【佳學基因檢測】安徒生糖原貯積癥基因解碼、基因檢測

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

安徒生糖原貯積癥是《人體代謝系統(tǒng)異常及其基因原因》中的一個罕見病分子診斷項目中的疾病名稱。安徒生糖原貯積癥的英文名稱是Andersen glycogenosis。 該疾病的英文形式有很多種，佳學基因?qū)ζ淇偨Y(jié)列表如下：
 

佳學基因為什么要推出安徒生糖原貯積癥基因檢測？

安徒生糖原貯積癥又叫做糖原貯積病 IV型 (GSD IV) ， 是由糖原分枝酶（GBE）缺乏引起的常染色體隱性疾病。這種酶在全身范圍內(nèi)表達，并催化糖原合成過程中 α-1,6 分支點的形成 。致病基因鑒定基因解碼表明該酶活性的缺失或減弱導(dǎo)致線性、淀粉樣糖原分子（多葡萄糖體）的積累，這些分子由于缺少正常的分枝模式而相對不溶于水。基因解碼指出多葡萄糖體的積累可能通過異物反應(yīng)或滲透機制對細胞造成傷害。
 

在臨床上，安徒生糖原貯積癥的特點是表型異質(zhì)性顯著。雖然在1950年和1960年代新穎報道此疾病時，發(fā)現(xiàn)患者存在進行性、致命的肝病，但后來發(fā)現(xiàn)此疾病的表型范圍擴大，包括主要表現(xiàn)為肌肉神經(jīng)或心臟病癥狀的患者，以及肝病較輕的患者。成年人多葡萄糖體病（APBD）是一種以尿失禁、神經(jīng)病、步態(tài)異常和其他神經(jīng)紊亂為特征在成年時期發(fā)病的疾病。實際上基因解碼的結(jié)果表明，該病也是由 GBE活性不足引起的。盡管安徒生糖原貯積癥和 APBD具有相同的基礎(chǔ)酶缺陷，但是在臨床診斷中它們被看做不同的疾病?；蚪獯a的應(yīng)用使這種觀點受到質(zhì)疑 。
 

在編輯《神經(jīng)系統(tǒng)疾病的代謝異常起源》的過程中，為了認識到這種疾病的表型異質(zhì)性，安徒生糖原貯積癥被劃分為幾種不同的臨床亞型，這些亞型已在與該疾病相關(guān)的基因解碼過程中被描述清楚。在現(xiàn)有的基于亞型的分類系統(tǒng)下，患者被分類為肝臟亞型或肌肉神經(jīng)亞型，然后根據(jù)臨床嚴重程度和疾病進展速度進一步細分。肝臟亞型包括1）嚴重的“經(jīng)典肝臟”形式，通包括在生命的前5年內(nèi)出現(xiàn)進行性肝功能障礙導(dǎo)致死亡或需要肝臟移植較輕的“非進行性肝臟”亞型，這一類型還沒有清晰的描述。包括到5歲時肝病穩(wěn)定不發(fā)展為需要移植的重度肝衰竭的患者。肌肉神經(jīng)亞型包括1）“圍生期肌肉神經(jīng)”和2）“先天性肌肉神經(jīng)”亞型。有的基因檢測合作醫(yī)院將其視為不同的亞型，而其他的主任醫(yī)師則將其合并為一組。這兩個亞型（以下稱為“圍生期-先天性肌肉神經(jīng)”）的特點是存在深度的骨骼肌肉無力，明顯出現(xiàn)在出生前或出生時，導(dǎo)致早期嬰兒期的呼吸衰竭和死亡。3）“兒童期肌肉神經(jīng)”或“少年期肌肉神經(jīng)”亞型（以下稱為“少年期肌肉神經(jīng)”）被認為較輕，臨床過程拖延，表現(xiàn)為兒童期的慢性進行性肌病和運動耐受不良。基因解碼揭示心肌病與所有上述的亞型相關(guān)。

在現(xiàn)有的基于亞型的分類系統(tǒng)中至少有兩個關(guān)鍵假設(shè)。先進個是大多數(shù)安徒生糖原貯積癥患者主要表現(xiàn)為肝臟或肌肉神經(jīng)癥狀。第二個是表型變異聚集在肝臟和神經(jīng)肌肉領(lǐng)域內(nèi)的離散、互斥的亞組中，而不是沿著連續(xù)體變化。這些假設(shè)的有效性已經(jīng)被安徒生糖原貯積癥報告所挑戰(zhàn)，他們的表型并不有效符合任何現(xiàn)有的亞型，這促使一些作者質(zhì)疑安徒生糖原貯積癥是否更好地被概念化為一個臨床連續(xù)體，而不是離散的亞型。然而，這個主張尚未被系統(tǒng)地評估，因為到目前為止，關(guān)于這種疾病的臨床研究主要局限于個別病例報告和小型病例系列。因此，佳學基因代謝異常基因檢測對所有的基因解碼數(shù)據(jù)中在兒童期或早期成人期確診為安徒生糖原貯積癥的患者進行了分析。這些案例應(yīng)用了一種新的表型特征描述方法，以評估現(xiàn)有的基于亞型的分類系統(tǒng)的有效性，并全面描述了安徒生糖原貯積癥中的多系統(tǒng)參與。

基因解碼基因檢測結(jié)果如何幫助安徒生糖原貯積癥患者的診斷和治療？

安徒生糖原貯積癥是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳病，由 GBE 缺乏引起，GBE 是一種普遍表達的酶，對正常糖原分支點的合成至關(guān)重要。 在臨床上，這種疾病的特征是顯著程度的表型異質(zhì)性，并分為由不同的肝臟（經(jīng)典或非進行性）和神經(jīng)肌肉（圍產(chǎn)期先天性或青少年）臨床亞型組成。 然而，這種基于亞型的分類系統(tǒng)的有效性尚未經(jīng)過實證評估，迄今為止，已發(fā)表的關(guān)于安徒生糖原貯積癥的臨床文獻主要限于個案報告和小型病例系列。 佳學基因致病基因鑒定基因解碼綜合了基因解碼報告的所有符合條件的病例的臨床數(shù)據(jù)，以全面捕捉 安徒生糖原貯積癥 中的多系統(tǒng)參與。 在這個人體疾病表征人析系統(tǒng)中使用一種新的表型評分系統(tǒng)產(chǎn)生了許多重要的認識，這些認識挑戰(zhàn)了離散臨床亞型的存在，并強調(diào)了對所有安徒生糖原貯積癥患者進行長期、多學科臨床隨訪的重要性。

當前研究的先進個主要結(jié)論是許多安徒生糖原貯積癥患者表現(xiàn)出一定程度的多系統(tǒng)受累。 鑒于已建立的分類系統(tǒng)將患者分為離散的肝臟或神經(jīng)肌肉亞型，目前的研究采用了一種系統(tǒng)的表型表征方法，評估了每位患者的肝臟、神經(jīng)肌肉和心臟受累的程度。 這種方法確定了許多具有混合表型的患者，這些患者在已建立的基于亞型的分類系統(tǒng)下難以解釋。 這些患者包括出生時出現(xiàn)神經(jīng)肌肉無力證據(jù)，隨后出現(xiàn)進行性肝功能障礙導(dǎo)致死亡或需要移植（L55、L143 和 L12）的患者，這與先天性神經(jīng)肌肉亞型和典型肝亞型的特征一致。 在疾病譜的不太嚴重的一端，其他幾名患者表現(xiàn)出與非進行性肝病和幼年神經(jīng)肌肉亞型（L35、L36、L141）元素一致的特征。這些發(fā)現(xiàn)表明，肝病和神經(jīng)肌肉病不構(gòu)成 互斥的 GSD IV 亞型，而是可以被認為代表表型變異的不同維度，這些變異在每個患者中都有不同程度的參與。 與傳統(tǒng)的基于亞型的觀點相比，該模型更好地解釋了在該樣本中觀察到的廣泛表型，包括僅受累于肝臟或神經(jīng)肌肉的患者； 混合性肝臟和神經(jīng)肌肉受累； 并且既沒有肝臟也沒有神經(jīng)肌肉受累，這兩個患者的情況有效是心臟表現(xiàn)（L150，L165）。

這項研究的結(jié)果還表明，對于臨床受累于一個以上系統(tǒng)的患者，疾病進展的速度可能因不同的器官系統(tǒng)而異。 這一想法得到以下觀察結(jié)果的支持，即在當前樣本中，由于嚴重的神經(jīng)肌肉無力（評分為 N3）而在出生后的頭 6 個月內(nèi)死亡的患者均未報告顯示出如前所述的臨床嚴重肝病。 然而，這些患者中有許多表現(xiàn)出較輕的肝病證據(jù)，例如肝腫大（L65、L90、L92、L96 和 L149）、轉(zhuǎn)氨酶升高（L45、L74、L75 和 L93）和/或尸檢時的肝纖維化 （L72 和 L102）。 對這一發(fā)現(xiàn)的一個可能解釋是，臨床疾病進展的速度可能因器官系統(tǒng)而異，因此，在組織水平上同時受累肝臟和骨骼肌的患者中，可能需要更多時間才能使肝病表現(xiàn)變得臨床嚴重 . 因此，神經(jīng)肌肉受累程度賊嚴重的患者可能在肝病進展的足夠時間過去之前死亡。 盡管肝臟和神經(jīng)肌肉疾病的表現(xiàn)（如果存在）往往在生命的賊初幾年內(nèi)變得明顯，但在該樣本中所代表的患者中檢測到心肌病的年齡差異很大，從嬰兒期到生命的三十歲。 然而，這一發(fā)現(xiàn)在多大程度上反映了診斷延遲與發(fā)病年齡的真實差異尚不清楚，需要進一步研究。 總的來說，導(dǎo)致不同器官系統(tǒng)疾病表達的時間和嚴重程度發(fā)生變化的因素仍然知之甚少。 因此，需要對所有患者進行仔細、長期的臨床監(jiān)測。

基因解碼的第二個主要結(jié)論是，安徒生糖原貯積癥患患者疾病嚴重程度的變異更好地被描述為一個連續(xù)體，而不是離散的類別。在基于亞型的分類系統(tǒng)中，主要表現(xiàn)為肝臟癥狀的患者被分類為更嚴重的"經(jīng)典肝臟"亞型--通常以5歲前需要肝臟移植為定義--或者較輕的"非進展性"肝臟亞型。在進行基因解碼時中，對肝臟表型的仔細分析識別出了一些患者，他們的結(jié)果似乎在這些亞型之間（評分為H2）。其中包括兩名患者（L21和L44），他們在5歲后仍然存活，沒有接受移植，因此并不符合經(jīng)典肝臟亞型的定義，但后來發(fā)展出嚴重的肝臟并發(fā)癥，包括一例肝細胞癌，導(dǎo)致了在生命的第二個十年期間的死亡或肝臟移植。這些發(fā)現(xiàn)表明，在安徒生糖原貯積癥患中，肝臟疾病的進展速度存在分級變化，這削弱了將肝臟疾病二分為兩個亞型的觀點。

肌肉神經(jīng)疾病的表現(xiàn)也可能沿著一個連續(xù)體變化。現(xiàn)有的分類系統(tǒng)將圍產(chǎn)期-先天性神經(jīng)肌肉亞型--以出生時或出生前開始的嚴重虛弱為特征，導(dǎo)致呼吸不足和在嬰兒期早期死亡--與青少年神經(jīng)肌肉亞型區(qū)別開來。然而，當前的研究識別出了幾個患者，他們的臨床病程似乎介于這些亞型之間（L55, L86, L130, L143, L168, L171, 和 L172）。這些患者（評分為N2）在出生時表現(xiàn)出明顯的虛弱和/或攣縮，但在新生期后生存，并展現(xiàn)出比賊嚴重影響的患者更長的臨床病程。其中一些患者的跟蹤情況一直持續(xù)到兒童期甚至青少年期，大多數(shù)患者被報告表現(xiàn)出明顯的運動遲緩，和/或需要使用輔助移動設(shè)備，如行走器或輪椅（L86, L168, 和 L171）。對于這些患者，他們的癥狀起始時間賊符合圍產(chǎn)期-先天性亞型，而他們的臨床病程更接近青少年神經(jīng)肌肉亞型。這些發(fā)現(xiàn)暗示，安徒生糖原貯積癥的神經(jīng)肌肉表現(xiàn)形式存在一個關(guān)于臨床嚴重程度和起病時間的連續(xù)體。
 

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)削弱了GSD IV由離散的，相互排斥的臨床亞型組成的觀點。相反，可能更正確地表述為GBE缺乏可能引起跨多個系統(tǒng)的一系列表現(xiàn)，每個受影響的個體可能在不同的時間點表現(xiàn)出不同程度的肝臟，神經(jīng)肌肉和/或心臟受累。盡管當前研究中使用的評分系統(tǒng)是為描述目的設(shè)計的，并沒有打算用作前瞻性的臨床評分工具，但它引發(fā)了關(guān)于采用能夠考慮到在多個系統(tǒng)中疾病表達的分級變化的表型分類方法的優(yōu)點的重要問題。這些問題遠非僅僅在語義上，對受影響的患者有重要的影響。在臨床環(huán)境中，需要正確理解GSD IV的表型譜，以指導(dǎo)受影響的家庭，確定適合移植的候選人，并確?；颊攉@得充分的長期監(jiān)測。此外，表型變異的分類方式對于研究也有影響?？紤]到預(yù)測GSD IV單個患者的可能臨床軌跡所涉及的挑戰(zhàn)，描繪潛在預(yù)后標記物，包括基因型，是未來研究的關(guān)鍵優(yōu)先事項。由于關(guān)于假設(shè)標記物預(yù)后價值的正確結(jié)論的能力至少部分取決于用于推斷關(guān)系的表型數(shù)據(jù)的質(zhì)量，使用不正確或不正確的表型類別可能會模糊真實存在的關(guān)系，或?qū)е伦R別出虛假的關(guān)聯(lián)。