【佳學基因檢測】兒童和青少年家族性高膽固醇血癥基因檢測及其解決方案

高膽固醇血癥基因檢測導讀

現(xiàn)在已經(jīng)確定動脈粥樣硬化始于兒童期，并在青春期和青年期演變，最終導致成人心肌梗塞和中風。兒童期是動脈粥樣硬化可能開始發(fā)展的關鍵階段；在存在家族性高膽固醇血癥的情況下，低密度脂蛋白膽固醇水平的終生升高會大大加速動脈粥樣硬化。這些概念主要是從流行病學證據(jù)中發(fā)展而來的，但在兒科臨床實踐中實施起來并不總是那么簡單。

高膽固醇血癥基因檢測及其解決方案的目的是簡要回顧但也強調在識別患有家族性高膽固醇血癥的兒童和青少年的過程中的基本原理、動機和方法，這是一種經(jīng)常隱藏但非常重要的遺傳疾病，需要及早進行致病基因鑒定基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)并區(qū)分與其他具有類似癥狀的疾病。

關鍵詞： 家族性高膽固醇血癥，兒童，心血管疾病，篩查

高膽固醇血癥基因檢測科學知識普及

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常見的脂質代謝紊亂，也是最常見的遺傳性代謝疾病。它的特點是血清總膽固醇 (TC) 和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平升高，如果不及時治療會導致早發(fā)性冠心病 (冠心病)。由于低密度脂蛋白 (LDL)-受體 (LDLR) 通路的遺傳缺陷，受影響的患者無法從循環(huán)中清除 LDL 顆粒；因此，血漿中低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 的終生積累和早期動脈粥樣硬化可能發(fā)生。基因檢測純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH) 的累積膽固醇負擔要大得多，如果不識別和治療，此類患者會在兒童晚期和青春期發(fā)生嚴重的危及生命的冠心病和其他血管并發(fā)癥。在幾乎 90% 的基因診斷家族性高膽固醇血癥患者中，潛在的缺陷是 LDLR 基因檢測突變，導致血漿 LDL-C 水平增加一倍以上。在大約 10% 的家族性高膽固醇血癥患者中，病因是編碼載脂蛋白 B 的基因突變，載脂蛋白 B 是 LDL 顆粒的主要蛋白質。在不到 1% 的情況下，鑒定出編碼前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 的基因檢測突變，該基因檢測突變涉及降解 LDLR。在罕見的常染色體隱性遺傳形式 (ARH) 中，LDL 受體銜接蛋白 (LDLRAP1) 基因的純合基因檢測突變也可導致家族性高膽固醇血癥表型。據(jù)報道，基因檢測雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH) 的估計患病率為 1:200–500，但最近的報告顯示患病率更高，例如 1:100–250 。這種流行率預計將在歐洲產生超過 450 萬患者，在全球產生 3500 萬患者，其中 20-25% 是兒童和青少年。

盡管對家族性高膽固醇血癥的臨床特征、升高的 LDL-C 水平、早發(fā) 冠心病的家族史和個人病史的了解越來越多，但大多數(shù)家族性高膽固醇血癥病例尚未被識別，并且大多數(shù)病例仍未得到充分治療。

FH在兒童和青少年中的表型表達

在兒童時期，F(xiàn)H 的典型身體特征，如角膜弓、黃瘤和黃色瘤，特別是在跟腱、手背伸肌腱和趾間，很少見。如果存在一個或多個，這幾乎是家族性高膽固醇血癥的特征性表現(xiàn)。然而，跟腱疼痛更為普遍。

雖然心血管事件在兒童時期很少見，但患有家族性高膽固醇血癥的兒童在血管壁中表現(xiàn)出功能和形態(tài)變化。與健康對照組相比，F(xiàn)H 患兒的頸動脈內膜中層厚度 (cIMT) 和血流介導的擴張 (FMD) 均是動脈粥樣硬化的替代標志物，分別增加和受損。根據(jù)最近的數(shù)據(jù) ，早在 8 歲時，患有家族性高膽固醇血癥的兒童和未受影響的兄弟姐妹之間的平均 cIMT 差異甚至可能很顯著。

在 HoFH 患者中，LDL-C 水平超過 500 mg/dL (13 mmol/L)，黃色瘤在 2-5 歲時也很明顯，并且生命早期心血管疾病 (心血管疾病) 的發(fā)作可能會在年輕時致殘，也導致預期壽命縮短。

兒童 HeFH 篩查

至少在三種情況下可能懷疑兒童患有 FH：來自已發(fā)現(xiàn)或懷疑有 HeFH 的家庭的兒童（臨床/遺傳標準）；來自有早產（男性和女性分別在 55 歲和 60 歲之前）心血管疾病病史的家庭的孩子，或父母雙方之一都患有原發(fā)性高膽固醇血癥的孩子。這強調了評估所有兒童的膽固醇水平、心血管疾病和確診或疑似相關疾病的家族史的重要性。篩選策略總結在表中???表1。

表格1：兒童和青少年家族性高膽固醇血癥 (FH) 的篩查策略，改編自 Pederiva 等人。

● 普遍篩查：針對特定年齡組的人群篩查。

● 選擇性篩查：針對特定（高風險）人群進行篩查。

● 級聯(lián)篩查：從指示病例（父母）到家庭成員（包括孩子）。

● 反向篩查：從指示病例（兒童/青少年）到其他家庭成員。

● 親子篩查：從特定年齡篩查的孩子到父母。

目前不建議在出生時或之后進行全國膽固醇值篩查。盡管這種通用篩查在濾紙新生兒篩查或學年后期篩查的情況下在技術上是可行的，但它可能很昂貴（特別是如果選擇遺傳分析選項），會引發(fā)許多倫理問題，并且需要政府決定和支持。

另一方面，應建議在 2 歲后進行選擇性篩查。首先，血漿膽固醇水平在出生時較低，并在生命的最初幾周迅速增加，然后逐漸升高，直到 2 歲，此時血脂水平變得相當穩(wěn)定，直至青春期的生長突增，幾乎與年輕人中所見的相似. 其次，文獻研究不建議在 2 歲之前進行任何飲食治療。最后，孩子越小，有和沒有 HeFH 的受試者的 LDL-C 水平重疊的機會就越小。理想情況下，應在 2 至 10 歲之間進行篩查。事實上，在這個年齡之后，飲食習慣更難改正，并且 LDL-C（平均下降 10-20%）值在青春期發(fā)生很大變化，

近年來，許多作者強調對近親進行級聯(lián)篩查通常是高度可接受的，并且不會影響生活質量。級聯(lián)篩查從繪制譜系開始，在家族樹中突出顯示患有心血管事件或高膽固醇血癥（臨床或遺傳定義）的受試者。在存在家族性高膽固醇血癥的情況下，高膽固醇血癥或心血管事件在所有世代中都是可識別的，無論是一級親屬還是二級親屬。對親屬進行高膽固醇血癥藥物治療的要求也很重要。

兒科人群中家族性高膽固醇血癥的診斷

兒童的診斷最好通過檢測家族性高膽固醇血癥引起的突變來確定，這是診斷的金標準。然而，基因檢測并不總是可用的。在這種情況下，兒童的家族性高膽固醇血癥可以通過 LDL-C 水平升高加上早發(fā) 心血管疾病家族史或與家族性高膽固醇血癥相符的 LDL-C 水平升高來診斷表型。最近，歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會 (EAS) 根據(jù) LDL-C 臨界值和高膽固醇血癥和/或早發(fā) 心血管疾病家族史提出了兒童 HeFH 診斷標準。FH的診斷算法總結在表中???表 2 。

表 2：兒童和青少年家族性高膽固醇血癥的診斷，改編自 Wiegman 等人。

● 最重要的關鍵選擇性篩查點是早發(fā)冠心病的陽性家族史和升高的 LDL-C 水平

● 表型診斷應通過血膽固醇檢測進行。

在基線和三個月的營養(yǎng)和生活方式治療后進行的兩種不同血液樣本的 LDL-C > 190 mg/dL 高度提示家族性高膽固醇血癥的診斷。

LDL-C > 160 mg/dL 和一級親屬早發(fā) 冠心病陽性家族史和/或一級親屬高血膽固醇表明家族性高膽固醇血癥的極可能診斷。

LDL-C > 130 mg/dL 且父母有家族性高膽固醇血癥基因診斷表明可能存在 FH。

● 應排除高膽固醇血癥的繼發(fā)原因。

● DNA 檢測是診斷的金標準。當在一級親屬中發(fā)現(xiàn)致病性 LDL-R 基因檢測突變時，兒童和/或青少年也應進行基因檢測。

● 如果父母因冠心病死亡，應檢測患有高膽固醇血癥（即使是輕微）的兒童的家族性高膽固醇血癥和 Lp(a) 水平。

人們越來越認識到，兒童期和青春期早期為診斷家族性高膽固醇血癥以及引入和維持終生治療和管理策略提供了最有利的時間框架。要從年輕時實現(xiàn)這種有效的護理，就需要改變社區(qū)和衛(wèi)生專業(yè)人員對家族性高膽固醇血癥及其對年輕人的影響的看法。在一般實踐中和兒科醫(yī)生對家族性高膽固醇血癥篩查的數(shù)據(jù)很少關注，他們應該能夠檢測到大多數(shù)受影響的受試者。

在有專門篩查項目歷史的國家，如荷蘭和挪威，新診斷的家族性高膽固醇血癥指數(shù)病例和級聯(lián)檢測親屬的數(shù)量遠高于缺乏任何正式篩查項目的國家。荷蘭級聯(lián)篩查計劃在 1994 年至 2014 年期間利用基因領域工作人員的服務進行，非常成功。在斯洛文尼亞，已引入對 5 歲以上兒童進行普遍篩查以幫助檢測 FH，但實用性和成本效益仍有待更好地評估。在美國，美國兒科學會和國家血脂協(xié)會 (NLA) 已批準在美國對 9-11 歲的膽固醇值進行普遍篩查，2 ]。

沃爾德等人。研究了在英國 1-2 歲兒童在三年內進行常規(guī)免疫接種時，在初級保健實踐中兒童父母篩查家族性高膽固醇血癥的有效性和可行性。該兒童在確定為適合測量膽固醇的年齡提供了篩查入口點。一旦孩子被確定患有 FH，其中一位父母也將患有這種情況，從而使兩代人能夠作為該過程的一部分進行有效篩查。通過篩查兒童，隨后確定的大多數(shù)家族性高膽固醇血癥陽性成人仍應相對年輕（父母/父母兄弟姐妹的平均年齡約為 30 歲），從而在缺血性心臟病事件發(fā)生之前提供預防性治療的機會 .

對已知指示病例的近親進行級聯(lián)篩查被認為是識別新家族性高膽固醇血癥患者的最有效和最具成本效益的方法。支持對親屬進行級聯(lián)檢測的證據(jù)是基于專家中心的方法，而不是基于初級保健的篩查。旨在尋找所有家族性高膽固醇血癥患者的荷蘭家族性高膽固醇血癥計劃是集中控制的，并涉及所有心血管護理專家和全科醫(yī)生，并擁有廣泛的媒體和科學期刊曝光率，以提高普通人群和衛(wèi)生專業(yè)人員的認識。

需要解決提高公眾對家族性高膽固醇血癥的認識，尤其是在社區(qū)環(huán)境中。許多家庭可能知道自己家中的過早心血管疾病死亡，但這些過去事件的重要性以及對自己健康的潛在未來風險往往沒有有效掌握。受影響患者的年輕后代可能會感覺有效健康并且沒有癥狀，并且認為沒有理由開始對他們認為不構成直接或潛在威脅的疾病進行終身治療。在這種情況下，所有識別家族性高膽固醇血癥兒童和啟動早期血脂管理的篩查策略的特點是醫(yī)學界的依從性低，父母和兒童的依從性有限。

盡管對家族性高膽固醇血癥的患病率和風險的了解越來越多，但許多衛(wèi)生專業(yè)人員并未將家族性高膽固醇血癥與患者的臨床狀況聯(lián)系起來。需要更好地了解該疾病的潛在遺傳性質以及它不會僅對飲食和生活方式干預作出反應這一事實。照顧兒童和青少年的衛(wèi)生專業(yè)人員和兒科醫(yī)生應始終在對照訪問期間收集和記錄高膽固醇血癥或早期心血管疾病的家族史，特別是觀察高危兒童和家庭。盡管動脈粥樣硬化起源于兒童時期，但它仍被認為是一種成人疾病，主要是因為心血管事件通常在患者離開兒科服務很久之后的幾十年內才會發(fā)生。

近年來，許多國家都建立了家族性高膽固醇血癥登記系統(tǒng)，目的是生成關于如何檢測和管理家族性高膽固醇血癥的大規(guī)模高效數(shù)據(jù)。FH 寄存器的潛力和改進的家族性高膽固醇血癥編碼需要與篩查方法、臨床診斷的定義和協(xié)調聯(lián)系起來（圖 2）。

圖1：病理登記的潛在作用，改編自 Gazzotti 等人。

在意大利，有一個專門用于診斷和研究遺傳性血脂異常的網(wǎng)絡。LIPIGEN-FH（LIpid TransPort Disorders Italian GEnetic Network）研究是一項觀察性、多中心、回顧性和前瞻性研究，自 2009 年成立以來，旨在促進遺傳性血脂異常的診斷，主要關注 FH。2018 年，LIPIGEN Pediatric Gorup 在已有的 LIPIGEN 注冊基礎上成立。該子研究的主要目的，包括（甚至偶爾）管理 18 歲以下家族性高膽固醇血癥受試者的兒科和成人中心，旨在改善受家族性高膽固醇血癥影響的兒童和青少年的檢測、診斷和管理。LIPIGEN 兒科集團目前包括遍布意大利的 31 個脂質中心。

高膽固醇血癥基因檢測及其應用專家評論

動脈粥樣硬化可能從受孕開始，有證據(jù)表明在子宮內暴露于母體高血膽固醇會影響胎兒的動脈生物學。尸檢和影像學研究表明，動脈粥樣硬化過程始于兒童時期，并與血漿 LDL-C 水平直接相關。這加強了對家族性高膽固醇血癥兒童早期治療的需求，以減少對 LDL-C 累積生活負擔的影響。這些概念主要是從流行病學證據(jù)中發(fā)展而來的，但在兒科臨床實踐中實施起來并不總是那么簡單。然而，雖然從年輕時接受治療的家族性高膽固醇血癥個體可以有正常的預期壽命，但家族性高膽固醇血癥在很大程度上仍未得到診斷，尤其是在年輕人群中。

篩查家族性高膽固醇血癥的原因很簡單，也很明顯：它是一種極為常見的代謝疾病，如果不治療，受影響的患者會死于這種疾病，并且有高效的治療方法。FH 在兒童中無癥狀這一事實導致了重要的不良后果，另一方面，兒科醫(yī)生常常忽視記錄高膽固醇血癥或早期心血管疾病的家族史，這是選擇性篩查的基石。這強調了任何醫(yī)生在探視兒童時（無論出于何種原因）評估家族史的膽固醇水平、心血管疾病和確診或疑似遺傳狀況的重要性。

關于膽固醇篩查的一個重要問題涉及篩查可能最有效的年齡。LDL-C 可能在青春期降低，然后在青春期后升高：因此，青春期的血脂值可能會誤導家族性高膽固醇血癥的可能性。

識別患有家族性高膽固醇血癥的兒童和青少年很重要，但最好的方法是什么？在青春期開始之前或青春期早期進行篩查可能是最佳選擇，因為這些血脂水平可能最能反映成年期的值；然而，青春期發(fā)生在青春期的不同年齡。此外，雖然建議在 5-11 歲期間定期進行健康檢查，但該年齡段的許多兒童不遵守可能進行血脂篩查的定期檢查。

另一個需要考慮的問題是動脈粥樣硬化過程在 10 歲左右開始加速。

有許多因素表明膽固醇篩查應該有助于識別家族性高膽固醇血癥兒童，但顯然需要考慮后勤問題。希望關于膽固醇篩查的討論應該解決重要的遺傳實體家族性高膽固醇血癥的識別，而不是關注終生心血管疾病風險最高的個體，而不是肥胖和其他環(huán)境因素可能發(fā)揮的作用。重要的是要確定和制定明確的方法和治療策略，這些方法和治療策略需要務實且針對具體情況。

FH 兒童和青少年的最佳護理需要一個多學科框架，包括初級保健專業(yè)人員、兒科醫(yī)生和成人醫(yī)生。

意大利目前的篩查策略不是普遍篩查，而是針對高心血管風險對象的級聯(lián)篩查。在意大利，每個孩子都應該有一位家庭醫(yī)生，也就是說，有一位專門的兒科醫(yī)生跟蹤孩子從出生到青春期，不僅針對疾病，還針對生長和神經(jīng)發(fā)育監(jiān)測以及預防非傳染性疾病。在這種情況下，收集一級和二級親屬中針對心血管事件的詳細和針對問題的家族史是心血管疾病預防的一個基本里程碑，如發(fā)現(xiàn)心血管高危兒童和為這些孩子。

患者支持團體和網(wǎng)絡在改善家族性高膽固醇血癥兒童護理方面發(fā)揮著關鍵作用。賦予患者護理權力可能會提高社區(qū)對家族性高膽固醇血癥的認識，并改善患者群體與醫(yī)學/科學界之間的合作。

登記冊促進研究和教育，并導致更好的患者健康結果。

與目前旨在預防老年人事件的努力相比，在兒童早期開始動脈粥樣硬化預防可能會導致心血管疾病發(fā)病率和死亡率的更大降低。

高膽固醇血癥基因檢測及其應用共識

早期識別患有家族性高膽固醇血癥的兒童對于在早期發(fā)育階段預防動脈粥樣硬化非常重要，可以在早期階段進行干預，此時仍然可以通過生活方式的適應和治療獲得最大的益處。在兒童和青春期早期發(fā)現(xiàn)和治療家族性高膽固醇血癥將獲得數(shù)十年的健康生活。

在過去的 20 年里，積累了很多經(jīng)驗，解決了篩選項目中遇到的大多數(shù)問題的方法已經(jīng)發(fā)表；但是，需要填補幾個證據(jù)空白。這可以改進現(xiàn)有的家族性高膽固醇血癥兒童篩查和護理模型，這些模型需要針對具體情況。

一個整合初級保健、兒科醫(yī)生和成人醫(yī)生的多學科框架，旨在優(yōu)化檢測和護理模型，最終將改變這種常見且危及生命的疾病的自然史。

Detecting Familial hypercholesterolemia in children and adolescents: potential and challenges.

Banderali G, Capra ME, Biasucci G, Stracquadaino R, Viggiano C, Pederiva C.Ital J Pediatr. 2022 Jul 15;48(1):115. doi: 10.1186/s13052-022-01257-y.PMID: 35840982

(責任編輯：佳學基因)

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