【佳學基因檢測】抗血管治療靶向藥物與結直腸癌基因檢測
結直腸癌抗血管生成靶向藥物治療基因檢測導讀：
消化道腫瘤的致病基因檢測揭示血管生成是一個復雜的過程，在分子和遺傳水平上受到正確調控。雖然它是包括胚胎發(fā)生、傷口愈合和月經(jīng)在內的眾多生理過程不可或缺的一部分，但它也是腫瘤生長和轉移的關鍵組成部分，血管生成的任何方面的失調都會導致這兩個事件。向血管生成表型的“轉換”被認為是惡性過程的標志，促血管生成機制壓倒了血管生成的負調節(jié)因子。
腫瘤需要血管供應才能生長，這是通過促血管生成生長因子（包括 VEGF 配體家族成員）的表達實現(xiàn)的。許多腫瘤類型（包括結直腸癌）的腫瘤進展和預后不良與基因檢測得到 VEGF 的過度表達有關。血管生成和淋巴管生成生長因子的 VEGF 相關基因家族包括六種分泌糖蛋白，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子 (PIGF)-1 和 -2。 VEGF 配體通過幾種不同的受體介導它們的血管生成作用（圖 1）。賊初在內皮細胞上鑒定出兩種受體，并表征為特異性酪氨酸激酶受體 VEGFR-1 和 VEGFR-2。隨后發(fā)現(xiàn)了另外一種酪氨酸激酶受體 VEGFR-3，并且發(fā)現(xiàn)它主要與淋巴管生成有關。 VEGFR-2 是 VEGF-A 對內皮細胞的多種生理和病理作用的主要介質，包括增殖、遷移、存活和通透性。在成人中，VEGFR-2 主要在血管內皮細胞、巨核細胞和造血干細胞上表達。當 VEGF 與其在內皮細胞中受體的胞外域結合時，VEGF 通路就開始了。這種結合激活內在的酪氨酸激酶活性，啟動細胞內信號傳導。臨床前研究表明，阻斷 VEGF-A/VEGFR-2 相互作用可抑制腫瘤血管生成和生長，使其成為一種很有前途的抗癌治療方法。
在結直腸癌的背景下，VEGF 表達與新生血管系統(tǒng)的誘導和維持相關，并與微血管計數(shù)相關。 它在這些患者的腫瘤生長和轉移中起著關鍵作用。 在開發(fā)抗血管生成藥物方面投入了大量研究，在過去十年中，F(xiàn)DA 批準了四種藥物用于治療轉移性結直腸癌。 表 1 總結了導致該批準的關鍵研究。
針對轉移性結直腸癌血管生成靶向藥物與基因檢測研究
| 參考 | 臨床研究 | 研究方案 | 治療臂 | 主要療效終點 | 其他療效終點 |
|---|---|---|---|---|---|
| 赫爾維茨等人[2004] | AVF2017 | 在先前未治療的 mCRC 患者中進行的隨機 III 期試驗 | IFL對比IFL + 貝伐珠單抗 | OS：20.3 個月（IFL + 貝伐珠單抗）對比15.6 個月（IFL）（HR，0.66；p = 0.001） | PFS：10.6 個月（IFL + 貝伐珠單抗）對比6.2 個月（IFL）（HR，0.54；p = 0.001） |
| 詹托尼奧等人[2007] | 心電圖 3200 | 氟嘧啶和伊立替康治療失敗患者的二線隨機 III 期試驗 | FOLFOX4對比FOLFOX4 + 貝伐單抗對比貝伐單抗 | OS：12.9 個月（FOLFOX4 + 貝伐珠單抗）對比10.8 個月 (FOLFOX4)（HR，0.75；p = 0.001） | PFS：7.3 個月（FOLFOX4 + 貝伐珠單抗）對比4.7 個月 (FOLFOX4)（HR，0.61；p = 0.001） |
| 本努納等人[2013] | 毫升 18147 | 以氟尿嘧啶為基礎的聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗單線治療進展的患者的二線隨機 III 期試驗 | 替代聯(lián)合化療與替代聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗 | OS：11.2 個月（化療 + 貝伐珠單抗）對比9.8 個月（化療）（HR，0.81；p = 0.0062） | PFS：5.7 個月（化療 + 貝伐珠單抗）對比4.1 個月（化療）（HR，0.68；p = 0.001） |
| Van Cutsem等人[2012] | 絲絨 | 一項針對奧沙利鉑和氟嘧啶一線治療后病情進展的患者的二線隨機 III 期試驗 | FOLFIRI對比FOLFIRI + 阿柏西普 | OS：13.5 個月（FOLFIRI + 阿柏西普）對比12.06 個月（FOLFIRI）（HR，0.817；p = 0.0032） | PFS：6.9 個月（FOLFIRI + 阿柏西普）對比4.7 個月（FOLFIRI）（HR，0.758；p = 0.001） |
| Grothey等人[2013] | 正確的 | 難治性 mCRC 的隨機 III 期試驗 | BSC對比瑞戈非尼 | OS：6.4 個月（瑞戈非尼）對比5.0 個月 (BSC)（HR，0.77；p = 0.0052） | PFS：1.9 個月（瑞戈非尼）對比1.7 個月（BSC）（HR，0.49；p = 0.001） |
| Tabernero等人[2015] | 增加 | 在一線奧沙利鉑、貝伐珠單抗和氟嘧啶治療 mCRC 后進展的患者中進行的隨機 III 期試驗 | FOLFIRI對比FOLFIRI + ramucirumab | OS：13.3 個月（FOLFIRI + ramucirumab）對比11.7 個月（FOLFIRI）（HR 0.844；p = 0.0219） | PFS：5.7 個月（FOLFIRI + ramucirumab）對比4.5 個月（FOLFIRI）（HR，0.793；p = 0.0005） |
BSC，賊佳支持治療；FOLFIRI、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康；FOLFOX4，輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑；HR，風險比；IFL、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸；mCRC，轉移性結直腸癌；OS，總生存期；PFS，無進展生存期。
針對結直腸癌抗血管生成的靶向藥物基因檢測
貝伐單抗是一種針對 VEGF-A 的人源化免疫球蛋白單克隆抗體。它結合 VEGF-A 的所有亞型，阻止它與其同源受體結合。貝伐珠單抗是 FDA 批準用于轉移性結直腸癌一線治療的少有抗血管生成藥物。該批準基于一項 III 期臨床試驗，該試驗比較了 IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸）與 IFL 加貝伐珠單抗，顯示出更好的總生存期、無進展生存期和反應率。在二線環(huán)境中，E3200 研究比較了貝伐珠單抗聯(lián)合輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑 (FOLFOX) 與單獨使用 FOLFOX 治療氟尿嘧啶和伊立替康一線治療后進展的轉移性結直腸癌貝伐珠單抗初治患者的效果，證明組合的總生存期、無進展生存期和反應率優(yōu)勢。 TML 試驗評估了在化療加貝伐單抗一線治療后繼續(xù)使用貝伐單抗超過二線治療進展的效用。該研究表明總體生存期的改善有利于繼續(xù)使用貝伐珠單抗。
阿柏西普是一種重組融合蛋白，作為可溶性受體，可與 VEGF-A、VEGF-B 和 PIGF 結合。 VELOR 研究比較了阿柏西普聯(lián)合 FOLFIRI 與安慰劑加 FOFLIRI 對一線奧沙利鉑氟嘧啶治療進展的轉移性結直腸癌患者的療效。與 FOLFIRI/安慰劑相比，化療聯(lián)合阿柏西普顯著改善了總生存期、無進展生存期和反應率。
Regorafenib 是一種靶向 BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纖維細胞生長因子受體 1 (FGFR-1)、RET、RAF-1 和 p38 MAP 激酶的多激酶抑制劑。賊近的研究表明，RAF可能是regorafenib在HCT116結腸癌細胞中的關鍵靶點。它在化療難治性環(huán)境中針對安慰劑的 III 期臨床試驗中進行了評估，顯示總體和無進展生存期有顯著改善，盡管差異很小。
賊近獲批的藥物雷莫蘆單抗（IMC-1121B；ImClone Systems，New York，NY）是一種有效人源化的免疫球蛋白 G1 (IgG-1) 單克隆抗體，它以高親和力結合 VEGFR 的胞外 VEGF 結合域-2。 RAISE 試驗評估了在一線奧沙利鉑/氟嘧啶化療聯(lián)合貝伐珠單抗后出現(xiàn)進展后，將雷莫蘆單抗加入 FOLFIRI 中，顯示總生存期和無進展生存期顯著改善。
(責任編輯：佳學基因)
