【佳學基因檢測】ERK基因檢測為黑色素瘤指出的靶向藥物

黑色素瘤靶向藥物基因檢測基因解碼

ERK是MAPK通路的下游效應器,當處于活性狀態(tài)時,可以磷酸化核轉錄因子。由于BRAF和NRAS突變,黑色素瘤中的ERK信號傳導獨立于上游反饋機制。此外,由于DUSP轉錄介導的內在反饋調節(jié),ERK信號傳導沒有出現(xiàn)超激活和后續(xù)的細胞周期停滯或死亡。在患者獲得RAF和MEK抑制劑耐藥后,ERK信號傳導被恢復,這引發(fā)了直接靶向ERK以應對耐藥的興趣。Kidger等證明了ERK抑制劑的臨床前活性。大多數(shù)ERK抑制劑為ATP競爭性抑制劑,I型抑制劑在激酶以DFG位于活性位點的構象時抑制ATP結合位點,而II型抑制劑在激酶以DFG移出不活性位點的構象時抑制ATP結合位點。其他激酶抑制劑可以是變構(III-IV型)、二價(V型)或共價(VI型)。

各種ERK抑制劑正在多種腫瘤的臨床試驗中。LY3214996是一種ATP競爭性ERK1/2抑制劑,在包括黑色素瘤在內的各種晚期惡性腫瘤中進行了I期臨床試驗,作為單一藥物或聯(lián)合其他藥物使用,結果有待報告。Ulixertinib(BVD-523)在包括獲得BRAF/MEK靶向治療耐藥的細胞系在內的臨床前BRAF突變腫瘤模型中顯示了強大的抗腫瘤活性。一項I期劑量遞增和擴展研究(NCT01781429)納入了135例晚期實體瘤患者。各劑量組觀察到腫瘤回歸或穩(wěn)定。在之前接受BRAF和/或MEK抑制劑治療后進展的黑色素瘤患者中,19例中有3例(15%)達到部分緩解(包括1例患者持續(xù)緩解超過38個月),6例達疾病穩(wěn)定,10例疾病進展。在非典型BRAF非V600E突變患者中也觀察到客觀緩解。相反,一項II期試驗的Ulixertinib在13例轉移性眼黑色素瘤患者中未顯示臨床療效。皮膚不良反應在接受ERK抑制劑治療的患者中頻繁出現(xiàn),Ulixertinib治療患者的報告發(fā)生率高達79%和76%。賊常報告的皮膚不良反應包括痤瘡樣和丘疹性皮疹。通過獲得性突變抑制ERK結合和ERK2擴增等機制,證明BRAF/RAS突變細胞系可以對ERK抑制劑產生耐藥。在高度保守的DFG結構域識別出關鍵突變。值得注意的是,這些突變細胞對MEK抑制劑仍敏感,提示ERK/MEK聯(lián)合治療可能有益。為了驗證這一假設,一項選擇性ERK1/2抑制劑MK-8353作為單一藥物療效有限,目前正與MEK1/2抑制劑selumetinib聯(lián)合用于30例患者的研究(NCT03745989)。初步數(shù)據(jù)顯示這一治療方案毒性顯著:在賊高劑量組50%患者出現(xiàn)劑量限制性毒性,100%患者出現(xiàn)不良事件。MK-8353與pembrolizumab聯(lián)合應用的安全性和初步療效正在一項獨立研究(NCT02972034)中用于晚期實體瘤評估。
 

基因檢測的靶點及對應的靶向藥物包括:

BRAF基因 - 檢測BRAF V600E/K突變,使用BRAF抑制劑(如維莫非尼)和MEK抑制劑(如阿美福汀)的聯(lián)合治療。

NRAS基因 - 檢測NRAS突變,使用MEK抑制劑(如Binimetinib)。

ERK通路 - 當BRAF和MEK抑制劑耐藥時,檢測MAPK/ERK通路激活情況,考慮使用ERK抑制劑(如Ulixertinib)或與MEK抑制劑聯(lián)合用藥。

免疫檢查點相關基因 - 檢測預測抗PD-1/PD-L1療效的基因,選擇免疫檢查點抑制劑。

其他潛在靶點 - CDK4/6 for NRAS突變,EZH2等表觀遺傳學靶點等。

綜合分子檢測信息指導藥物的聯(lián)合用藥。

綜上,基因檢測可以幫助指導黑色素瘤個體化的靶向治療策略。