【佳學(xué)基因檢測】小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL)靶向藥物治療基因檢測
小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的靶向藥物選擇
臨床前研究表明，伊布替尼是先進(jìn)類BTK抑制劑，可阻斷BCR信號，并有效抑制惡性B細(xì)胞增殖、遷移和存活。隨后的臨床研究表明，在一系列B細(xì)胞惡性腫瘤中具有高活性。然而，與伊布替尼相關(guān)的不良事件導(dǎo)致了更具選擇性的BTK抑制劑的設(shè)計和開發(fā)，包括阿卡拉布替尼和扎努布替尼，其中一些被認(rèn)為是由其他含半胱氨酸激酶的靶外抑制引起的。這些第二代BTK抑制劑具有與伊布替尼相似的BTK抑制多效性效應(yīng)。然而，與伊布替尼相比，阿卡拉布替尼和扎努布替尼對TEC、EGFR和Src家族激酶的抑制作用賊小。其他高選擇性、不可逆共價BTK抑制劑的例子包括替拉布替尼和奧瑞拉布替尼。目前批準(zhǔn)的共價BTK抑制劑的代謝主要涉及CYP3A酶，并且BTK抑制劑和CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑之間存在潛在的具有臨床意義的藥物相互作用。此外，胃酸還原劑已被證明可以減少阿卡拉布魯替尼的暴露，應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合服用。
目前在B細(xì)胞惡性腫瘤臨床開發(fā)中的非共價可逆BTK抑制劑包括吡妥布汀和奈他布汀。吡妥布魯替尼具有藥代動力學(xué)特性，旨在實現(xiàn)高BTK抑制，而不考慮BTK周轉(zhuǎn)。與第二代共價BTK抑制劑類似，吡妥布魯替尼具有高度選擇性，降低了產(chǎn)生脫靶效應(yīng)的可能性。奈姆他布替尼是按照不同的方法研發(fā)的。nemtabrutinib的開發(fā)不是以高選擇性為目標(biāo)，而是基于這樣一種假設(shè)，即通過將其他激酶（包括Src家族激酶和與ERK信號相關(guān)的激酶）與BTK一起靶向，可以通過更全面的抑制來實現(xiàn)更穩(wěn)健的反應(yīng)。
已批準(zhǔn)的BTK抑制劑和后期臨床開發(fā)的BTK抑制劑的描述和藥理特性
| 藥物作用基因解碼 | 共價,不可逆 | 共價,不可逆 | 共價,不可逆 | 共價,不可逆 | 共價,不可逆 | 非共價結(jié)合，可逆 | 非共價結(jié)合，可逆 |
| BTK結(jié)合位點 | Cys-481 | Cys-481 | Cys-481 | Cys-481 | Cys-481 | ATP-binding sitea | ATP-binding sitea |
| 選擇性 | Moderate | High | High | High | High | High | Moderate |
| IC50 | |||||||
| BTK | 0.5 nM | 3.0–5.1 nM | 0.3 nM | 6.8 nM | 1.6 nM | 3.15 nM | 0.85 nM |
| BMX | 0.8 nM | 46 nM | 6 nM | 5.2 nM | |||
| EGFR | 5.3 nM | > 1000 nM | 21 nM | > 1000 nM | |||
| HER2 | 9.4 nM | > 1000 nM | 661 nM | > 1000 nM | |||
| HER4 | 16 nM | 770 nM | |||||
| ITK | 4.9 nM | > 1000 nM | 50 nM | > 1000 nM | >10,000 nM | ||
| JAK3 | 32 nM | > 1000 nM | > 1000 nM | > 1000 nM | |||
| TEC | 10 nM | 126 nM | 44 nM | 77 nM | 5.8 nM | ||
| Absolute bioavailability | < 10% | 25% | 45–50%b | 89%b | ~20–80% | 70–74%b | |
| Half-life | 4–13 h | 1–2 h | 2–4 h | 4–7 h | 1.5–4 h | ~20 h | 20–30 h |
| Target occupancy in PBMCs | > 90% | 97–99% | > 95% | > 90% | > 99% | >96% | |
| Metabolism | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | ||
| Excretion | Faeces, 80%; urine, < 10% | Faeces, 84%; urine, 12% | Faeces, 87%; urine, 8% | Faeces, 52%; urine, 42% | Faeces, 49%; urine, 34% | ||
| Parameter | Ibrutinib | Acalabrutinib | Zanubrutinib | Tirabrutinib | Orelabrutinib | Pirtobrutinib | Nemtabrutinib |
|---|
BMX bone marrow kinase on chromosome X, BTK Bruton tyrosine kinase, EGFR epidermal growth factor receptor, HER2 human EGFR 2, HER4 human EGFR 4, ITK interleukin-2-inducible T-cell kinase, JAK3 Janus kinase 3, TEC transient erythroblastopenia of childhood kinase, PBMCs peripheral blood mononuclear cells
aWithout requiring binding at Cys-481
bBased on animal data
| 非共價結(jié)合，可逆 |
| 非共價結(jié)合，可逆 |
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
