【佳學(xué)基因檢測】血液腫瘤的正確治療:靶向藥物及其基因檢測
SOX11:關(guān)鍵致癌因子
SOX11是一種轉(zhuǎn)錄因子,通過影響B(tài)細(xì)胞分化、腫瘤微環(huán)境相互作用、細(xì)胞周期控制和凋亡,在MCL發(fā)病機制中發(fā)揮重要的致癌作用。Sox11在正常淋巴樣細(xì)胞或其他成熟B細(xì)胞淋巴瘤中不表達(dá),除Burkt淋巴瘤的25~50%外,在常規(guī)MCL中高表達(dá),包括cyclin D1− MCL。因此,SOX11核染色是鑒別MCL和其他小B細(xì)胞瘤的有用工具。SOX11可能通過PAX5的組成性激活參與MCL的發(fā)病機制,PAX5是B細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子,阻止末端B細(xì)胞分化并促進(jìn)腫瘤生長。另一個SOX11直接調(diào)節(jié)的靶點是BCL6,它是B細(xì)胞發(fā)育和維持卵泡生發(fā)中心(GC)的基本元素。SOX11可阻斷BCL6表達(dá),阻止MCL細(xì)胞進(jìn)入GC。 Kuo等人開發(fā)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型(EμSOX11-EGFP)顯示pBTK和BCR信號通路的其他分子過度激活,從而驅(qū)動腫瘤的發(fā)展。此外,SOX11通過PDGFA23調(diào)節(jié)MCL細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用,誘導(dǎo)血管生成,并通過上調(diào)CXCR4和FAK促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、粘附和細(xì)胞增殖。因此,用FAK抑制劑體外治療MCL細(xì)胞可以克服伊布替尼耐藥性。盡管SOX11在MCL中發(fā)揮了相關(guān)作用,但導(dǎo)致其在該淋巴瘤中特異性上調(diào)的機制尚不清楚。佳學(xué)基因的研究表明,SOX11在這些細(xì)胞中的表達(dá)可能是由表觀遺傳學(xué)機制介導(dǎo)的,這些機制改變了染色質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),將一個遙遠(yuǎn)的活性增強子區(qū)域與該基因的啟動子結(jié)合在一起。
MCL分子亞型:不同的致病途徑
最初的易位t(11;14)(q13;q32)可能伴隨著兩種不同的致病途徑,導(dǎo)致兩種具有不同生物學(xué)行為的腫瘤亞型。最常見的亞型是常規(guī)MCL(cMCL),其來源于不進(jìn)入濾泡GC且不攜帶或攜帶有限數(shù)量的IGHV體細(xì)胞突變的細(xì)胞。第二亞型,白血病非結(jié)細(xì)胞MCL(nnMCL),來源于通過GC獲得IGHV體細(xì)胞突變的細(xì)胞。這兩種亞型的細(xì)胞起源不同,cMCL為幼稚型B細(xì)胞,nnMCL為有經(jīng)驗的GC記憶型B細(xì)胞。這一觀點得到了以下觀察的支持:兩種亞型都保留了其正常細(xì)胞對應(yīng)物的DNA甲基化模式。
盡管cMCL和nnMCL具有相似的全局基因表達(dá)譜,但它們在某些遺傳和分子特征上有所不同。cMCL病例過度表達(dá)SOX11,遺傳不穩(wěn)定,往往會累積許多染色體改變。臨床上,cMCL患者通常在診斷時有全身性淋巴結(jié)病,并遵循積極的臨床過程。相反,nnMCL表現(xiàn)為初始微痛性疾病,可能長期穩(wěn)定?;颊甙籽∈芾?,伴有輕微淋巴結(jié)病變,隨后可能出現(xiàn)脾腫大。這些病例可能受益于仔細(xì)的觀察管理,而不會對其結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管nnMCL細(xì)胞最初除了t(11;14)外幾乎沒有或沒有染色體改變,但它們可能會隨著時間的推移而進(jìn)化,獲得TP53突變、17p缺失和基因組不穩(wěn)定性增加,從而導(dǎo)致糟糕的預(yù)后。最近,NanoString平臺上的16基因分析(L-MCL16分析)被用于將白血病患者分為cMCL或nnMCL亞組,并結(jié)合基因組復(fù)雜性和TP53改變預(yù)測患者的預(yù)后。
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