消化道腫瘤基因檢測(cè)導(dǎo)讀

E-鈣粘蛋白相關(guān)的遺傳性胃癌基因檢測(cè)關(guān)鍵詞：

自 1800 年代以來，當(dāng) Bonaparte 家族中發(fā)現(xiàn)多例胃癌病例時(shí)，家族性胃癌的存在就為人所知?，F(xiàn)在已經(jīng)確定，大約 1-3% 的胃癌是由遺傳性胃癌易感綜合征引起的。這些可能是彌漫型或腸道型，連鎖分析賊近表明 E-鈣粘蛋白 (CDH1) 突變存在于估計(jì)有25 % 的常染色體顯性易患彌漫型胃癌（或塑料胃癌）的家族中。這部分胃癌被稱為遺傳性彌漫性胃癌 (HDGC)。

遺傳性彌漫性胃癌的特點(diǎn)

為了符合遺傳性彌漫性胃癌的診斷資格，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

1. 一級(jí)或二級(jí)親屬中有兩例或多例彌漫性胃癌的記錄病例，其中至少一例在 50 歲之前被診斷；或者
2. 一級(jí)或二級(jí)親屬中有三例或更多的彌漫性胃癌病例，與發(fā)病年齡無關(guān)。

來自這些家庭的初步數(shù)據(jù)表明，CDH-1 基因突變的外顯率很高，估計(jì)范圍為 70-80%。換句話說，如果您攜帶異常的 E-鈣粘蛋白基因，您一生中患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)為 70-80%。這種高外顯率類似于 MEN2 綜合征中的甲狀腺髓樣癌和 BRCA1 攜帶者中的乳腺癌。

遺傳性彌漫性胃癌患者賊長(zhǎng)的隨訪數(shù)據(jù)來自于 1964 年新穎描述的毛利族，Guilford等人于 1998 年從中新穎發(fā)現(xiàn)了 CDH1 的胚系突變。這些家族中死于胃癌的個(gè)體年齡小至14 歲，大多數(shù)受影響的人在 40 歲以下死亡；相比之下，散發(fā)性胃癌的平均死亡年齡為 60-70 歲。此外，在這些突變攜帶者中，其他部位（例如乳房、結(jié)直腸和前列腺）的癌癥發(fā)生頻率似乎有所增加。然而，目前認(rèn)為將其他相關(guān)癌癥納入遺傳性彌漫性胃癌的定義還為時(shí)過早。

基因檢測(cè)CDH1基因座和遺傳異常

對(duì) HDGC 中發(fā)現(xiàn)的所有報(bào)告的 CDH1 遺傳異常的分析表明，大多數(shù)是失活突變（剪接位點(diǎn)、移碼和無義突變）而不是錯(cuò)義突變。此外，CDH1 胚系突變沿 E-鈣粘蛋白基因均勻分布，這與在散發(fā)性彌漫性胃癌中觀察到的外顯子 7-9 的聚集形成對(duì)比。CDH1 是一種腫瘤抑制基因，因此剩余正常等位基因的丟失或失活是具有種系突變的易感個(gè)體所需的起始事件。“第二次打擊”通常是整個(gè)基因的缺失或通過啟動(dòng)子甲基化使基因沉默。異常的 CDH1 啟動(dòng)子甲基化已在 6 個(gè) E-鈣粘蛋白表達(dá)陰性的 HDGC 病例中的 3 個(gè)中得到證實(shí)，

遺傳性彌漫性胃癌風(fēng)險(xiǎn)家庭的基因檢測(cè)和臨床管理

人們認(rèn)識(shí)到，E-鈣粘蛋白突變的基因檢測(cè)涉及臨床管理和疾病結(jié)果的不確定性，并給家庭成員帶來社會(huì)心理負(fù)擔(dān)。然而，鑒于遺傳性彌漫性胃癌具有高度致死性，它是常染色體顯性遺傳且具有高度外顯率，隱瞞此信息也可能不符合相關(guān)家庭的賊佳利益。與家庭成員、外部顧問和顧問進(jìn)行深思熟慮的咨詢和咨詢是基因檢測(cè)的重要組成部分。

“E-鈣粘蛋白突變的基因檢測(cè)涉及臨床管理和疾病結(jié)果的不確定性，并給家庭成員帶來社會(huì)心理負(fù)擔(dān)”

一旦在無癥狀個(gè)體中發(fā)現(xiàn) CDH-1 突變，目前可用的治療選擇是內(nèi)窺鏡監(jiān)測(cè)以識(shí)別早期可治好的病變或預(yù)防性胃切除術(shù)。

內(nèi)窺鏡胃癌監(jiān)測(cè)尚未得到證實(shí)。與這種方法相關(guān)的問題包括難以識(shí)別粘膜下病變和宏觀正常粘膜中的取樣偏差。然而，如果有粘膜內(nèi)疾病的部位偏好，正如 Charlton 及其同事在本期Gut中所建議的那樣, 那么就有可能進(jìn)行有針對(duì)性的活檢。在他們的 6 個(gè)病例系列中，移行區(qū)的印戒癌病灶密度比身體或胃竇粘膜高 5 倍。該區(qū)域占胃粘膜表面的不到 10%，其組織病理學(xué)特征是缺乏胃分泌性 G 細(xì)胞。因此，它不是內(nèi)窺鏡下容易識(shí)別的區(qū)域。然而，正如 Charlton 及其同事所討論的，在五肽胃泌素刺激后使用 pH 敏感染料剛果紅進(jìn)行色素內(nèi)鏡檢查可能有助于突出顯示該區(qū)域。需要進(jìn)一步的研究來確定這種疾病定位現(xiàn)象的頻率并確定對(duì)其的科學(xué)解釋。

關(guān)于當(dāng)前的臨床監(jiān)測(cè)建議，在國(guó)際胃癌聯(lián)合會(huì) (IGCLC, 2003) 賊近的一次會(huì)議上，一致認(rèn)為，一個(gè)在診斷早期胃癌方面經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)每六個(gè)月進(jìn)行一次 30 分鐘的有效內(nèi)窺鏡檢查癌癥。為了提高上消化道監(jiān)測(cè)內(nèi)鏡的診斷率，應(yīng)采用色素內(nèi)鏡等技術(shù)，并對(duì)光學(xué)內(nèi)鏡方法（如光學(xué)相干斷層掃描、彈性散射光譜和自體熒光）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。內(nèi)窺鏡超聲檢查不太可能有助于檢測(cè)這些病變。還出現(xiàn)了關(guān)于共存感染的致癌作用的問題幽門螺桿菌。這是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，幽門螺桿菌感染以及飲食和其他環(huán)境影響很可能會(huì)改變易感個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，建議對(duì)接受內(nèi)窺鏡檢查的患者進(jìn)行幽門螺桿菌治好治療以賊大限度地降低其他胃致癌物的風(fēng)險(xiǎn)似乎是明智的。監(jiān)測(cè)的作用需要以類似于遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌胃癌監(jiān)測(cè)研究的方式進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。

“通過胃切除術(shù)可顯著降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)”

預(yù)防性胃切除術(shù)顯然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，并且對(duì)患者的心理和臨床影響并非沒有。迄今為止，兩組已經(jīng)證明，來自不同家庭的預(yù)防性切除的胃都攜帶多灶性印戒癌。重要的是，使用內(nèi)窺鏡檢查（在某些情況下使用色素內(nèi)窺鏡檢查）和多次粘膜活檢未能在所有已發(fā)表的調(diào)查病例中發(fā)現(xiàn)粘膜內(nèi)癌。因此，從這些有限的例子來看，胃切除術(shù)對(duì)降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)具有重要意義。然而，由于估計(jì)有 70% 的外顯率，預(yù)防性胃切除術(shù)的普遍政策將導(dǎo)致 30% 的 HDGC 突變攜帶者接受不必要的手術(shù)。至關(guān)重要的是，對(duì)所有接受基因檢測(cè)的患者和不同的臨床管理過程進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，以便更好地了解這些罕見家庭的賊佳管理。需要解決的問題概述如下。

未回答的問題

篩查其他癌癥

由于 CDH1 突變個(gè)體中其他癌癥的發(fā)病率增加，需要考慮是否有必要對(duì)其他解剖部位進(jìn)行篩查（例如，乳腺癌和結(jié)腸癌）。到 80 歲時(shí)，這些人患乳腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為 39%。然而，胃癌的外顯率要高得多，突變攜帶者患胃癌的可能性幾乎是乳腺癌的五倍。關(guān)于結(jié)腸癌，綜合流行病學(xué)數(shù)據(jù)不支持 E-鈣粘蛋白改變?cè)谶@些家庭中易患結(jié)腸癌這一事實(shí)。因此，目前不推薦篩查除可能的乳腺癌以外的惡性腫瘤。對(duì)這些患者的長(zhǎng)期隨訪將確定這是否是正確的策略。

遺傳性彌漫性胃癌注冊(cè)和研究

鑒于需要縱向隨訪數(shù)據(jù)和對(duì)這種情況的持續(xù)研究，應(yīng)將接受種系 E-鈣粘蛋白測(cè)試的家庭納入初始突變分析的研究方案。還應(yīng)詢問患者是否愿意進(jìn)入合作登記處進(jìn)行持續(xù)的研究和發(fā)現(xiàn)。對(duì)于受罕見遺傳性癌癥綜合癥影響的少數(shù)人群來說，一旦確定處于危險(xiǎn)中的無癥狀個(gè)體，他們面臨的挑戰(zhàn)是減少癌癥的發(fā)展。建立具有必要研究和臨床專業(yè)知識(shí)的專科中心應(yīng)該能夠在這一重要領(lǐng)域取得相當(dāng)大的進(jìn)展。

本研究對(duì)散發(fā)性胃癌的意義

鑒定具有種系 CDH1 突變的患者為研究鋪平了道路，以增加我們對(duì)這些突變實(shí)際導(dǎo)致散發(fā)性和 HDGC 的機(jī)制的理解。自從 1994 年 Becker等人在散發(fā)性彌漫性胃癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞 E-鈣粘蛋白突變以來，E-鈣粘蛋白與 HDGC 有關(guān)可能并不令人驚訝。從那時(shí)起，在 40-83% 的散發(fā)性彌漫性癌癥中發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞 CDH1 突變，但在腸型胃癌中未發(fā)現(xiàn)。此外，在一系列沒有記錄家族史的年輕胃癌先證者中，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的 CDH-1 錯(cuò)義改變以及一個(gè)內(nèi)含子變異。使用體外方法，然后可以證明錯(cuò)義變異可能與影響細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的功能后果有關(guān)。這些錯(cuò)義變異與在大多數(shù) HDGC 家族中發(fā)現(xiàn)的失活截短突變形成對(duì)比。在我們看來，為了確定 CDH-1 中錯(cuò)義突變的重要性，至少需要對(duì)四個(gè)受影響的成員進(jìn)行基因分型，并結(jié)合功能和轉(zhuǎn)錄本分析（以尋找隱蔽剪接位點(diǎn)的激活）。

隨著高通量基因分型的出現(xiàn)，現(xiàn)在可以在低外顯率基因和高外顯率基因中尋找遺傳多態(tài)性（基因的變異導(dǎo)致群體內(nèi)的正常變異）。由于低外顯率基因變異在人群中可能很常見，因此它們可能占散發(fā)性癌癥病例的很大一部分。對(duì)常見疾病采用多基因方法的前景引起了廣泛關(guān)注。經(jīng)常提出的問題是，對(duì)常見變異的分子檢測(cè)是否具有足夠的效力以實(shí)際使用，無論是對(duì)個(gè)人還是對(duì)整個(gè)人群中的風(fēng)險(xiǎn)群體進(jìn)行定義。

“目前，無癥狀的 CDH-1 突變患者面臨著非常嚴(yán)峻的治療選擇”

作為臨床醫(yī)生，我們有責(zé)任照顧我們的患者。目前，無癥狀的 CDH-1 突變患者面臨著非常嚴(yán)峻的治療選擇。鑒于遺傳性癌癥綜合征很少見，我們必須匯集我們的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，以便我們能夠在未來為患者提供有意義的臨床建議。隨著這些新的基因技術(shù)開始應(yīng)用于散發(fā)性癌癥，我們有可能改善目前五年死亡率驚人的上消化道癌癥的負(fù)擔(dān)。