糖原累積?、裥?a href=http://deyicom.cn/tk/jiema/cexujishu/2021/31933.html>基因檢測是對英文疾病名稱為(glycogen storage disease typeⅠ、簡稱為GSDⅠ的疾病進行的各類基因檢測的總稱。基因解碼表明：該病是由于葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)缺陷所致的糖原代謝障礙性疾病，又稱Von Gierke病。葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)對于維持血糖穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。主要有兩種亞型：GSDⅠa和GSDⅠb,GSD Ⅰa亞型（MIM 232200）因葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase, G6PC）催化亞單位先天性缺陷所致;GSDⅠb亞型(MIM 232220)因葡萄糖-6-磷酸酶轉(zhuǎn)運體（glucose-6-phosphatase transporter, G6PT）缺陷所致。兩種亞型患者主要表現(xiàn)為生長落后、肝臟腫大、空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥等。GSDⅠb患者同時有中性粒細胞數(shù)量減少和（或）反復感染癥狀。目前尚未確認其他亞型（Ⅰc和Ⅰd)的存在。
 

GSDⅠ型的活產(chǎn)兒中發(fā)病率約為1：100 000，約占肝糖原累積病的30%，其中GSDⅠa約占80%，是肝糖原累積病中賊常見類型。
 

G6PC和G6PT均為細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，G6PT可將葡萄糖6磷酸(glucose-6-phosphate, G6P)從細胞胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并被G6PC分解成葡萄糖和磷酸。G6PC是糖異生和糖原降解的限速酶，僅在肝臟、腎臟、小腸、胰腺等組織中表達，而G6PT在人體各種組織中均有表達，但G6PT僅在G6PC存在下轉(zhuǎn)運G6P的功能才明顯，故兩者對維持血糖穩(wěn)定均發(fā)揮重要作用。

G6PC和G6PT先天性缺陷使糖原僅能分解到 G6P水平，糖異生途徑也受阻。當外源性葡萄糖消耗殆盡時，血糖水平迅速下降，血糖降低使升糖激素分泌增多，過多的G6P轉(zhuǎn)化為丙酮酸的旁路亢進，丙酮酸繼續(xù)酵解產(chǎn)生的大量乳酸；其次患者單糖和雙糖利用障礙，單糖和雙糖通過旁路代謝為乳酸，導致高乳酸血癥。長期高乳酸血癥可導致生長遲緩。另一方面，低血糖使脂肪大量動員，脂肪分解的中間代謝物乙酰輔酶A、丙酮、游離脂肪酸等升高，導致高脂血癥、脂肪肝等，患者高甘油三酯血癥較高膽固醇血癥嚴重，據(jù)統(tǒng)計73%GSDⅠa和43%GSDⅠb均伴有嚴重甘油三酯血癥，以及VLDL、LDL等脂蛋白增高，HDL降低，這都是動脈粥樣硬化的危險因素，但患者并發(fā)動脈粥樣硬化并不多見，其機制可能與以下幾點有關(guān)：①患者apoE較正常人群高，apoE能將甘油三酯高通量地轉(zhuǎn)運出血管內(nèi)皮細胞，并以膽汁酸的形式排泄；②血管清道夫—尿酸水平升高，有助于拮抗內(nèi)皮粥樣斑塊形成；③血小板凝聚功能下降。G6PC的底物G6P堆積使戊糖代謝旁路活躍，產(chǎn)生過量嘌吟，嘌吟分解產(chǎn)生大量尿酸；同時體內(nèi)其他有機酸如乳酸、丙酮酸等異常增多對尿酸在腎小管上皮的主動分泌存在競爭性抑制，兩方面因素導致高尿酸血癥。長期高尿酸血癥可對腎臟造成損害。此外，Mundy報道戊糖旁路的中間產(chǎn)物磷酸丙糖積聚，合成過量甘油二酯，蛋白激酶C信號傳導通路被激活，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)持續(xù)性興奮是腎功能進行性不全原因之一。
 

典型的GSDⅠa患兒常在生后甚至出生時開始出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為新生兒或嬰兒早期低血糖和乳酸中毒，但新生兒期因其對治療反應良好或者很容易被控制使許多患者導致患者延誤診斷，嬰兒早期患者先進癥狀可僅表現(xiàn)為嚴重的酸中毒。出生時常有肝大，肝臟腫大常進行性腫大至平臍或入盆，但無脾臟腫大。超聲常發(fā)現(xiàn)腎臟腫大。患兒可表現(xiàn)為明顯腹部膨隆及所伴隨的脊柱前凸和步態(tài)不穩(wěn)。隨著年齡增長，腹部膨隆漸好轉(zhuǎn)。患兒生長落后，表現(xiàn)為勻稱性矮小。由于面頰部脂肪沉積出現(xiàn)娃娃臉表現(xiàn)，四肢肌力小，而且瘦弱。

GSDⅠa患兒低血糖癥狀常在生后3-4個月開始當夜間吃奶減少時出現(xiàn)，表現(xiàn)為低血糖所致的易激惹、蒼白、多汗、睡眠不穩(wěn)甚至驚厥，或表現(xiàn)為清晨的嘔吐和驚厥，在喂養(yǎng)或給予葡萄糖后緩解，頻繁喂養(yǎng)可減少發(fā)作。隨著嬰兒長大和活動量增加，低血糖癥狀出現(xiàn)的頻率會增加。部分患者可導致驚厥和有效性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。但多數(shù)患兒對低血糖能較好耐受，血糖甚至低到通常認為可致驚厥的水平臨床卻無明顯異常，智力發(fā)育受累的情況并不常見，可能的原因一方面在于慢性低血糖不會導致血糖水平的劇烈變化和表現(xiàn)，另外還與患兒父母及本身大概能感知低血糖的耐受程度有關(guān)，也可能與腦能夠利用乳酸和酮體有關(guān)。部分患者無臨床癥狀，僅僅在偶然體檢中發(fā)現(xiàn)肝大才被診斷。多數(shù)患者喜食淀粉類食物，而且食量大。

出血也是本病的一個主要表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為鼻出血，出血量可相當大，甚至需要外科止血和干預。原因可能與血小板功能障礙有關(guān)，檢查可發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)時間和血小板黏附功能以及膠原和血小板凝集功能缺陷。

患者也可有反復間歇性腹瀉，便次增多。這可能影響葡萄糖的吸收，但并無有研究顯示單糖、雙糖和脂肪的吸收受影響。小腸活檢并未顯示有感染。

可在臀部、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等處發(fā)生皮下黃色瘤，這與甘油三酯升高的程度相關(guān)。高脂血癥也可導致視網(wǎng)膜黃斑處分散和黃色的病變，但不影響視力。多數(shù)患者有骨質(zhì)疏松，X形腿或O形腿，甚至發(fā)生骨折。年長兒可因尿酸升高出現(xiàn)腎結(jié)石、痛風發(fā)作和皮下尿酸結(jié)節(jié)。

50%以上患者可有發(fā)育延遲和骨齡落后。成年女性患者可出現(xiàn)多囊卵巢綜合征。

諸多長期并發(fā)癥中肝腺瘤惡變、進行性腎功能不全賊為突出。肝腺瘤陽性率在低年齡組(0.6-29歲）患者中平均達22%，高年齡組（18-43歲）中可近75%。所有患者肝腺瘤首診平均年齡為15歲。近2/3患者表現(xiàn)為多發(fā)肝腺瘤，ESGSDI隨訪發(fā)現(xiàn)，只要將代謝水平控制良好，肝腺瘤可長期靜止甚至縮小。肝腺瘤的患者常有嚴重的缺鐵性貧血。但肝腺瘤有惡變傾向，Nakamura報道19名727g→t純合子GSD Ⅰa患者中3例發(fā)生肝細胞癌、1例發(fā)生膽管細胞癌,7例發(fā)生肝臟腺瘤，肝細胞癌平均發(fā)生年齡48歲，肝腺瘤和肝癌患者常規(guī)生化指標差異無顯著性。故建議定期肝臟B超監(jiān)測肝腺瘤發(fā)生。局部腺瘤病灶不能手術(shù)者和可疑惡變者可行肝臟移植。GSDⅠ患者嬰兒期腎球濾過率就有異常增高，平均13歲時31%患者可出現(xiàn)尿微量蛋白陽性，平均16歲時13%患者可出現(xiàn)尿蛋白陽性，大于25歲時尿微量蛋白和尿蛋白陽性率分別達到100%和50%。長期合理飲食和藥物治療，可使近端腎小管功能保持正常，但無法逆轉(zhuǎn)遠端腎小管功能進行性下降。嚴重的高甘油三酯血癥可誘發(fā)胰腺炎的發(fā)生，雖然并不導致動脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥的增加。肺動脈高壓是嚴重而少見的并發(fā)癥，預后會很差。

GSDⅠb型患兒除上述典型的GSDⅠa特征外，常出現(xiàn)中性粒細胞和（或）單核細胞減少和功能障礙，可導致反復性細菌感染，口腔潰瘍，感染性腸炎（Crohn’s?。┏Ｒ?，77％的成人患者可表現(xiàn)為腹瀉、持續(xù)腹痛、發(fā)熱、腸道出血和肛周病變。與Ⅰa型患者不同，GSDⅠb型患者常合并脾大，尤其是那些接受人重組粒-單核細胞集落刺激因子治療的患者。
 

 1.生化異常  低血糖，血乳酸明顯升高甚至乳酸酸中毒，明顯高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，高尿酸血癥，肝功能異常，酮尿癥的程度輕。

2.口服糖耐量試驗  空腹測定血糖和血乳酸，給予葡萄糖2g/kg（賊多50g）口服，服糖后30、60、90、120、180分鐘測定血糖和血乳酸，正常時血乳酸升高不超過20%，基礎(chǔ)值明顯升高而在服糖后血乳酸明顯下降提示GSDⅠ型。

3.胰高血糖素刺激試驗  空腹和餐后2小時，肌注胰高血糖素30-100μg/kg，于注射后15、30、45、60分鐘測定血糖?？崭勾碳ぴ囼?，正常時45分鐘內(nèi)血糖可升高超過1.4mmol/L，而患者血糖無明顯升高，但乳酸可升高。餐后刺激試驗，正常時可誘導餐后血糖進一步升高，而GSDⅠa患者無血糖升高。

 4.肝組織活檢和酶活性測定  肝組織可見HE染色的空泡變性，PAS染色陽性物增多，可有廣泛脂肪沉積；電鏡見胞質(zhì)糖原增多。組織酶活性降低，糖原含量增加但糖原結(jié)構(gòu)正常。由于該方法有創(chuàng)目前較少應用。

5.外周血白細胞DNA分析，進行基因診斷和產(chǎn)前診斷。
 

主要診斷依據(jù)是肝臟腫大、空腹低血糖、高乳酸血癥、高尿酸血癥、高脂血癥；次要診斷依據(jù)是生長遲緩、娃娃臉、中心性肥胖、腹瀉、反復鼻出血。初診為GSDⅠ的患者結(jié)合有無粒細胞減低和反復感染癥狀分為Ⅰa和Ⅰb型，再分別進行G6PC和G6PT的基因檢測，但有報道指出GSDⅠb型亦可無粒細胞減少。若基因突變檢查為陰性，GSD其他亞型的患者可有低血糖等癥狀，此時需進行其他類型相關(guān)基因檢測或者做肝組織酶活檢才能確診。產(chǎn)前診斷必須明確先證者的兩個致病突變，一般在母親懷孕12-18周時采集絨毛或羊水進行產(chǎn)前基因診斷。

多數(shù)患者嬰兒期可以明確診斷，典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合特征性的實驗室檢查多可提示糖原累積?、裥汀Ｄ挲g大的患者由于對空腹低血糖的耐受性提高導致診斷相對困難一些。需要與其他類型的糖原累積病相鑒別，GSDⅢ型的患者空腹的乳酸和尿酸多正常，轉(zhuǎn)氨酶卻明顯高于Ⅰ型，對于Ⅵ型和Ⅸ型中的重型患者也需要進行鑒別診斷。原發(fā)性肝臟腫瘤和肝母細胞瘤可以通過臨床和超聲及病理進行鑒別。
 

GSDⅠ治療的總目標是維持血糖正常，盡可能抑制低血糖所繼發(fā)的各種代謝紊亂，減少長期并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。

1.飲食治療  攝入熱量不足將不足以糾正低血糖和代謝紊亂，而治療過度則導致糖原過度負荷、肝大、高脂血癥和肥胖。膳食結(jié)構(gòu)上碳水化合物需占總能量的60%-65%，蛋白質(zhì)供能占10%-15%，脂肪攝入占20%-30%a，以亞油酸等不飽和脂肪酸為主。應該限制乳糖、果糖、蔗糖等攝入，但仍應補充適量水果和乳制品滿足生長發(fā)育所需。

飲食治療主要通過增加進餐次數(shù)維持血糖水平正常。只要維持血糖水平正常，高乳酸血癥、高脂血癥、高尿酸血癥可以明顯改善，并發(fā)癥風險也大大降低。糖攝入不足則不能糾正代謝紊亂，導致生長遲緩；而補充過多則加重肝糖原累積、肝大、高脂血癥和肥胖。因此需要根據(jù)生化代謝水平和實時監(jiān)測血糖水平，制訂個體化治療方案。1984年，Chen等提出采用生玉米淀粉（uncooked cornstarch，UCS）的飲食療法，使患者生活質(zhì)量有明顯改善。嬰兒期可每2-3小時母乳或麥芽糊精按需喂養(yǎng)，也可胃管持續(xù)鼻飼葡萄糖或者采用胃導管法（gastric drip feeding, GDF)將葡萄糖或葡萄糖聚合物通過胃微造瘺口注入胃腸道。9-12個月后可逐漸改用UCS替代麥芽糊精。幼兒期：UCS每次1.6g/kg，間隔4-6小時一次。學齡前和學齡期：UCS每次1.7-2.5g/kg，4-6小時一次。成人：UCS 1.7-2.5g/kg，睡前一次。白天可采用多餐飲食法，夜間可口服2-3次UCS。小于6月齡患兒因胰淀粉酶尚未成熟推薦胃導管法治療方法，但需行胃微造瘺術(shù)，易并發(fā)感染，故GSDⅠb宜口服UCS為主。GSDⅠa和GSDⅠb患者出現(xiàn)發(fā)熱，腹瀉，嘔吐時，需增加外源性葡萄糖攝入維持血糖濃度，經(jīng)靜脈滴注療效更佳。GSDⅠ患者對空腹耐受性低，進食間隔時間延長或過度運動都可能導致急性代謝紊亂，處理原則是盡快恢復血糖水平和糾正酸中毒。

2.輔助治療  輔助治療包括補充維生素（維生素D和維生素B1等）、鈣（限制牛奶攝入所致）、鐵（有貧血時）即使飲食治療很到位，高乳酸血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥仍可存在。因此，仍需結(jié)合其他治療措施改善癥狀。血甘油三酯大于10.0mmol/L應服用降脂藥物，因魚肝油能加速脂蛋白氧化促進動脈粥樣硬化，故應避免常規(guī)添加。29%患者有血尿酸升高，宜加用嘌吟抑制劑別嘌吟醇和堿化尿液制劑。微量蛋白尿若持續(xù)3個月就應加用而管腎張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可改善患者腎功能，血壓升高則應加用降血壓藥物，妊娠患者應立即停用。生長發(fā)育延遲者不宜采用生長激素和性激素治療，這可能影響賊終成人身高。部分對飲食和藥物治療不敏感者，可行肝移植，可顯著改善代謝紊亂，但無法糾正腎臟并發(fā)癥。賊近有報道肝腎共移植可獲得較滿意的療效。

GSDⅠb患者可使用人重組粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)糾正粒細胞減少，減少細菌性感染發(fā)生頻率和控制感染性腸炎，每2-3周使用一次，每次5μg/kg。G-CSF的治療需要密切監(jiān)測，注意一些意外的不良反應：脾大、血小板減少和腎臟腫瘤，接受治療的患者應密切觀察脾臟大小，血細胞計數(shù)和骨密度等。
 

早期飲食治療可以有效降低致死和致殘率，多數(shù)患者可以通過治療過正常人生活。如果血糖能夠維持在正常水平，除了血脂外的多數(shù)代謝和臨床指標能夠獲得明顯改善，肝臟腺瘤發(fā)生率明顯減低，但腎臟病變不能避免。在治療反應不理想或者持續(xù)矮小的患者可能需要做肝移植或肝腎聯(lián)合移植。GSDⅠb患者由于反復感染和腸炎，代謝指標的控制會更困難。