郊彝ブ械亩鄠€世代都有成員受累；而對于隱性遺傳病來說，如白化病、苯丙酮尿癥等，從親代垂直傳遞到子代的則是隱性致病基因，在一個家庭中往往只在先證者、一個世代有一個或少數(shù)幾個患者，而患者雙親或子女的表型都是正常的。

2.先天性和終生性

絕大多數(shù)遺傳性疾病是由生殖細胞遺傳物質(zhì)改變引起的，表現(xiàn)為先天性和終生性，如唐氏綜合征患者出生時就會表現(xiàn)出生長發(fā)育遲緩、智力低下以及特殊面容等癥狀，多指（趾）癥患者在出生時就會表現(xiàn)出多指（趾）的癥狀等。但不是所有的遺傳病都表現(xiàn)為先天性的特點，如血友病A一般在兒童早期才表現(xiàn)出凝血障礙，大多數(shù)Huntington病患者直到成年以后才會發(fā)病。而一些由環(huán)境因素引發(fā)的疾病，如因妊娠敏感期孕婦感染風疹病毒導致胎兒發(fā)生的白內(nèi)障或心臟病，雖然是先天性的，卻不屬于遺傳病。

3.家族聚集性

由于遺傳性疾病的發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，這種遺傳基礎(chǔ)又會以一定的遺傳方式傳于后代，所以很多遺傳性疾病往往具有家族性的特點，如短指（趾）癥、精神分裂癥等就常常表現(xiàn)為在一個家族中有多個成員受累。但同樣有許多遺傳病并無家族史，如白化病和苯丙酮尿癥等，往往表現(xiàn)為散發(fā)。另一方面，一些由環(huán)境因素導致的疾病，如缺碘引起的地方性甲狀腺腫、缺乏維生素A導致的夜盲癥也可以表現(xiàn)出家族聚集性的特點，但這些疾病并不屬于遺傳病。

4.遺傳性疾病在親代和子代中按一定比例出現(xiàn)

不同的遺傳病家系由于發(fā)病和傳遞的機制各異，往往會看到受累者在親代和子代中以不同比例出現(xiàn)，如常染色體顯性遺傳病患者的子代會有一半患同樣遺傳病的風險、常染色體隱性遺傳病患者后代往往不會發(fā)病。通過了解各種遺傳病發(fā)病和傳遞的機制，可在家系中對再發(fā)風險進行推算，以避免再次生出遺傳病患兒。

 

三、遺傳性疾病發(fā)生過程中遺傳和環(huán)境因素的關(guān)系

遺傳病的基本特征為遺傳物質(zhì)發(fā)生了改變，其中也或多或少地受到各種內(nèi)外環(huán)境因素的影響。根據(jù)遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素在不同疾病發(fā)生中所起作用大小的不同，一般將遺傳病分為三類：

1.發(fā)病有效由遺傳因素決定

這類疾病有效由遺傳因素決定發(fā)病，尚未發(fā)現(xiàn)特定環(huán)境因素對疾病發(fā)生的影響作用。例如，眼皮膚白化?、馎型是酪氨酸酶基因突變導致的，血友病A是由F8基因突變導致的，唐氏綜合征是由于患者多了一條21號染色體所致，而Turner綜合征是由于患者的性染色體只有一條X染色體導致的，在這些遺傳病的發(fā)生中，環(huán)境因素幾乎無影響。

2.發(fā)病主要由遺傳因素決定，但需要一定環(huán)境誘因的作用

這類疾病的發(fā)生與特定基因的突變相關(guān)，但攜帶有致病基因的個體是否發(fā)病還需要某些環(huán)境因素的參與。例如，苯丙酮尿癥除需要位于12q23.2上的苯丙氨酸羥化酶基因發(fā)生突變外，還需要攝入一定量的苯丙氨酸才會發(fā)病；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥的發(fā)生除需要位于Xq28的G6PD基因發(fā)生突變外，還需要攝入某些藥物或蠶豆才會引發(fā)急性溶血、黃疸、血紅蛋白尿等臨床癥狀；氨基糖苷誘發(fā)的聾（AAID）的發(fā)病除需要位于mtDNA上的12S rRNA基因發(fā)生突變，還需要攝入氨基糖苷類的藥物才能引發(fā)內(nèi)耳毛細胞受損，導致藥物性耳聾的發(fā)生。

3.發(fā)病需要遺傳因素和環(huán)境因素的雙重作用

在這類遺傳病中，遺傳因素和環(huán)境因素對疾病的發(fā)生都有作用，但所起作用的大小卻是不同的，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率（heritability）。例如，精神分裂癥、遺傳性哮喘的遺傳率都在70%以上，說明在這些疾病中，遺傳基礎(chǔ)對疾病的發(fā)生起著更為重要的作用；高血壓、冠心病等疾病的遺傳率為50%～60%；先天性心臟病、十二指腸潰瘍等遺傳病的遺傳率小于40%，說明在這些疾病中環(huán)境因素所起的作用更大一些。

一般認為，傳染性疾病是由各種環(huán)境因素引起的，但近來的研究發(fā)現(xiàn)，有些傳染性疾病的發(fā)生除了特異的外源性傳染源之外，由宿主遺傳背景決定的對傳染源的易感性和免疫應(yīng)答也起著重要的作用。例如，定位于19q13.31的PVR基因決定了人類對脊髓灰質(zhì)炎病毒感染的易感性；而定位于6q23.3的IFNGR1基因與結(jié)核病易感性有關(guān)聯(lián)。

 

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