【佳學(xué)基因檢測】具有復(fù)雜臨床表現(xiàn)的疾病的基因檢測：高胰島素血癥

內(nèi)分泌及遺傳代謝科基因檢測導(dǎo)讀：

先天性高胰島素血癥的特征是低血糖時胰島素釋放不當(dāng)。這種可能危及生命的疾病可以單獨發(fā)生，也可以作為綜合征疾病的特征出現(xiàn)。確定高胰島素血癥的潛在病因?qū)τ谥笇?dǎo)這種情況的醫(yī)療管理至關(guān)重要，特別是在患有二氮嗪無反應(yīng)性高胰島素血癥的兒童中，其中潛在的遺傳學(xué)決定了是否存在局灶性或彌漫性胰腺疾病。已知影響 30 多個基因的致病單核苷酸基因突變會導(dǎo)致持續(xù)的高胰島素血癥，其中 KATP 通道基因（ABCC8和KCNJ11 ）發(fā)生突變) 最常見于患有嚴重持續(xù)性疾病的兒童。先天性高胰島素血癥也很好地描述了甲基化缺陷、染色體數(shù)目的變化以及破壞多個基因的大量缺失和重復(fù)，進一步突出了這種情況的遺傳異質(zhì)性。新一代測序有效改變了先天性高胰島素血癥的基因檢測方法，靶向基因組、外顯子組和基因組測序是在單一反應(yīng)中分析多種疾病基因的高靈敏度方法。但應(yīng)該認識到，下一代測序仍然存在局限性，沒有單一的應(yīng)用程序能夠檢測所有報告的遺傳基因突變形式。

基因檢測關(guān)鍵詞

高胰島素血癥，低血糖，基因篩查，遺傳學(xué)，二代測序 - NGS

 

高胰島素血癥及其基因檢測診斷的必要性

持續(xù)性先天性高胰島素血癥 (HI) 的特征是在持續(xù)超過 3 個月的低血糖期間胰島素分泌不當(dāng)。及時診斷高胰島素血癥和有效管理血糖水平對于預(yù)防不良后果至關(guān)重要。

持續(xù)性高胰島素血癥影響非近親人群中大約 13,500 分之一到 45,000 分之一的新生兒。在一些報告了創(chuàng)始人突變的孤立社區(qū)中，以及在具有高血緣關(guān)系的人群中，發(fā)病率可能會增加到大約 3,000 分之一 。至少有 36 種不同的高胰島素血癥遺傳原因已被報道，它們遵循隱性、顯性、X 連鎖或散發(fā)性遺傳(表格1）。潛在的遺傳病因?qū)⒋_定高胰島素血癥是表現(xiàn)為孤立的胰腺疾病還是作為罕見綜合征的一部分出現(xiàn)。

表格1：孤立的先天性高胰島素血癥的已知遺傳原因和目前對該病癥進行基因檢測的方法。勾號 (?) 或叉號 (X) 表示是否可以通過篩選方法檢測到遺傳基因突變的形式。甲基化研究或陣列 CGH 分析不會檢測到列出的變體。SNV 是單核苷酸變體，Indel 是插入/缺失變體，CNV 是拷貝數(shù)變體（缺失和重復(fù)）。

基因	合子	突變類型	Sanger測序1	下一代測序		參考
				目標(biāo)小組	外顯子組
ABCC8	顯性或隱性	SNV/插入缺失	?	?	? 2
		大型 CNV	X	?	?
GCK	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	?
GLUD1	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	?
HADH	隱性	SNV/插入缺失	?	?	? 2
		大型 CNV	X	?	?
HK1	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	X
		大型 CNV	X	?	X
HNF1A	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	?
HNF4A	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	? 2
		大型 CNV	X	?	?
INSR	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	?
KCNJ11	顯性或隱性	SNV/插入缺失	?	?	?
SLC16A1	顯性遺傳	SNV/插入缺失	?	?	X

 

¹ Sanger 測序不會檢測超出目標(biāo)區(qū)域的重復(fù)的雜合缺失。包含引物結(jié)合位點的純合缺失可以通過未能擴增序列來檢測，但這需要通過獨立方法進行驗證。

² 外顯子組測序不會檢測到這些基因中報告的深度內(nèi)含子突變或啟動子突變 。

許多實驗室提供先天性高胰島素血癥的基因檢測；然而，在篩選的基因和可以檢測到的基因突變類型方面，測試中心之間的策略各不相同。每個實驗室采用的不同測試方法可以幫助解釋隊列之間突變陽性病例百分比的差異，范圍從 45% 到 79%。此外，導(dǎo)致高胰島素血癥的大量基因、在具有相同致病基因突變的家族內(nèi)部和家族之間觀察到的可變外顯率以及報告的多種遺傳模式可能會阻礙遺傳解釋，這也將影響報告的拾取率每個實驗室。

在高胰島素血癥的基因檢測應(yīng)用中，遺傳及代謝科特征性基因檢測項目論證團隊描述了高胰島素血癥的遺傳原因，并討論了目前用于這種情況的遺傳篩查的不同方法的益處和局限性。

 

先天性高胰島素血癥的遺傳類型

據(jù)報道，10 個基因中的致病基因突變會導(dǎo)致孤立的、持續(xù)的 HI(表1）。ABCC8和KCNJ11基因的功能喪失基因突變體編碼胰腺 β 細胞 ATP 敏感鉀 (KATP) 通道的兩個亞基，是最常見的，在 30-66% 的基因檢測病例中有報道 。 廣泛的臨床嚴重程度與 KATP-HI 相關(guān)，其中功能最溫和的基因突變導(dǎo)致短暫的疾病，對二氮嗪治療（HI 的一線藥物）反應(yīng)良好，而功能最嚴重的基因突變導(dǎo)致二氮嗪無反應(yīng)的高胰島素血癥持續(xù)整個兒童期。對于二氮嗪無反應(yīng)的高胰島素血癥患者，可能需要進行胰腺切除術(shù)以預(yù)防危及生命的低血糖。對于這些嬰兒，KATP 通道基因的快速基因檢測至關(guān)重要，因為它將確定疾病的組織學(xué)亞型。識別雙等位基因（相反等位基因上的兩個致病基因突變）或單個顯性 KATP 通道致病基因突變證實了彌漫性胰腺疾病。相比之下，發(fā)現(xiàn)父系遺傳的隱性 KATP 通道基因突變體可預(yù)測局灶性疾病，敏感性為 97% 。在這些個體中，胰腺內(nèi)的第二個體細胞遺傳事件使變體成為純合子（單親同源異構(gòu)體）。這可以通過在病灶切除術(shù)后檢測胰腺組織進行基因確認，這在大多數(shù)情況下被證明是有效的。

臨床特征有助于預(yù)測孤立性高胰島素血癥的某些遺傳形式。例如，高氨濃度是GLUD1- HI  的一致特征，成熟期發(fā)病的年輕糖尿病 (MODY) 家族史可以預(yù)測HNF4A或HNF1A -HI ，以及運動誘發(fā)的 HI表明β細胞不允許基因SLC16A1在疾病發(fā)病機制中的作用。

超過 28 種不同的以高胰島素血癥為特征的綜合征已被報道，其中最常見的是 Beckwith-Wiedemann 綜合征 (BWS) 和歌舞伎綜合征  (表 2）?；加懈咭葝u素血癥的綜合征患者的比例因遺傳亞組而異。在某些情況下，HI 被報告為主要特征 [例如 Beckwith-Wiedemann 綜合征 ]，而對于其他情況，它被報告為疾病的罕見特征 [例如染色體 9p 缺失 ]。如果沒有基因檢測，可能很難正確診斷綜合征疾病，尤其是當(dāng)高胰島素血癥是表現(xiàn)特征并且在出生后出現(xiàn)畸形時，或者當(dāng)臨床特征不是遺傳綜合征特有的時 。對于患有綜合性高胰島素血癥的個體，基因診斷很重要，因為它將告知預(yù)后并允許有效監(jiān)測疾病的新特征。

表 2:先天性高胰島素血癥可能是一種罕見或常見特征的綜合征疾病的已知遺傳原因，以及目前對這種情況進行基因檢測的方法。勾號 (?) 或叉號 (X) 表示是否可以通過篩選方法檢測到遺傳基因突變的形式。甲基化研究是指可以檢測 DNA 甲基化模式變化的方法（例如 Epic 陣列分析、甲基化特異性 MLPA）。SNV 是單核苷酸變體，Indel 是插入/缺失變體，CNV 是拷貝數(shù)變體（缺失和重復(fù)）。

基因	合子	綜合癥	突變類型	Sanger測序1	下一代測序			陣列-CGH	甲基化研究	參考
					目標(biāo)面板	外顯子組	基因組
ABCC8	隱性	亞瑟綜合征	大型 CNV 2	X	?	?	?	X	X
ADK	隱性	ADK缺乏	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
ALG3	隱性	先天性糖基化障礙	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
CACNA1D	顯性遺傳	原發(fā)性醛固酮增多癥、癲癇發(fā)作和神經(jīng)系統(tǒng)異常	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
CDKN1C	顯性遺傳	貝克維斯-維德曼	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
Chr5q35 缺失	顯性遺傳	索托斯	大型 CNV	X	?	?	?	?	X
Chr9p 刪除	顯性遺傳	Chr9p 刪除	大型 CNV	X	?	?	?	?	X
Chr11p15.5 甲基化缺失	顯性遺傳	貝克維斯-維德曼	印記異常	X	X 3	X	X	X 3	?
CREBBP	顯性遺傳	魯賓斯坦-泰比	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
			大型 CNV	X	?	?	?	X	X
DIS3L2	隱性	帕爾曼	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
			大型 CNV	X	?	?	?	X	X
EIF2S3	X連鎖隱性	梅赫莫	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
EP300	顯性遺傳	魯賓斯坦-泰比	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
			大型 CNV	X	?	?	?	X	X
FAH	隱性	I型酪氨酸血癥	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
FOXA2	顯性遺傳	綜合癥	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
GPC3	X連鎖隱性	辛普森-戈拉比-貝梅爾	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
			大型 CNV	X	?	?	?	X	X
HNF4A	顯性遺傳	范可尼腎小管綜合征 4	SNV	?	?	?	?	X	X
HRAS	顯性遺傳	科斯特洛	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
KDM6A	X連鎖顯性	歌舞伎	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
			大型 CNV	X	?	?	?	X	X
KMT2D	顯性遺傳	歌舞伎	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
			大型 CNV	X	?	?	?	X	X
MAGEL2	主導(dǎo)4	沙夫-楊	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
MPI	隱性	先天性糖基化障礙	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
NSD1	顯性遺傳	索托斯	SNV/插入缺失	?	?	? 5	?	X	X	( 55 – 57 )
			大型 CNV	X	?	? 5	?	X	X
PHOX2B	顯性遺傳	先天性中樞性通氣不足	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
PMM2	隱性	伴有高胰島素血癥的多囊腎病	SNV/插入缺失	?	?	X	?	X	X
		先天性糖基化障礙	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
13三體	顯性遺傳	帕陶	非整倍性 （三體）	X	?	?	?	?	X
TRMT10A	隱性	綜合癥	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
YARS	隱性	綜合癥	SNV/插入缺失	?	?	?	?	X	X
45,X	顯性遺傳	車工	非整倍體（單體）	X	?	?	?	?	X

 

¹ Sanger 測序不會檢測超出目標(biāo)區(qū)域的重復(fù)的雜合缺失。包含引物結(jié)合位點的純合缺失可以通過未能擴增序列來檢測，但這需要通過獨立方法進行驗證。

² 先天性高胰島素血癥、重度先天性感覺神經(jīng)性耳聾、腸病和腎小管功能障礙是由 ABCC8 和 USH1C 上的連續(xù)缺失引起的。

³ Chr11p15.5 印記區(qū)域的罕見缺失和重復(fù)可導(dǎo)致 Beckwith Wiedemann 綜合征 。它們的大小和位置將決定它們是否可以通過下一代測序或微陣列分析來檢測。

⁴ MAGEL2 是一種印記基因，功能喪失突變僅在父本等位基因上存在時才會引起疾病。

⁵ 已報道影響 NSD1 的基因間突變；這些不會被外顯子組測序檢測到（ 55）。

 

桑格測序

歷史上通過 Sanger 測序篩選了高胰島素血癥的致病基因；一種允許數(shù)百個核苷酸（通常是單個外顯子）在單個反應(yīng)中快速測序的方法。隨后通過比對和檢查 DNA 序列進行半自動分析。這些限制迫使實驗室根據(jù)臨床特征和基因中致病基因突變的常見程度，按照先驗概率的降序依次篩選基因。雖然這種表型驅(qū)動的方法在許多情況下效果很好[例如在快速篩選患有二氮嗪無反應(yīng)疾病的個體中的 KATP 通道基因 ]，依賴臨床特征來指導(dǎo)測試可能會延遲具有非典型表現(xiàn)的個體的基因診斷。這是高胰島素血癥的一個重要考慮因素，因為在大多數(shù)遺傳亞組中都描述了表型基因突變性，例如在一些患有GLUD1 -HI 的兒童中存在正常的氨水平。使用臨床特征來指導(dǎo)綜合性高胰島素血癥的基因檢測也應(yīng)謹慎應(yīng)用，因為在高胰島素血癥診斷后可能會出現(xiàn)其他特征 。

Sanger測序的另一個主要限制是它無法檢測到超出目標(biāo)區(qū)域的雜合缺失和重復(fù)、染色體數(shù)量的變化（非整倍體）和甲基化缺陷，據(jù)報道，所有這些都會導(dǎo)致HI（表1）。

盡管存在局限性，但 Sanger 測序仍然是一種高度敏感的測試，用于快速檢測基因組編碼區(qū)和非編碼區(qū)中的單核苷酸基因突變和小的插入/缺失基因突變 (indel)。它還可以檢測樣本組織中存在的鑲嵌基因突變體（即在細胞分裂過程中引入的遺傳基因突變體，不會影響身體內(nèi)的每個細胞），其含量 > 8% 。這一點很重要，因為已知高胰島素血癥基因包括KMT2D、KDM6A、NSD1和CREBBP 中都報告了引起疾病的鑲嵌基因突變體。

 

下一代測序

自 2005 年以來，新一代測序提供了一種方法，允許在一次測定中同時分析多個基因 。這項技術(shù)有效改變了遺傳異質(zhì)性疾?。ㄈ?HI）的診斷測試，它允許在一次檢測中以比 Sanger 測序低得多的成本并行篩選所有已知的致病基因/基因組區(qū)域。這導(dǎo)致了癥狀性高胰島素血癥等疾病的范式轉(zhuǎn)變，其中基因檢測可以先于疾病的全部臨床譜的發(fā)展，用于做出而不是確認臨床診斷 。

通過下一代測序進行靶向基因面板分析

靶向基因組通常包括疾病的所有已知遺傳原因，并且 DNA 樣本在下一代測序之前富集了這些基因座中的 DNA。對于大多數(shù)靶向基因 panel，實現(xiàn)的平均覆蓋率通常在每個堿基上達到數(shù)百個讀數(shù) 。這種高深度測序數(shù)據(jù)可用于檢測目標(biāo)區(qū)域拷貝數(shù)的變化，并允許正確檢測以 >1% 的水平發(fā)生的鑲嵌基因突變 。最近的研究表明，可以分析測序過程中產(chǎn)生的脫靶讀數(shù)，以評估整個基因組的讀數(shù)深度，從而檢測目標(biāo)區(qū)域外的大缺失和重復(fù)。這些脫靶讀數(shù)已成功用于檢測高胰島素血癥患者 9p 染色體上的致病缺失 。但是，從脫靶讀取中識別大量缺失和重復(fù)的可能性將取決于用于靶向下一代測序的方法；對 PCR 產(chǎn)物進行測序的基于擴增子的方法不會產(chǎn)生脫靶測序數(shù)據(jù)。

靶向二代測序的主要限制是它只允許篩選預(yù)先確定的基因組區(qū)域列表，并且該列表通常在實驗室之間有所不同。因此，對于高胰島素血癥等遺傳異質(zhì)性條件，訂購 panel 測試的臨床醫(yī)生必須了解目標(biāo) panel 中包含哪些基因以及是否進行了拷貝數(shù)分析，因為這需要單獨的生物信息學(xué)分析。

外顯子組和基因組測序

新一代測序技術(shù)的引入使得所有基因（外顯子組）或整個人類基因組（編碼區(qū)和非編碼區(qū)）的編碼區(qū)的快速測序成為可能，而且成本遠低于以前的方法。解釋外顯子組和基因組測序數(shù)據(jù)的方法在中心之間會有所不同，其中一些分析變體在一組預(yù)定義的已知致病基因中被調(diào)用，而其他實驗室將進行基因不可知分析。后一種方法的優(yōu)點是能夠識別高胰島素血癥的新基因，最近的成功包括發(fā)現(xiàn)綜合征高胰島素血癥基因CACNA1D、PMM2、FOXA2、TRMT10A、EIF2S3、YARS和KMT2D通過外顯子組測序和最近通過基因組測序在孤立的高胰島素血癥個體中發(fā)現(xiàn) β 細胞不允許基因HK1的內(nèi)含子 2 深處的調(diào)節(jié)基因突變。實驗室利用下一代測序數(shù)據(jù)進行基因發(fā)現(xiàn)的能力在很大程度上取決于他們進行穩(wěn)健的基因和功能研究以評估新基因突變的能力。

外顯子組測序針對編碼蛋白質(zhì)的基因組的約 2%，使其成為基因組測序的更便宜的替代方案。這一點，再加上 85% 的已知致病突變位于編碼區(qū)，導(dǎo)致外顯子組測序在臨床環(huán)境中被廣泛采用 。例如，在英國，急性不適新生兒的快速外顯子組測序可通過該國的國家衛(wèi)生服務(wù)獲得，38% 的患者接受了快速診斷。與篩選預(yù)定基因列表的靶向二代測序不同，外顯子組測序提供了一種極其有效的方法，可以全面分析所有已知高胰島素血癥基因的編碼區(qū)和內(nèi)含子/外顯子邊界，并評估拷貝數(shù)狀態(tài)。該方法的主要限制是它不能檢測非編碼突變，例如ABCC8、HADH和HK1中報道的深度內(nèi)含子突變或HNF4A、PMM2和SLC16A1等基因中的啟動子基因突變。

基因組測序代表了基因檢測的黃金標(biāo)準(zhǔn)方法，因為它能夠檢測到最大范圍的遺傳基因突變。除了提供關(guān)于編碼和非編碼區(qū)域的數(shù)據(jù)外，基因組測序還可用于搜索結(jié)構(gòu)變化、拷貝數(shù)基因突變（大缺失、重復(fù)和非整倍體）和鑲嵌基因突變，盡管所獲得的讀取深度較低，因此不太敏感與靶向二代測序相比，檢測低水平鑲嵌基因突變的方法。

與整個基因組測序相關(guān)的成本和產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)（每個樣本大約 200GB 的處理數(shù)據(jù)，而外顯子組測序的每個樣本大約 11GB）阻礙了常規(guī)基因組測序的采用。直到最近，當(dāng)靶向下一代測序或外顯子組測序未檢測到致病基因突變時，它主要用于基因篩查。這種方法的成功導(dǎo)致許多罕見遺傳疾病的診斷率增加 。

測序能力的提高導(dǎo)致成本降低，盡管現(xiàn)在導(dǎo)致基因組測序作為特定醫(yī)療保健環(huán)境中的一線診斷測試出現(xiàn)，例如在英國國家醫(yī)療保健服務(wù) (National Health Service) 中篩查一些罕見的發(fā)育障礙 。雖然基因組測序不是目前在許多中心調(diào)查高胰島素血癥遺傳原因的方法，但它似乎有可能成為未來幾年的一線測試。

 

檢測拷貝數(shù)基因突變和甲基化缺陷的非測序方法

非整倍體和大量缺失和重復(fù)（拷貝數(shù)基因突變）是高胰島素血癥的罕見但重要的原因（表 1和2）。與 Sanger 測序不同，新一代測序可以檢測這些形式的遺傳基因突變，但許多實驗室不會常規(guī)篩查它們，因為需要單獨的分析管道。當(dāng)在高胰島素血癥兒童中未檢測到致病基因突變時，這是一個重要的考慮因素，特別是對于那些有其他綜合征特征的兒童（表 2）。

多重連接依賴性探針擴增 (MLPA) 可以檢測高胰島素血癥個體中引起疾病??的缺失和重復(fù)。這種方法通常用于篩選ABCC8基因中的缺失，并且可以檢測嵌合體。MLPA 的用處受限于它在一次測定中分析最多 60 個不同的小基因組區(qū)域（通常是單個外顯子）的能力，因此阻止了同時分析所有已報告拷貝數(shù)變化的高胰島素血癥基因。

基于微陣列的比較基因組雜交 (array CGH) 是一種成熟的方法，用于檢測高胰島素血癥個體中的大缺失/重復(fù)和非整倍體。與 MLPA 不同，陣列 GCH 無法檢測到低水平的嵌合體（缺失和重復(fù)的嵌合體 <30%，非整倍體的嵌合體 <10%）。然而，該方法確實允許分析更大百分比的基因組中的拷貝數(shù)基因突變，盡管目標(biāo)區(qū)域會因陣列而異，并且并不總是以足夠正確的方式靶向已知導(dǎo)致高胰島素血癥的區(qū)域。

目前的診斷測序方法也無法檢測 DNA 甲基化的變化。因此，臨床懷疑有印跡疾?。ɡ?Beckwith-Wiedemann 綜合征）的個體可能需要額外的甲基化研究，例如甲基化特異性 MLPA (MS-MLPA)  或 Infinium 甲基化 EPIC 陣列分析 。新興技術(shù)，如牛津納米孔測序，可能允許同時檢測序列基因突變和 DNA 甲基化狀態(tài)，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床。這項技術(shù)確實為高胰島素血癥等遺傳異質(zhì)性疾病提供了單一綜合測試的希望，盡管迄今為止它主要用于難以通過其他方法測序的基因。

 

進一步的考慮和結(jié)束語

HI 的診斷測試通常對從外周血白細胞、唾液或口腔樣本中提取的 DNA 進行。對于高胰島素血癥等疾病，考慮篩選的 DNA 來源很重要，因為已經(jīng)報道了僅存在于胰腺組織中的體細胞突變 。因此，如果在血液中未發(fā)現(xiàn)突變，并且已經(jīng)進行了胰腺切除術(shù)，則應(yīng)考慮重新測試已知的高胰島素血癥基因以尋找僅存在于胰腺 DNA 中的變體。

總之，有幾種不同的遺傳方法可用于高胰島素血癥的常規(guī)診斷篩查，其中基因組測序代表了測試的金標(biāo)準(zhǔn)方法。對于管理這種遺傳異質(zhì)性疾病的醫(yī)療保健專業(yè)人員，重要的是要認識到包括基因組測序在內(nèi)的每種方法的局限性，因為沒有單一的測試可以檢測高胰島素血癥報告的所有已知類型的遺傳基因突變。這在管理綜合征性疾病時尤其重要，其中拷貝數(shù)基因突變或甲基化缺陷很常見。盡管有廣泛的基因篩查方法可用于 HI，但實際上測試策略最有可能受到當(dāng)?shù)鼗蛟\斷實驗室能力的影響，可負擔(dān)性，重要的是測試執(zhí)行速度和結(jié)果報告的速度。這對于患有二氮嗪無反應(yīng)疾病的兒童尤其重要，因為確定父系遺傳的 KATP 致病基因突變表明局灶性胰腺疾病可以通過病變切除術(shù)治好。

Congenital Hyperinsulinism: Current Laboratory-Based Approaches to the Genetic Diagnosis of a Heterogeneous Disease.

Hewat TI, Johnson MB, Flanagan SE.Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jul 7;13:873254. doi: 10.3389/fendo.2022.873254. eCollection 2022.PMID: 35872984 

 

 

 

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