全羧化酶合成酶缺乏癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為holocarboxylasesynthetase deficiency、簡(jiǎn)稱為HCSD的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼為E53.8，常歸屬于先天代謝異常遺傳病、皮膚科遺傳病。佳學(xué)基因解碼揭示：罕見病是由全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetase， HLCS）基因突變導(dǎo)致全羧化酶合成酶活性下降而引起的一種常染色體隱性遺傳性代謝病，多起病于嬰幼兒時(shí)期。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)為昏睡、肌張力改變、驚厥和皮炎等。目前，該病在日本的發(fā)病率約為1/100 000[1]。
 

HCSD是由HLCS活性下降，不能催化生物素與生物素依賴的4種羧化酶結(jié)合，導(dǎo)致機(jī)體生物素相對(duì)不足的一種疾病。多數(shù)患兒于出生后數(shù)天內(nèi)即發(fā)病， 但亦可于生后數(shù)小時(shí)或出生后15個(gè)月才發(fā)病。發(fā)病初期皮膚表現(xiàn)為頭部脂溢性皮炎，受累頭發(fā)變細(xì)、脫落，嚴(yán)重者可全禿， 睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損，如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及尿布皮炎等?；純撼０橛泻粑贝倩驎和?， 出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)癥狀更明顯。此外還可有喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發(fā)作等， 后者對(duì)抗驚厥藥反應(yīng)差， 嚴(yán)重者可出現(xiàn)酮癥酸中毒性昏迷?；純貉陛p度升高， 尿中有機(jī)酸聚積， 包括甲基檸檬酸、乳酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。
 

目前，該病在日本的發(fā)病率約為1/100 000[1]，但在中國(guó)的發(fā)病率尚未見報(bào)道。
 

全羧化酶合成酶缺乏型（HCSD）的致病基因位于HLCS基因（21q22.13），該基因負(fù)責(zé)編碼全羧化酶合成酶，其基因突變會(huì)造成全羧化酶合成酶缺陷[2]。
 

全 酶 合 成 酶 缺 乏 癥（ holocarboxylase synthetasedeficiency，HLCS，MIM 253270） 是導(dǎo)致多種羧化酶缺乏癥（MCD）病因之一。 其發(fā)病機(jī)制主要是由于 HLCS 基因突變導(dǎo)致 HLCS 活性下降，不能催化生物素與生物素依賴的羧化酶（ 乙酰 CoA 羧化酶， 丙酰 CoA 羧化酶，丙酮酸羧化酶及 3- 甲基巴豆酰 CoA 羧化酶）的結(jié)合。從而影響生物素依賴的羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原異生及氨基酸的分解代謝發(fā)生障礙，乳酸、3- 羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3- 羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀。
 

當(dāng)幼兒或青少年出現(xiàn)不可解釋的驚厥發(fā)作， 并且伴有難以糾正的代謝性酸中毒， 尤其是伴有酮癥酸中毒及皮膚改變時(shí)應(yīng)考慮到生物素缺乏的可能。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 因而強(qiáng)調(diào)進(jìn)行輔助檢查， 目前酶學(xué)檢查仍是賊高效的檢測(cè)手段。診斷要點(diǎn)如下：

①臨床表現(xiàn)多樣，常伴有多系統(tǒng)受累，不能用一種系統(tǒng)性疾病來(lái)解釋;

②有難治性皮膚損害，如口腔周圍皮炎、濕疹及脫發(fā)等;

③明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如驚厥、肌痙攣等，應(yīng)激常引起急性發(fā)病;

④急性發(fā)作期生化檢查發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒、乳酸血癥、高血氨、低血糖等代謝紊亂;

⑤尿標(biāo)本的氣相色譜-質(zhì)譜( GC/MS) 檢查提示乳酸、甲基檸檬酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等有機(jī)酸水平異常增高;

⑥培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞及血清酶學(xué)檢測(cè)提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失， 這是確診的依據(jù)。[3]

隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)和氣相色譜-質(zhì)譜 (GC/MS)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)臨床高度懷疑 MCD者進(jìn)行MS/MS和GC/MS檢測(cè)，可早期診斷、及時(shí)對(duì)癥治療、降低誤診率及病死率。[4]

為提高生存率及生活質(zhì)量， 一些發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)采取措施對(duì)高危人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)。產(chǎn)前診斷通過測(cè)定羊水中甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸水平以及羊水細(xì)胞中全羧化酶合成酶的活性來(lái)確診胎兒是否患有本病。此外還可應(yīng)用 GC/MS進(jìn)行尿液有機(jī)酸分析對(duì)新生兒進(jìn)行篩查。[3]
 

治療MCD的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。如早期應(yīng)用生物素治療，MCD患兒生物素治療有效。有報(bào)道生物素與維生素A、B2、B6及煙酸聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，多數(shù)患兒經(jīng)生物素治療2周內(nèi)，臨床癥狀明顯改善；部分HCSD患兒需要的生物素治療劑量大于一般MCD的治療量，但有些病例即使在使用大劑量生物素治療后病情仍有進(jìn)展。如疾病初期合并代謝性酸中毒或高氨血癥時(shí)需補(bǔ)充肉堿、限制蛋白質(zhì)攝入、大量葡萄糖供能，糾正酸中毒。治療初期還可根據(jù)患兒情況給予左旋肉堿、甲鈷胺、維生素C， 并適當(dāng)控制蛋白質(zhì)和葡萄糖攝入量。對(duì)癥進(jìn)行康復(fù)治療有利于肢體功能的恢復(fù)。對(duì)可疑胎兒在其母孕20或23周后開始給予口服生物素，分娩后繼續(xù)服用。
 

[1]Suzuki Y，Yang X， Aoki Y， et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.[J]. Human Mutation，2005，26(4):285–290.

[2]Rios-Avila L，Prince S A. A 96-well plate assay for high-throughput analysis of holocarboxylase synthetase activity.[J]. Clinica Chimica Acta，2011，412(9-10):735.

[3]石超，常建民. 多羧化酶缺乏癥[J]. 臨床皮膚科雜志，2007，36(11):737-738.

[4]葉軍，韓連書，邱文娟，等. 聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)在多種羧化酶缺乏癥診治中的應(yīng)用研究[J]. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2008(8):582-585.