【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神衛(wèi)生中心基因解碼、基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用

基因測(cè)序技術(shù)及后基因組時(shí)代出現(xiàn)并不斷完善的基因解碼技術(shù)不斷產(chǎn)生并累積醫(yī)學(xué)和臨床的成功，這使得孟德爾疾病列表數(shù)目不斷增加，更多的基因序列變化與疾病之間的關(guān)素不斷明確并積聚會(huì)增加。在腫瘤和癌治療領(lǐng)域，癌癥個(gè)體分子腫瘤特征得到更為清晰的闡明，并推動(dòng)了個(gè)體化診斷和治療成為推動(dòng)正確醫(yī)學(xué)發(fā)展的動(dòng)力，迎來(lái)了靶向藥物、免疫藥物和第三代試管技術(shù)毫不懷疑的應(yīng)用。這些發(fā)展主要是由佳學(xué)基因建立以來(lái)的新一代測(cè)序、下一代測(cè)序技術(shù)（NGS)快速發(fā)展以及基因解碼技術(shù)的廣泛應(yīng)用所推動(dòng)的。雖然NGS之前的基因檢測(cè)主要用于非常罕見的單基因疾病，其中許多具有反復(fù)性突變，但NGS的出現(xiàn)允許使用靶基因面板、WES或全基因組測(cè)序（WGS）同時(shí)詢問(wèn)許多基因及其所有變體。檢測(cè)到與神經(jīng)精神疾病和治療結(jié)果相關(guān)的復(fù)制遺傳變異，提高了人們對(duì)這些結(jié)果可以轉(zhuǎn)化為臨床的期望，以改進(jìn)個(gè)體診斷和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以及治療反應(yīng)，并預(yù)測(cè)其他家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)。全面的基因檢測(cè)已成為可能，并在商業(yè)上提供給醫(yī)生和個(gè)人，尤其是通過(guò)“直接面向消費(fèi)者”（DTC）檢測(cè)。因此，是時(shí)候解決精神病學(xué)中基因檢測(cè)的潛在臨床相關(guān)性了。

遺傳檢測(cè)的先決條件是基因分析的有效性和臨床分析胡有效性。序列分析的有效性是指是否全面正確地獲取遺傳變異、基因序列的各種變化。臨床分析有效性是指是否有足夠的科學(xué)證據(jù)支持遺傳變異與特定疾病表型或風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。重復(fù)臨床有效性至關(guān)重要。臨床應(yīng)用效果是指該測(cè)試是否“提供有關(guān)可能改善患者預(yù)后的疾病的診斷、治療、管理或預(yù)防的信息”。賊重要的先決條件是了解疾病的遺傳原因和強(qiáng)大的基因型-表型相關(guān)性，以便能夠?qū)κ苡绊懟颊叩募彝コ蓡T進(jìn)行晚發(fā)性疾病的預(yù)測(cè)性測(cè)試，也就是佳學(xué)基因所倡導(dǎo)的在疾病發(fā)生之前的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)。

正如佳學(xué)基因所總結(jié)的，主要的成人精神疾病通常不是由單一基因或基因序列突變（變體）引起的，也不像許多其他復(fù)雜疾病那樣具有罕見的孟德爾亞型，例如，成人發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病。相反，它們是復(fù)雜的高度多基因疾病，涉及許多基因和變體，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的影響不大，既不必要也不足以導(dǎo)致疾病。這使得基因于傳統(tǒng)的分析方法，在個(gè)體水平上對(duì)目前的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行臨床解釋極為困難。但是，基因解碼技術(shù)的使用使得這一領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步，但除了少數(shù)病例外，精神病遺傳學(xué)領(lǐng)域還沒有推出具體的建議，甚至是臨床指南，以便將基因檢測(cè)用于診斷目的和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。比如成年期開始精神疾病，如抑郁癥、雙相情感障礙、物質(zhì)依賴和精神分裂癥需要新的更新。

然而，對(duì)于有一些疾病，基因測(cè)試可能在各種臨床環(huán)境中有用?；蚪獯a研究揭示出存在強(qiáng)效應(yīng)基因序列變化（突變），如罕見或新發(fā)CNV和破壞性突變，這些變異在患有自閉癥譜系障礙（ASD）、精神分裂癥或其他精神障礙的個(gè)體中普遍存在。如果患者伴有不同程度的智力殘疾，基因檢測(cè)尤其必要。自閉癥譜系障礙（ASD）不僅與許多綜合征（如唐氏綜合征、Prader-Willi/Angelman綜合征和脆性X連鎖智力殘疾（約占ASD的4%-5%）26）有臨床表現(xiàn)方面的重疊，而且基因突變的影響被充分證明的疾病之一。這種罕見變異的潛在檢測(cè)使得它可以通過(guò)某種形式的基因檢測(cè)。微缺失22qll.l綜合征通常由一個(gè)長(zhǎng)度為3 MB、包含40個(gè)基因（包括TBX1）片段缺失引起的。在存在這一缺失的患者中，20%至50%的人在進(jìn)行基因測(cè)試前根據(jù)臨床征狀被診斷為自閉癥譜系障礙（ASD），約1%的精神分裂癥患者以及雙相情感障礙和特發(fā)性帕金森病患者也存在這種缺失。目前的微陣列在7%到10%的病例中檢測(cè)到可以引起自閉癥譜系障礙（ASD）遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化。佳學(xué)基因收集了50多個(gè)與自閉癥譜系障礙（ASD）相關(guān)的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）和至少61個(gè)遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化風(fēng)險(xiǎn)基因，其中的18個(gè)賊近已經(jīng)經(jīng)過(guò)三基因組全基因組測(cè)序基因解碼研究中進(jìn)一步被驗(yàn)證。在61個(gè)遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化相關(guān)基因中，有36個(gè)（59%）與OMIM中的已知綜合征和精神、神經(jīng)系統(tǒng)表型相關(guān)，CHD8、SH**K2和N**N3僅與自閉癥譜系障礙相關(guān)。許多已鑒定的自閉癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)基因匯聚到共同的生物途徑和網(wǎng)絡(luò)中，包括突觸和神經(jīng)元粘附（SH**K3、SC**A、GRI**B、SY***P1、A**2）、軸突引導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)（如N*1、P**N和SYNGAP1）和染色質(zhì)重塑（如ME**2、M**5、C**8、A**P、A***1B和T**1）。16個(gè)基因存在可以使用藥物進(jìn)行干預(yù)結(jié)構(gòu)域。7個(gè)基因存在特定的藥物-基因相互作用。比如：SCN2A中具有致病性變體的患者是是涉及GABA受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥物潛在受益?zhèn)€體。

多發(fā)性、罕見的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）與精神分裂癥有關(guān)。這些基因序列變化都包含許多基因，也常見于其他精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。佳學(xué)基因在大約2.5%的精神分裂癥患者發(fā)現(xiàn)共同的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）。隨著佳學(xué)基因與其他結(jié)構(gòu)的合作，在不久的將來(lái)，通過(guò)更強(qiáng)有力的測(cè)序研究，可能會(huì)有更多的基因與之相關(guān)。在許多研究中，使用患者、父方、母方三人組來(lái)識(shí)別潛在有害的“從頭”變異是精神分裂癥致病基因突變鑒定中推薦采用的方法。這種基因解碼分析方法每一個(gè)案例都證明精神分裂癥患者中存在過(guò)多的損傷性新發(fā)變異序列，尤其是谷氨酸能突觸后蛋白和信使RNA是脆性X連鎖智力低下蛋白FMRP靶點(diǎn)的蛋白。對(duì)4264名患者、9343名對(duì)照組和1077名來(lái)自先前研究的三組患者進(jìn)行的聯(lián)合全外顯子組測(cè)序病例對(duì)照分析顯示，患者SETD1A基因中存在大量罕見的致病性基因突變序列。這是歷史上先進(jìn)次將精神分裂癥與單一候選基因建立顯著的關(guān)聯(lián)性。盡管在發(fā)育和身體異常更嚴(yán)重的患者中也發(fā)現(xiàn)了致病性SETD1A變異。SETDIA參與組蛋白甲基化，證實(shí)了組蛋白甲基化途徑是精神疾病風(fēng)險(xiǎn)基因序列存在的聚集區(qū)域。

盡管特定的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化病例很少，但遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV對(duì)精神疾病的影響是巨大的。具體而言，基因解碼已經(jīng)充分評(píng)估了更頻繁的CNV對(duì)廣泛的精神和智力殘疾綜合征的凈影響。專業(yè)基因信息分析人員對(duì)41000多名受試者精神分裂癥的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）的研究基本上證實(shí)了基因解碼先前關(guān)于精神分裂癥遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV相關(guān)性的報(bào)告，為六種新型遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV增加了提示性證據(jù)，并提供了相關(guān)基因和這些遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV對(duì)精神分裂癥凈效應(yīng)的分析。盡管大多數(shù)成年患者預(yù)計(jì)不會(huì)攜帶大型遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV，且此類遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV大多缺乏診斷特異性，對(duì)患者檢測(cè)已知的與精神疾病相關(guān)的高危區(qū)域，判斷是否存在遺傳性或新發(fā)遺傳物質(zhì)的拷貝數(shù)變化CNV，可能有助于診斷對(duì)患者及其家人有重要醫(yī)學(xué)和精神影響的罕見疾病。攜帶這種CNV的患者在接受客觀的“實(shí)驗(yàn)室檢查”時(shí)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更容易接受診斷并堅(jiān)持治療。兄弟姐妹和子女可以接受基因檢測(cè)，如果他們沒有攜帶與精神病親屬相同的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化，他們的生活可能會(huì)更放心。新發(fā)物質(zhì)拷貝數(shù)變化的發(fā)現(xiàn)可能有助于嚴(yán)重精神疾病的治療，尤其是那些表現(xiàn)為非典型或智力殘疾或某些醫(yī)學(xué)綜合征的患者，基因序列的發(fā)現(xiàn)不僅可以告訴患者清晰的發(fā)病原因，對(duì)于阻止這一疾病的傳遞也是至關(guān)重要的。