單純性高甲硫氨酸血癥基因檢測是對英文疾病名稱為isolated hypermethioninemia、OMIM代碼為250850的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的總稱?；蚪獯a表時，該病是由于體內(nèi)甲硫氨酸降解過程受阻導(dǎo)致血甲硫氨酸過多引起疾病。肝臟疾病、酪氨酸血癥I型、經(jīng)典型同型胱氨酸血癥、過多攝入甲硫氨酸等也可引起繼發(fā)性高蛋氨酸血癥?！度说幕蛐蛄凶兓c人體疾病表征》描述的原發(fā)性高甲硫氨酸血癥主要由于甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine  adenosyltransferase Ⅰ/Ⅲ, MAT Ⅰ/Ⅲ）缺乏（ MIM 250850）所致，甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（glycineN-methyltransferase, GN MT）缺乏（MIM 606664）及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（S-adenosylhomocysteinehydrolase, AHCY）缺乏（MIM 613752)也可導(dǎo)致高甲硫氨酸血癥。呈常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，少數(shù)有智力減退及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。發(fā)病率很低，國內(nèi)外報道極少。
 

原發(fā)性高甲硫氨酸血癥發(fā)病率很低。佳學(xué)基因根據(jù)大量的基因檢測實(shí)踐測算出我國單純性高甲硫氨酸血癥的發(fā)生率在1/100000。
 

甲硫氨酸代謝途徑包括轉(zhuǎn)硫與轉(zhuǎn)氨兩個過程。甲硫氨酸產(chǎn)生同型半胱氨酸（Hey）的轉(zhuǎn)硫代謝途徑:甲硫氨酸通過S-腺苷基轉(zhuǎn)移酶（MAT Ⅰ/Ⅲ）轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM/AdoMet)，后者是細(xì)胞代謝中重要的甲基化供體， SAM/AdoMet經(jīng)甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（GNMT)轉(zhuǎn)變成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, AdoHcy), AdoHcy再經(jīng)S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(AHCY)生成同型半胱氨酸。上述代謝途徑中任何一種酶相關(guān)基因突變，導(dǎo)致酶活性降低，影響甲基化反應(yīng)，血中甲硫氨酸水平增高，而同型半胱氨酸降低。甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨途徑中甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨酶或2-酮-4-甲基硫代丁酸氧化脫羧酶缺乏影響轉(zhuǎn)氨，后者導(dǎo)致甲硫氨酸增高。文獻(xiàn)報道，嬰兒期后血漿甲硫氨酸濃度超過300-350μmol/L，才會導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨基代謝產(chǎn)物異常蓄積。本節(jié)描述轉(zhuǎn)硫代謝途徑的酶缺乏所致高甲硫氨酸血癥。

原發(fā)性高甲硫氨酸血癥由于甲硫氨酸生成Hcy轉(zhuǎn)硫過程中酶相關(guān)基因MAT1A、GNMT和AHCY基因突變所致，屬于常染色體隱性遺傳病。

1. MAT1A基因突變  MAT1A基因(MIM 610550)定位于10q23.1，表達(dá)在肝臟，包含9個外顯子，編碼395個氨基酸的MAT I（αl亞基的四聚體）或MATⅢ（αl亞基的二聚體）；國內(nèi)外已報道15余種基因突變，多為錯義突變：I322M、A55D、P357L、L305P、539insTG、R356Q、R 199C、R264K、R264H、R 264L、R264D、R264E、827insG、1043-1044de1TG及G378S。中國臺灣省報道，近50%單純性高甲硫氨酸血癥患者中檢出MAT1A基因突變，P357L突變賊常見。
2. GNMT基因突變 GNMT基因（MIM 606628）定位于6p21.1編碼GNMT酶，已報道基因突變極少，如Leu49PrO,His176Asn、Asn14OSer。
3. AHCY基因突變 AHCY基因（MIM 180960）定位于20q11.22，編碼AHCY酶。已報道基因突變極少，Tyr143Cys Trp112X〔氨基酸合成提前終止致序列縮短）及Ala89Val突變導(dǎo)致AHCY活性降低或丟失。

大多數(shù)無明顯表現(xiàn)，少數(shù)患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如生長發(fā)育延遲、甘藍(lán)樣氣味、呼吸有惡臭味。AHCY缺乏者表現(xiàn)為智力和運(yùn)動發(fā)育遲緩、生長滯后、張力減低、新生兒膽汁淤積、牙齒和頭發(fā)異常、心肌病等。
 

1.氨基酸測定  患者血漿甲硫氨酸濃度可達(dá)正常上限的10倍以上，血同型半胱氨酸濃度降低。也可測定血漿S-腺苷甲硫氨酸 (AdoMet)濃度；尿中甲硫氨酸濃度、4-甲硫基-2-氧代丁酸增高。AHCY乏者血漿AdoMet/AdoHcv明顯增高。

 2.頭顱MRI  頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)大腦脫髓鞘病變。

3.確診性檢查  肝臟活檢MATⅠ/Ⅲ活性測定和（或）基因突變檢測MATⅠ/Ⅲ缺乏者其活性低下或測不出。
 

1.診斷  生長發(fā)育延遲、甘藍(lán)樣氣味、呼吸有惡臭味，應(yīng)高度懷疑此病，嬰兒血甲硫氨酸濃度持續(xù)增高（>60μmmo1/L），血同型半胱氨酸降低或正常，排除其他原因?qū)е抡呖稍\斷；血甲硫氨酸濃度增高，AdoMet濃度正?；蚪档涂稍\斷MAT Ⅰ/Ⅲ缺乏癥。進(jìn)一步基因檢測明確診斷。

 2.鑒別診斷

(1)遺傳性酪氨酸血癥I型：臨床表現(xiàn)多樣，生長遲緩、嘔吐、黃疸、肝大、肝硬化腹水、凝血功能障礙、出血、佝僂病、低血糖、腎小管病變、肝功能衰竭等。血AFP明顯增高、血酪氨酸、甲硫氨酸水平升高，血琥珀酰丙酮增高是特異性診斷指標(biāo)。尿大量4-羥基苯乳酸、4-羥基苯乙酸和4-羥基苯丙酮酸排出。

(2）胱硫醚β合酶（CBS）缺陷型同型半胱氨酸血癥：表現(xiàn)近視、抽搐、智力低下、血管栓塞形成、骨質(zhì)疏松、蜘蛛樣指趾等。血同型半胱氨酸及甲硫氨酸均增高。

(3)腺苷激酶（ADK）缺陷：表現(xiàn)為全身發(fā)育遲緩、早期癲癇發(fā)作、輕度異性特征（包括巨頭畸形、額部隆起、鼻間距增寬、四肢纖細(xì)）、進(jìn)行性肌無力和消瘦。血漿甲硫氨酸增高，合并血漿AdoMet/AdoHcy增高，而同型半胱氨酸正常。尿檢腺苷分泌增多；腦MRI顯示大腦萎縮合并大腦白質(zhì)非特異性退化。肝臟活檢提示肝組織纖維化。

(4）其他原因：如早產(chǎn)兒攝入富含甲硫氨酸奶粉或高甲硫氨酸飲食導(dǎo)致暫時性高甲硫氨酸血癥；citrin缺乏所致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟疾病也會導(dǎo)致繼發(fā)性甲硫氨酸增高。
 

MATⅠ/Ⅲ缺陷者是否需要飲食限制甲硫氨酸的攝入仍有爭議，支持者認(rèn)為高濃度的甲硫氨酸會競爭性抑制其他中隆氨基酸進(jìn)入大腦而影響腦髓鞘化。也有建議給予AdoMet，有報道患者使用后大腦髓鞘重新形成。攝入肌酸和膽堿可為輔助治療。
 

新生兒串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查可早期發(fā)現(xiàn)血甲硫氨酸濃度增高。