瓜氨酸血癥Ⅰ型基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為citrullinemia typeⅠ的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。該病簡(jiǎn)寫為CTLN1，OMIM代碼是215700，又叫做精氨琥珀酸合成酶缺乏癥（argininosuccinate synthetase deficiency)?；蚪獯a表明瓜氨酸血癥Ⅰ型是尿素循環(huán)中第三步的精氨酸代琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase,ASS)缺陷所致的先天性遺傳代謝性疾病，以瓜氨酸血癥及高氨血癥為主要特征。作為尿素循環(huán)的限速酶，ASS缺陷使尿素循環(huán)受阻而引起高氨血癥，臨床癥狀的嚴(yán)重程度與ASS活性缺陷的程度相平行。CTLN1臨床表現(xiàn)可分四種類型：急性新生兒型（經(jīng)典型）、遲發(fā)型、妊娠相關(guān)型和無(wú)癥狀型。本病治療急性期通過(guò)血液透析、藥物和飲食治療減輕高氨血癥，而緩解期則通過(guò)飲食和降血氨藥物治療，預(yù)防急性發(fā)作。內(nèi)科治療效果不理想時(shí)可考慮肝臟移植治療。
 

根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，CTLN1可分四種臨床類型，即急性新生兒型（經(jīng)典型）、遲發(fā)型、妊娠相關(guān)型和無(wú)癥狀型。

1.經(jīng)典型  患者出生時(shí)正常，但在生后1周內(nèi)即可出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、嘔吐等非特異表現(xiàn)，嚴(yán)重者病情進(jìn)展迅速，表現(xiàn)為腦水腫、顱壓增高表現(xiàn)，如角弓反張、抽搐、昏迷、中樞性呼吸衰竭、瞳孔固定、前囟隆起等，甚至死亡。個(gè)別CTLN1嬰兒可表現(xiàn)為腦梗死。經(jīng)及時(shí)治療而存活的CTLN1經(jīng)典型患者通常會(huì)遺留神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，如認(rèn)知障礙等?？捎懈未蠛透蚊干?。

2.遲發(fā)型  患者發(fā)病較晚，臨床表現(xiàn)較新生兒起病輕，可為慢性高氨血癥或急性高氨血癥發(fā)作癥狀，周期性嘔吐、嗜睡、驚厥。部分有肝大和肝酶升高、急性肝衰和肝纖維化。另外還可表現(xiàn)為智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，輕者可僅表現(xiàn)為偏頭痛、口齒不清、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡等。CTLN1并非均以神經(jīng)系統(tǒng)異常為先進(jìn)臨床表現(xiàn)，個(gè)別遲發(fā)型CTLN1患者以嚴(yán)重肝功能不全為先進(jìn)臨床表現(xiàn)，黃疸、肝酶升高和凝血功能異常表現(xiàn)，甚至可以達(dá)到肝移植的標(biāo)準(zhǔn)。

3.妊娠相關(guān)型CTLN1 部分女性CTLN1患者在妊娠期或者產(chǎn)后可出現(xiàn)嚴(yán)重的高氨血癥發(fā)作，甚至因嚴(yán)重高氨血癥昏迷死亡。CTLN1還可能與產(chǎn)后心理疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

4.無(wú)癥狀型CTLN1部分經(jīng)ASS1基因分析證實(shí)的CTLN1患者，盡管存在血漿瓜氨酸增高等生化異常，但缺乏明顯的臨床癥狀體征。
 

 1.常規(guī)生化  可有ALT、AST升高，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，總膽紅素及直接膽紅素均升高等肝功能異常表現(xiàn)，部分患者也可出現(xiàn)血尿素氮及肌酐升高等。

2.血氨  緩解期CTLN1患者的高氨血癥可不明顯，急性期CTLN1患者的血氨可達(dá)1000-3000μmol/L（正常為40-50μmol/L)。

3.血串聯(lián)質(zhì)譜和血漿氨基酸分析  可發(fā)現(xiàn)瓜氨酸顯著增高，常超過(guò)1000μmol/L，部分患者甚至達(dá)2000-5000μmol/L（正常<50μmol/L），同時(shí)伴賴氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平升高，精氨酸和鳥氨酸降低。

4.尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析  可發(fā)現(xiàn)乳清酸、尿苷和尿嘧啶增高。

5. CTLN1患者皮膚成纖維細(xì)胞中ASS酶活性降低。

6.肝組織病理學(xué)顯示肝硬化、局灶壞死及肝內(nèi)膽汁淤積。

7. ASS1基因分析可進(jìn)一步明確診斷。
 

 1.診斷  CTLN1的診斷依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。不明原因頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、驚厥甚至昏迷、死亡等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者，如果血氨顯著增高（>150μmol/L），同時(shí)血瓜氨酸水平明顯升高（通常>1000μmol/L），尿乳清酸及尿嘧啶升高可確診為CTLN1。ASS活性測(cè)定不作為常規(guī)。對(duì)于臨床表現(xiàn)不嚴(yán)重，或者生化異常在臨界值的緩解期或發(fā)作間期CTLN1患者，可通過(guò)分析ASS1基因突變來(lái)確定診斷。

2.鑒別診斷

(1)與瓜氨酸血癥Ⅱ型(citrullinemia type Ⅱ，CTLN2，OMIM #603471),以及其他原發(fā)或繼發(fā)性高氨血癥相鑒別。CTLN2是希特林缺陷?。╟itrin deficiency）的一種臨床表現(xiàn)型，是SLC25A13基因突變導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體內(nèi)膜上的谷氨酸／天冬氨酸載體蛋白希特林功能不足而形成的遺傳代謝病。CTLN2患者血氨和血漿瓜氨酸的升高水平較經(jīng)典型CTLN1為低，腦病表現(xiàn)也沒有CTLN1患者嚴(yán)重。輕型或者無(wú)癥狀期CTLN1與CTLN2鑒別診斷往往比較困難，往往需要借助ASS1和SLC25A13基因突變分析。

(2)某些有機(jī)酸血癥：有機(jī)酸血癥可抑制N一乙酰谷氨酸合成酶活性而導(dǎo)致繼發(fā)性高氨血癥，但尿液有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)有機(jī)酸血癥的特征。

③尿素循環(huán)其他酶缺乏：如N一乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰基磷酸合成酶、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶、精氨酸代琥珀酸裂解酶、精氨酸酶或載體蛋白（如鳥氨酸移位酶）活性／功能不足導(dǎo)致的原發(fā)性高氨血癥也可出現(xiàn)嚴(yán)重的腦病表現(xiàn)，但其血漿氨基酸分析均有相應(yīng)的不同于CTLN1的特征性改變，尿液乳清酸分析也有助于鑒別診斷。
 

瓜氨酸血癥的治療同其余尿素循環(huán)障礙。

 1.急性期 高氨血癥發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停止蛋白質(zhì)的攝入、進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持、靜脈補(bǔ)充精氨酸、盡快降低血氨等處理。

(1)藥物治療：可給予苯甲酸鈉和苯乙酸鈉和精氨酸降血氨治療，可靜脈使用注射用苯甲酸鈉／苯乙酸鈉或者口服苯甲酸鈉和苯丁酸鈉。

(2)血液透析：藥物治療不理想的高氨血癥應(yīng)考慮血液透析以盡快降低血氨。

(3)飲食治療：目的在于提供適量蛋白質(zhì)和熱量，糾正高分解代謝狀態(tài)。小嬰兒給予10%葡萄糖滴注可有效改善病情。有條件時(shí)可給予全靜脈營(yíng)養(yǎng)，蛋白質(zhì)和熱量分別從0.25g/（kg·d）和50kca1/〔kg·d）開始，逐漸增加到1.0-1.5g/（kg·d）和100–120kcal/（kg·d）。

2.緩解期  治療目的是控制血氨低于100μmol/L，并使血漿谷氨酰胺水平接近正常。

(1)苯甲酸鈉制劑：劑量為250mg/(kg·d)分三次口服；隨著年齡增大逐漸增大到9.9-13g（m²·d）。

(2) 精氨酸:口服劑量從400-700mg/(kg·d)開始，隨著年齡增大逐漸增大到8.8-15.4g/ (m²·d)。

(3)左旋肉堿：可預(yù)防降血氨藥物治療導(dǎo)致的繼發(fā)性肉堿缺乏癥。

(4)飲食治療：需要在營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行，以預(yù)防高氨血癥發(fā)作，并使生長(zhǎng)發(fā)育盡可能接近正常。

(5)肝移植：國(guó)際上已經(jīng)有數(shù)個(gè)小組開展此手術(shù)。雖然可減少高氨血癥發(fā)作，改善生活質(zhì)量，但需要考慮肝臟來(lái)源及治療費(fèi)用等問(wèn)題。
 

1.避免近親結(jié)婚。

2.產(chǎn)前診斷  DNA分析已經(jīng)成功應(yīng)用于CTLN1高危胎兒的產(chǎn)前診斷。也有報(bào)道通過(guò)分析羊水中瓜氨酸、鳥氨酸和精氨酸的濃度并計(jì)算其比值來(lái)進(jìn)行CTLN1的產(chǎn)前診斷。

3.新生兒篩查  有助于癥前發(fā)現(xiàn)CTLN1患兒，盡早開始干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。

4.避免攝入過(guò)量蛋白質(zhì)，并注意避免感染性疾病誘發(fā)的嚴(yán)重高氨血癥。