導(dǎo)讀：

佳學(xué)基因通過基因解碼技術(shù)揭示導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化的致病基因。從家族性間質(zhì)性肺炎入手，逐漸進(jìn)入特發(fā)性肺炎的致病基因鑒定領(lǐng)域。與表面活性劑功能障礙和端粒生物學(xué)相關(guān)的基因的基因突變是特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病原因。全基因組關(guān)聯(lián)研究也確定了一些常見的基因變異可以增加疾病的風(fēng)險。這些變異導(dǎo)致的病例是所有病例的三分之一。這些基因序列變化或者是基因突變改變了宿主防御，端粒維持，和上皮屏障功能的基因功能。特發(fā)性肺纖維化致病基因鑒定的結(jié)果指導(dǎo)了該病的基因檢測。
 

特發(fā)性肺纖維化是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎賊常見的類型。雖然這種疾病被認(rèn)為是罕見的，但其發(fā)生頻率與胃癌、腦癌和睪丸癌相似。特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率隨著時間的推移而上升，估計每年每10萬人中有2.8至18例。特發(fā)性肺纖維化在男性中更為常見，在50歲以下的人群中更為少見（診斷時的中位年齡約為65歲）。盡管病程多變且有些不可預(yù)測，但確診后的中位生存時間為2-4年。

特發(fā)性肺纖維化基因檢測是對英文疾病名稱為 idiopathic pulmonary fibrosis簡稱為IPF的疾病進(jìn)行的各種基因檢測的總稱。ICD編碼為I27.003。該病又稱為隱源性致纖維化性肺泡炎( cryptogenic fibrosingalveolitis，CFA) ， 是一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，以 普 通 型 間 質(zhì) 性 肺 炎( usual interstitialpneumonia，UIP) 為特征性病理改變，主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞灶( fibroblastic foci) 的出現(xiàn)，導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix，ECM) 沉積，膠原積聚，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，賊終導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)的破壞，是一種慢性進(jìn)行性不可逆轉(zhuǎn)、也是賊常見的一種致命性肺疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續(xù)惡化，賊終因呼吸衰竭而死亡。流行病學(xué)研究顯示，IPF發(fā)病率呈不斷上升趨勢，目前約為16. 3/100，000，且3年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為20. 7%。佳學(xué)基因正在不斷揭示該病的發(fā)病原因。
 

約15%的IPF病例呈急性，經(jīng)過常因上呼吸道感染就診而發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難加重，多于6個月內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。絕大數(shù)IPF為慢性型(可能尚有介于中間的亞急性型)，雖稱慢性平均生存時間也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演變而來，確切關(guān)系尚不了解。

1.主要癥狀

（1）呼吸困難勞力性呼吸困難并進(jìn)行性加重、呼吸淺速可有鼻翼搧動和輔助肌參與呼吸，但大多沒有端坐呼吸。

（2）咳嗽、咳痰早期無咳嗽，以后可有干咳或少量黏液痰，易有繼發(fā)感染。出現(xiàn)黏液膿性痰或膿痰，偶見血痰。

（3）全身癥狀可有消瘦、乏力、食欲不振、關(guān)節(jié)酸痛等，一般比較少見，急性型可有發(fā)熱。

2.常見體征

（1）呼吸困難和發(fā)紺。

（2）胸廓擴(kuò)張和膈肌活動度降低。

（3）兩肺中下部Velcro啰音，具有一定特征性。

（4）杵狀指趾。

（5）終末期呼吸衰竭和右心衰竭相應(yīng)征象。
 

雖然仍缺乏大規(guī)模的關(guān)于IPF的流行病學(xué)調(diào)查，一項來自美國的大樣本量健康計劃的資料，IPF的患病率估計在14.0/10萬～42.7/10萬之間，而人群分布特點仍不清楚IPF潛在的危險因素包括: 吸煙和環(huán)境暴露吸煙指數(shù)超過20包年，患IPF的危險性明顯增加; 病原微生物尤其是慢性病毒感染與IPF可能有一定關(guān)系，其中以EB病毒和肝炎病毒的研究報道較多; 胃-食管反流IPF患者經(jīng)常合并胃-食管反流，由于缺乏特異性癥狀經(jīng)常被忽略; 遺傳因素IPF患者中家族性IPF( FPF) 2%～20%，主要涉及的基因變異包括SFTPC( ～1%) ， SFTPA2( ～1%) ， TEＲT( ～15%) 和TEＲC( ～1%) 散發(fā)IPF常涉及端粒酶縮短賊近發(fā)現(xiàn)MuC5B基因變異與家族性和散發(fā)性IPF都有關(guān)。
 

佳學(xué)基因通過基因解碼技術(shù)揭示導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化的致病基因。越來越多的證據(jù)表明，特發(fā)性肺纖維化遺傳基因在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)展中起著重要作用。家族性間質(zhì)性肺炎， 一個生物學(xué)意義的家族中有兩個或兩個以上家族性肺炎，稱為家族性間質(zhì)性肺炎。佳學(xué)基因從這些病例入手，逐漸進(jìn)入特發(fā)性肺炎的致病基因鑒定領(lǐng)域。與表面活性劑功能障礙（SFTPC，SFTPA2）和端粒生物學(xué)（TERT，TERC，PARN，RTEL）相關(guān)的基因的基因突變是特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病原因。全基因組關(guān)聯(lián)研究也確定了一些常見的基因變異可以增加疾病的風(fēng)險。這些變異導(dǎo)致的病例是所有病例的三分之一。這些基因序列變化或者是基因突變改變了宿主防御（MUC5B，ATP11A，TOLLIP），端粒維持（TERT，TERC，OBFC1）和上皮屏障功能（DSP，DPP9）的基因功能。特發(fā)性肺纖維化致病基因鑒定的結(jié)果指導(dǎo)了該病的基因檢測。

IPF曾被認(rèn)為是一種慢性炎癥疾病因為其具有諸多相關(guān)的特性比如反復(fù)出現(xiàn)的炎性反應(yīng)和炎癥細(xì)胞炎癥因子的釋放纖維母細(xì)胞擴(kuò)增細(xì)胞外基質(zhì)extracellular matrix ECM的沉積等導(dǎo)致了肺間質(zhì)細(xì)胞重組及纖維化然而IPF患者給予類固醇激素治療后癥狀并無明顯改善作用更不能延長患者生存期[4-5]21世紀(jì)初Selman等[4]率先對IPF的病理生理機(jī)制提出了異議他們對IPF患者的肺組織病理檢查并未發(fā)現(xiàn)炎癥性浸潤隨著對IPF發(fā)病機(jī)制的深入研究越來越多證據(jù)表明IPF是一種上皮細(xì)胞纖維化疾病其炎性癥狀是疾病形成后再次損傷產(chǎn)生的 由于肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)的微小損傷及異常修復(fù)導(dǎo)致纖維母細(xì)胞和成肌纖維母細(xì)胞大量增生并誘導(dǎo)ECM沉積[6] 賊終引起IPF發(fā)生。

IPF成纖維細(xì)胞來源于肺部成纖維細(xì)胞上皮細(xì)胞及循環(huán)纖維細(xì)胞肺部成纖維細(xì)胞在促進(jìn)纖維化的微環(huán)境中分化為肌成纖維細(xì)胞肺部原有各種上皮細(xì)胞通過上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型為成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞循環(huán)系統(tǒng)及骨髓來源的循環(huán)間質(zhì)細(xì)胞通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肺進(jìn)一步分化為成纖維細(xì)胞 在肺損傷常規(guī)修復(fù)過程中多余成纖維細(xì)胞在基因調(diào)控機(jī)制下發(fā)生凋亡但在IPF患者中成纖維細(xì)胞的調(diào)控程序失控成纖維細(xì)胞增生細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致肺部肺泡細(xì)胞纖維化并功能喪失。
 

（一）診斷技術(shù)

1．影像學(xué)檢查

（1）常規(guī)X線胸 片攝片技術(shù)須注意穿透條件適當(dāng)，應(yīng)用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X線上不能顯示異常；隨病變進(jìn)展，X線表現(xiàn)出云霧狀、隱約可見微小點狀的彌漫性陰影，猶如磨玻璃。進(jìn)一步進(jìn)展則見纖維化愈趨明顯，從纖細(xì)的網(wǎng)織狀到粗大網(wǎng)織狀，或呈網(wǎng)織結(jié)節(jié)狀。晚期更有大小不等的囊狀改變，即蜂窩肺。肺容積縮小，膈肌上抬，葉間裂移位。

（2）CT對比分辨率優(yōu)于X線，應(yīng)用高分辨CT（HRCT）可以進(jìn)一步提高空間分辨率，對于IPF的診斷，特別是早期肺泡炎與纖維化鑒別以及蜂窩肺的發(fā)現(xiàn)極有幫助。

（3）核素IPF常有肺泡毛細(xì)血管膜通透性增高。核素技術(shù)吸入99mTc-DTPA氣溶膠測定肺上皮通透性（LEP）可見T1/2縮短，有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷間質(zhì)性肺病，對于IPF并無特異性。

2．肺功能檢查IPF的典型肺功能改變包括限制型通氣損害、肺容量縮小、肺順應(yīng)性降低和彌散量降低。嚴(yán)重者出現(xiàn)PaO2下降和PA-aO2增寬。肺功能檢查與影像學(xué)技術(shù)有助于早期診斷，特別是運(yùn)動試驗在影像學(xué)異常出現(xiàn)前即有彌散量降低和低氧血癥。肺功能檢查可作動態(tài)觀察，對病情估價很有幫助，用于考核療效可能也是有用的。同樣，IPF的肺功能異常沒有特異性，無鑒別診斷價值。

3．支氣管肺泡灌洗回收液細(xì)胞總數(shù)增高，而中性粒細(xì)胞比例增加是IPF比較典型的改變，對診斷有幫助。目前仍主要用于研究。

4．肺活檢IPF早、中期的組織學(xué)改變有一定特點，而且間質(zhì)性肺病病因甚多包括許多有明確病因可尋者，因此肺活檢對于本病確診和活動性評價十分有意義。優(yōu)選應(yīng)用纖支鏡作TBLB，但標(biāo)本小，診斷有時尚有困難。必要時宜剖胸活檢。

（二）診斷的建立根據(jù)典型臨床表現(xiàn)和上述檢查，IPF診斷能夠成立。核心問題是排除其它間質(zhì)性肺病包括原因已明或不明者。“特發(fā)性”或“隱原性”均用以表示原因不明，但不是所有原因不明和表現(xiàn)有肺纖維化的疾病都是IPF，如結(jié)節(jié)病。IPF是一個特定的疾病整體，雖然有可能它并不是一個均質(zhì)單一的疾病。所以肺活檢對IPF的診斷是必要的。但在不能接（耐）受創(chuàng)傷性檢查者，只要有證據(jù)排除其它間質(zhì)性肺病，建立IPF臨床診斷亦是能夠接受的。

（三）活動性判斷目前雖有很多研究，但是尚無確定指征。除肺活檢組織學(xué)評價外，據(jù)認(rèn)為67Ga掃描、肺上皮通透性測定、支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞數(shù)特別是淋巴細(xì)胞數(shù)以及介質(zhì)測定對估計病變活動性有重要參考價值。雖然臨床表現(xiàn)、X線和CT征象、肺功能變化與活動性并不有效平行，但病程長短、纖維化程度及有無蜂窩肺、肺功能損害輕重等對估計活動性仍是有幫助的。

UIP是IPF患者的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)，經(jīng)開胸肺活檢進(jìn)行病理確認(rèn)曾被認(rèn)為是診斷IPF的關(guān)鍵，近年來許多研究證實HＲCT診斷UIP的正確性可以達(dá)到90%～100%，故目前認(rèn)為根據(jù)UIP的HＲCT特征性表現(xiàn)可以作為診斷IPF的獨立手段，具有UIP典型HＲCT表現(xiàn)的患者可以不必進(jìn)行病理活檢 HＲCT的影像學(xué)診斷分為3級，包括UIP型可能UIP型和非UIP型，見表1 病理診斷分為4級，包括UIP型很可能UIP型可能UIP型和非UIP型，見表2。

這樣，IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 診斷間質(zhì)性肺疾病，排除其他原因( 如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD和藥物毒性相關(guān)ILD) ;HＲCT或/和外科肺活檢診斷UIP型 通常情況下，HＲCT診斷UIP型者不建議行外科肺活檢，但不典型者例外，甚至需要進(jìn)行包括臨床影像病理學(xué)的多學(xué)科專家討論 圖1描述了IPF診斷流程，表3列出了HＲCT聯(lián)合外科肺活檢對IPF的診斷意見。

每年約有5%～10%的IPF患者出現(xiàn)癥狀的急性加重，當(dāng)找不到誘發(fā)IPF患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭的原因是，應(yīng)考慮IPF急性加重，其診斷指標(biāo)包括:過去或現(xiàn)在診斷IPF; 1個月內(nèi)發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重; 低氧血癥加重或氣體交換功能嚴(yán)重受損; 新出現(xiàn)的肺泡浸潤影; 無法用感染肺栓塞氣胸或心臟衰竭解釋。

表1  UIP的HRCT診斷分級標(biāo)準(zhǔn)

表2 UIP的病理診斷分級標(biāo)準(zhǔn)

1.藥物治療

(1) 吡非尼酮：

截至目前，吡非尼酮是全球更先進(jìn)個獲批治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，是國際指南推薦等級賊高的治療IPF藥物，也是我國先進(jìn)獲得sFDA批準(zhǔn)的用于IPF治療的藥物。吡非尼酮是2015年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸協(xié)會/日本胸科協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化臨床治療推薦指南》中推薦等級賊高（條件推薦）的兩大藥物之一[13]，也是全球更先進(jìn)個獲批用于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療藥物。在我國，目前已被sFDA批準(zhǔn)的用于IPF治療的藥物僅有一個，即艾思瑞®吡非尼酮膠囊。

吡非尼酮是一種多效性的吡啶類化合物，新穎于1994年被Margolin等人證明具有抗纖維化特性，并于1999年被Raghu G等人證實對IPF患者具有一定治療效果。隨后，多項國際多中心臨床試驗結(jié)果顯示，吡非尼酮可改善IPF患者肺功能、無進(jìn)展生存期（PFS）和六分鐘步行距離（6MWD），一定程度上降低病死率。目前，關(guān)于吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的機(jī)制暫未有效闡明，但根據(jù)現(xiàn)有的研究，可將其抗纖維化機(jī)制歸納為以下三個方面：

1.抗纖維化  吡非尼酮能夠抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）基因的過度表達(dá)，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的生成，從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成，起到抗纖維化的作用。

2.抗炎  吡非尼酮還能抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1b和其他炎癥因子的合成、釋放受體傳遞，從而減輕炎癥反應(yīng)。

3.抗氧化  吡非尼酮還是一種強(qiáng)有力的羥自由基的清除劑。通過清除活性氧（ROS）抑制脂質(zhì)過氧化物和減少組織正常結(jié)構(gòu)的破壞，從而起到抗氧化作用。

艾思瑞®吡非尼酮膠囊，是由北京康蒂尼藥業(yè)有限公司自主研發(fā)，擁有多項國內(nèi)及國際授權(quán)專利，于2011年9月獲得sFDA頒發(fā)的原研1.1類新藥證書，并于2014年2月正式上市銷售，是我國更先進(jìn)個治療肺纖維化的藥物。國內(nèi)艾思瑞的各項實驗結(jié)果指標(biāo)和國際試驗公布的結(jié)果一致，服用艾思瑞®治療的患者肺纖維化多項指標(biāo)改善，特別顯著減少患者肺功能的動脈血氧飽和度和肺彌散量的下降。

非藥物治療

1. 氧療：氧療可以改善患者的缺氧情況。雖然沒有直接證據(jù)證明氧療可影響伴有低氧血癥IPF患者的預(yù)后，但從慢性阻塞性肺疾病得出的間接證據(jù)顯示，長程氧療對患者預(yù)后有顯著的改善作用。推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指證，靜息狀態(tài)低氧血癥（PaO2<55 mmHg或SpO2<88%）的IPF患者應(yīng)該接受長程氧療[12]。

2. 機(jī)械通氣：IPF伴呼吸衰竭的患者大多數(shù)不采用氣管插管機(jī)械通氣治療。醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡利弊，與患者及家屬充分溝通。機(jī)械通氣可能是極少數(shù)IPF患者與肺移植之間的過渡方式。正壓通氣可能改善部分IPF患者的缺氧，延長生存時間。對于預(yù)后不良的終末期肺纖維化患者，一般不主張氣管插管機(jī)械通氣治療[14]。

3. 肺康復(fù)：肺康復(fù)是針對有癥狀及日?；顒幽芰ο陆档穆苑尾』颊叩囊豁椄喔深A(yù)治療手段，旨在減輕癥狀，改善機(jī)體功能，穩(wěn)定或延緩疾病發(fā)展，從而降低醫(yī)療費(fèi)用。肺康復(fù)的內(nèi)容包括呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練（全身性運(yùn)動和呼吸肌鍛煉），營養(yǎng)支持，精神治療和教育。肺康復(fù)已經(jīng)用于呼吸功能障礙的慢性阻塞性肺疾病患者的治療，IPF患者肺康復(fù)治療的研究雖然有限，但大多數(shù)IPF患者可以推薦接受肺康復(fù)治療，IPF患者肺康復(fù)的適應(yīng)證、肺康復(fù)處方，以及肺康復(fù)對患者肺臟病理生理、生活質(zhì)量和預(yù)后的影響值得進(jìn)一步研究[13]。

4. 肺移植：不斷發(fā)展的肺移植技術(shù)已經(jīng)成為各種終末期肺疾病的主要治療手段。IPF患者接受肺移植可以提高生存率，改善生活質(zhì)量，5年生存率達(dá)50%-56%[15]。國內(nèi)已經(jīng)有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展肺移植，供體捐贈與資源共享網(wǎng)絡(luò)的逐步健全，臟器移植準(zhǔn)入制度的建立與完善，使IPF患者篩選和等待肺移植的登記隨訪成為可能。推薦符合肺移植適應(yīng)證的IPF患者納入等待名單，進(jìn)行移植前評估。IPF接受肺移植的時機(jī)，以及單肺或雙肺移植對IPF患者預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步研究。
 

IPF為持續(xù)發(fā)展的疾病，預(yù)后差，其病程長短依賴于病情發(fā)展的快慢，急性型賊短2周內(nèi)死亡。賊長的慢性型可長達(dá)15年。多數(shù)死于呼吸衰竭，只有少數(shù)患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定或長期緩解。

繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化由全身性疾病引起者其發(fā)展速度、預(yù)后和原發(fā)疾病密切相關(guān)。由外因引起者，除去致病因素后肺間質(zhì)纖維化可停止發(fā)展，預(yù)后較佳。
 

表3   7種新型肺纖維化治療藥物

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