【佳學(xué)基因檢測】雷莫蘆單抗Ramucirumab靶向藥物與晚期非小細胞肺癌

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

大多數(shù)接受免疫檢查點抑制 (ICI) 治療的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 都會出現(xiàn)免疫療法耐藥性。 在沒有靶向藥物基因檢測的信息指導(dǎo)下，缺乏針對這些患者的治療策略。 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 及其受體調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，ICI 和 VEGF/VEGF 受體聯(lián)合治療在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出治療效果。 《雷莫蘆單抗Ramucirumab靶向藥物與晚期非小細胞肺癌》使用評估了既往免疫檢查點抑制和鉑類雙藥化療進展后晚期 NSCLC 的雷莫蘆單抗和派姆單抗、抗血管內(nèi)皮生長因子受體 2 和抗程序性死亡 1 療法。在這項隨機 II 期試驗中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，雷莫蘆單抗和派姆單抗改善了先前接受過化療和免疫治療且對既往免疫檢查點抑制獲得性耐藥的晚期 NSCLC 患者的總生存期。 在各個亞組中都看到了類似的好處。這是佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測收集的一項在免疫檢查點抑制獲得性耐藥環(huán)境中進行的試驗，以證明與包括多西紫杉醇和雷莫蘆單抗在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)護理相比具有潛在的生存益處。

腫瘤患者耐藥性基因檢測介紹

血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和 VEGF 受體抑制劑被批準(zhǔn)用于多種癌癥適應(yīng)癥。 VEGF 通過增強免疫細胞的腫瘤浸潤和抵消髓源性抑制細胞的免疫抑制來調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。 因此，腫瘤靶向藥物基因檢測評估了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合 VEGF 受體抑制劑在多種腫瘤類型中產(chǎn)生的顯著臨床益處，包括晚期腎細胞癌（axitinib 和 pembrolizumab、axitinib 和 avelumab、cabozantinib 和 nivolumab，以及 lenvatinib 和 pembrolizumab9）與單一藥物相比 與化療相比，舒尼替尼、樂伐替尼和派姆單抗治療晚期子宮內(nèi)膜癌。 此外，貝伐珠單抗和阿特朱單抗在晚期肝細胞癌中顯示出臨床益處。 在一項針對未治療和既往治療過的 NSCLC 的 I 期研究中，觀察到雷莫蘆單抗加帕博利珠單抗 (RP) 的初步活動信號。 IMPower150 為 NSCLC 中的免疫檢查點抑制和抗血管生成療法提供額外支持。 這是佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測收集的一項證明免疫檢查點抑制和血管生成抑制（貝伐珠單抗）聯(lián)合化療可改善一線晚期 NSCLC 的無進展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) 的試驗。

S1800A 是 Lung-MAP 的一項子研究，評估了 IV 期或既往免疫檢查點抑制進展后反復(fù)的 NSCLC 患者的 RP 與護理標(biāo)準(zhǔn)。 Lung-MAP 是一項主要方案，包括針對既往治療過的轉(zhuǎn)移性或反復(fù)性 NSCLC 的分子匹配和非匹配免疫治療方法。
 

Lung-MAP 方案和包括基因檢測在內(nèi)的入生物標(biāo)志物篩選

經(jīng)病理證實的 IV 期或反復(fù)性 NSCLC 患者有資格參加 S1800A，這是 Lung-MAP 的一項非匹配子研究，如果他們已經(jīng)按照原始 Lung-MAP 篩查方案（S1400；ClinicalTrials.gov 標(biāo)識符：NCT03851445）進行篩查或在以下條件下進行篩查 新的 Lung-MAP 篩查方案（LUNGMAP；ClinicalTrials.gov 標(biāo)識符：NCT03971474）并且不符合任何積極累積的生物標(biāo)志物驅(qū)動的 Lung-MAP 子研究的條件。
 

雷莫蘆單抗靶向藥物基因檢測的患者入組標(biāo)準(zhǔn)

患者必須接受過至少一種針對 III、IV 期或反復(fù)性疾病的抗 PD-1 或抗 PD-L1（抗 PD-L1）療法，并且至多接受過一種針對 III 期、IV 期或反復(fù)性疾病的抗 PD-L1 療法 IV 期或反復(fù)性疾病，序貫或聯(lián)合鉑類化療，在開始抗 PD-L1 治療后至少 84 天出現(xiàn)疾病進展。 患者必須接受基于鉑的化療以治療 IV 期/反復(fù)性疾病或 I-III 期且疾病在賊后一次給藥后 1 年內(nèi)出現(xiàn)進展。 先前治療的進展基于研究者評估。 排除包括過去 2 年需要全身治療的活動性自身免疫性疾病、原發(fā)性免疫缺陷病史、免疫相關(guān)不良事件、需要使用免疫抑制劑的器官移植以及需要類固醇的肺炎病史或當(dāng)前的肺炎/間質(zhì)性肺病。 靶向藥物基因檢測臨床實驗組織機構(gòu)中給出了完整的入組標(biāo)準(zhǔn)。
 

靶向藥物基因檢測臨床研究過程及相應(yīng)的治療方案

該研究得到了獨立倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者都提供了書面知情同意書。 患者被隨機分配接受每 21 天一次的開放標(biāo)簽雷莫蘆單抗（10 mg/kg 靜脈內(nèi) [IV]）加派姆單抗（200 mg IV）或研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理 (選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC)) 化療。 化療選擇僅限于多西紫杉醇 (75 mg/m2) IV； 雷莫蘆單抗 (10 mg/kg) 加多西紫杉醇 (75 mg/m2) 靜脈注射，每 21 天一次； 吉西他濱 (1,000 mg/m2) 每 21 天在第 1 天和第 8 天靜脈注射； 或僅針對非鱗狀 NSCLC 患者，每 21 天靜脈注射培美曲塞 (500 mg/m2) 一次。 使用動態(tài)平衡算法進行隨機分配，根據(jù) PD-L1 腫瘤狀態(tài)（< 1% v ≥ 1% 或未知）、腫瘤組織學(xué)（鱗狀與非鱗狀）以及計劃的治療是否包括雷莫蘆單抗（是與否）進行分層，如果 隨機分配給 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC)。 治療持續(xù)至 RECIST 1.1 定義的疾病進展、癥狀惡化、不可接受的毒性、因任何原因?qū)е碌闹委熝舆t > 84 天或患者選擇。 協(xié)議中提供了有關(guān)治療決策指導(dǎo)的完整信息。

在基線時和先進年每 6 周進行一次腫瘤成像，然后每 12 周進行一次，直到疾病進展和方案治療停止。 在進展后的非協(xié)議治療后，需要在 2 年內(nèi)每 6 個月進行一次實驗室測試和掃描，然后在第 3 年末進行。使用美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 5.0 版報告不良事件。

靶向藥物基因檢測結(jié)果的總結(jié)性介紹

S1800A 代表免疫檢查點抑制劑難治性癌癥的積極信號，可以說是腫瘤學(xué)中賊大的未滿足需求之一。 獨特的 Lung-MAP 基礎(chǔ)設(shè)施促進了 S1800A 的快速增長。 據(jù)我們所知，這是先進項針對既往接受過化療的 NSCLC 的試驗，證明與包括多西紫杉醇和雷莫蘆單抗在內(nèi)的 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 方案相比具有潛在的生存益處。 RP 的安全性與預(yù)期的毒性一致，與 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 相比，RP 的患者因不良事件需要停止治療的人數(shù)較少。

盡管 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 選擇包括單藥化療，但三分之二的 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 患者接受了多西紫杉醇和雷莫蘆單抗。 在 REVEL 研究中，雷莫蘆單抗和多西紫杉醇與單用多西紫杉醇相比，在先前以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥療法治療過的未接受過免疫療法的晚期 NSCLC 中改善了臨床結(jié)果。 一項回顧性研究在使用納武單抗進行疾病進展后評估了多西紫杉醇和雷莫蘆單抗，并通過歷史比較表明了臨床獲益?？偠灾?，這意味著大多數(shù)接受 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 的患者都接受了賊有效的治療。

S1800A 評估了在免疫檢查點抑制開始后至少 84 天出現(xiàn)疾病進展的患者的 RP，這是我們對獲得性耐藥的定義。 多項試驗正在評估獲得性耐藥環(huán)境中的聯(lián)合療法，但尚未建立標(biāo)準(zhǔn)化定義。獲得性耐藥的定義對于前線環(huán)境中免疫檢查點抑制聯(lián)合化療方案的組合更加復(fù)雜，其中影響療效和耐藥性的成分不容易確定 辨別。

重要的是，所有亞組的 OS 風(fēng)險比均小于 1，并且在 PD-L1 表達和 TMB 水平上相對一致。 盡管其他研究表明單藥免疫檢查點抑制在這些人群中的療效降低，但突變存在一些變異性，但表明有益。 賊后，值得注意的是鱗狀組織學(xué)的效應(yīng)大小。免疫檢查點抑制對鱗狀非小細胞肺癌有益，與非鱗狀組織學(xué)相反，獨立于二線 PD-L1 狀態(tài)。因此，應(yīng)進一步評估鱗狀細胞人群，因為雷莫蘆單抗不限于非鱗狀組織學(xué)。

雖然這是一項隨機 II 期試驗，但我們選擇 OS 作為主要終點，因為在晚期 NSCLC 中，ICI 并不總是能看到反應(yīng)和 PFS 獲益，這可能是因為免疫細胞浸潤增加或腫瘤縮小時間延長，而這在 細胞毒性方案。 RP 缺乏 PFS 益處與 PD-1 和 PD-L1 抗體治療的其他研究中觀察到的進展后生存期延長一致。 生存現(xiàn)象的進展后延長可能是導(dǎo)致 OS 發(fā)現(xiàn)的原因，特別是因為在免疫檢查點抑制治療后立即取得進展的患者獲得的 OS 改善與亞組分析中的總體人群相似。

隨機的 II 期設(shè)計和由此產(chǎn)生的較小樣本量意味著研究結(jié)果不應(yīng)被解釋為確定的，并且限制了對亞組效應(yīng)的解釋。 先前包含免疫檢查點抑制劑的方案類型的異質(zhì)性是反映晚期 NSCLC 真實世界治療的潛在限制。 在 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 組中觀察到 PS 1 患者的不平衡，我們分析了針對 PS 調(diào)整的整體治療效果，這表明治療效果在方向上仍然有利于 RP。 此外，由于 S1800A 排除了 Lung-MAP 亞組研究 S1900A (BRCA/LOH) 和 S1900C (STK11) 中具有合格基因組改變并符合亞組研究資格標(biāo)準(zhǔn)的患者，因此人群并非有效未被選擇。 此外，大多數(shù)下一代測序和 PD-L1 表達都是基于檔案組織。

總之，RP 證明比研究者選擇的 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 改善了 OS，選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療（SOC) 主要由多西紫杉醇和雷莫蘆單抗組成，表明通過抗血管生成劑調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，允許對免疫檢查點抑制重新敏感。 有必要進一步評估這種方法。