【佳學(xué)基因檢測】基因解碼對卵巢癌患者BRCA1/BRCA2基因檢測結(jié)果的分析
以前的臨床研究強調(diào)了不同作者報告的一系列卵巢癌患者中 BRCA基因突變百分比所存在的巨大差異。de-Jong 報告了 6218 名上皮卵巢癌女性存在超過 10% 的BRCA1/2的胚系突變的總體概率,證實了向候選卵巢癌女性進(jìn)行遺傳咨詢的三個轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病年齡、乳腺癌/或卵巢癌家族史和組織學(xué)。然而,該基因解碼研究人員還強調(diào),不符合這些選擇標(biāo)準(zhǔn)的類別仍然有很大可能攜帶種系 BRCA 突變,并得出結(jié)論“無論這些特征如何,都應(yīng)提供檢測,否則可能會錯過一個 BRCA1/2 突變攜帶者的重要群體”。這一立場得到了基因解碼師的支持。此外,賊近更新的 3.2019 NCCN 指南不再考慮利用遺傳風(fēng)險模型(如 BRCAPRO)更好地選擇 BRCA 測試候選人的可能性(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening .pdf)。在佳學(xué)基因的這一研究中,基因解碼研究人員通過單變量和多變量分析表明,BRCA 突變率與上皮組織學(xué)、低細(xì)胞組織學(xué)腫瘤分化, 賊重要的是與一級親屬的卵巢癌或乳腺癌家族史密切相關(guān)(表???2和3)。多個基因解碼小組證實,上皮癌組織學(xué)與 BRCA 突變有關(guān)。事實上,Alsop 報道了 1001 名患有非粘液性上皮性卵巢癌 (EOC) 的女性中有 14% 發(fā)生了生殖系 BRCA1/2 突變。鐘通過回顧一系列9588上皮性卵巢癌指出了17%的BRCA突變的存在。在這一研究中中,卵巢癌基因解碼表明上皮來源的卵巢癌女性中 BRCA 突變百分比為 10.7%;然而,正如已經(jīng)報道的 ,該系列中的基因缺失和重復(fù)沒有被分析,即使 Kwong 證明 BRCA1/2 基因中的大缺失或重復(fù)僅占所有 BRCA 致病性突變的 0.7%。
這一基因解碼賊有趣的結(jié)果來自回歸樹分析,該分析表明存在患者亞組,其特征是臨床病理因素的組合和 BRCA 突變頻率的巨大差異。首先,卵巢癌基因檢測的臨床分析證實了卵巢癌和/或乳腺癌家族史在確定攜帶 BRCA 突變的可能性方面的強大影響,這與卵巢癌的年齡無關(guān)。
卵巢癌的基因檢測基因解碼的進(jìn)一步證明,在所有卵巢癌患者(無家族史、早期疾病階段、分化良好)中,約有 20% 的亞組 BRCA 突變率 < 1%;此外,46% 的患者亞組,是在回歸樹的節(jié)點 3 和 5 中(圖1),顯示攜帶 BRCA 突變的概率只有不到 3.8%。相反,這種概率在年輕的 BCFh(節(jié)點 6)(> 40%)或 OCFh(節(jié)點 8)(> 29%)中特別高。這是先進(jìn)次在大量卵巢癌女性中將等級和多因素風(fēng)險的概念與 BRCA 突變率相關(guān)聯(lián)。事實上,佳學(xué)基因的分層方法允許對處于 1-3-5節(jié)點的患者進(jìn)行個體化基因檢測,她們代表所有卵巢癌患者的 66% 的患者群,與卵巢癌女性亞組相比,攜帶 BRCA 突變的風(fēng)險特別低,代表所有系列的 24%,攜帶致病突變的概率總是超過 17%。
從這些數(shù)據(jù)中得出的主要結(jié)論是,在不同的臨床亞組中發(fā)現(xiàn) BRCA 突變的概率差異很大,這導(dǎo)致了以下假設(shè):在每個特定的臨床情況下并根據(jù)更好地定義的成本效益,可以更好地解決卵巢癌患者中的 BRCA 突變檢測方案。(佳學(xué)基因評論:實際上對于患者來說,不僅要知道BRCA1/2是不是發(fā)生了突變,更重要的是什么樣的突變導(dǎo)致了腫瘤 的發(fā)生,以及外對這些突變該怎么選擇藥物)
如何以具有成本效益的方式管理卵巢癌患者的 BRCA基因檢測的問題引起了廣泛的爭論。D'Andrea 在對 BRCA 基因檢測計劃的經(jīng)濟(jì)評估進(jìn)行系統(tǒng)評價后得出結(jié)論,沒有證據(jù)表明對所有新診斷的卵巢癌癌癥病例進(jìn)行 BRCA 篩查具有成本效益,即使隨后對親屬進(jìn)行級聯(lián)檢測。Kwon 估計了美國 BRCA 突變檢測的成本效益和一級親屬的下游收益,證實該收益僅涉及具有乳腺和/或卵巢癌個人病史的卵巢癌女性。斯萊德 強調(diào)需要遵守NICE資格標(biāo)準(zhǔn),要求 BRCAPRO 風(fēng)險> 10% 才能達(dá)到有用的成本效益比。Eccleston 在英國進(jìn)行的一項研究中得出了不同的結(jié)論,即在卵巢癌女性中實施常規(guī) BRCA 檢測具有成本效益,但前提是與不對所有患者進(jìn)行檢測的政策相比較。
因此,卵巢癌基因檢測的成本效益比研究可以肯定,與僅測試選定的患者亞組相比,沒有證據(jù)表明對所有卵巢癌患者進(jìn)行廣泛的基因檢測具有明顯的成本效益。另一方面,基因檢測省錢策略研究必須強調(diào),沒有證據(jù)表明回歸樹模型可以代表相對于標(biāo)準(zhǔn)實踐的另一種更具成本效益的方法。一項直接比較回歸樹模型與BRCAPRO 方面的性能的研究正在進(jìn)行中。
然而,人們普遍認(rèn)為新技術(shù)方法(即大規(guī)模測序)將大大降低成本,然后是廣泛的 BRCA 測試?yán)谜叩某杀拘б嫫胶?。
支持實施廣泛檢測策略的一個重要點是利用這種檢測作為 FDA 和 EMA 規(guī)定的 PARP-I 的預(yù)測性生物標(biāo)志物,更一般地說,用于卵巢癌女性的賊佳治療策略設(shè)計。 特別是,PARP-I 靶向藥物用于攜帶 BRCA 突變的卵巢癌女性作為維持治療,已證明可以顯著改善這些患者的預(yù)后 。
然而,關(guān)于這些觀點,必須討論其他觀點。2017 年,F(xiàn)DA ( www.accessdata.fda.gov ) 批準(zhǔn)了兩種 PARP 抑制劑 olaparib 和 niraparib,作為對鉑類誘導(dǎo)化療有反應(yīng)的卵巢癌女性的維持治療,無論其 BRCA 突變狀態(tài)如何 ; rucaparib 的 III 期 ARIEL3 試驗的賊新發(fā)現(xiàn)證實了 PARP 抑制的基因型不可知性益處 。此外,譚 支持這樣的觀點,即 BRCA 基因檢測結(jié)果作為對卵巢癌患者使用的其他常見藥物(鉑衍生物、曲貝替定)反應(yīng)的預(yù)測仍然必須被視為一種實驗方法?;蚪獯a的比較經(jīng)濟(jì)學(xué)研究可以得出結(jié)論,迄今為止,要了解 BRCA 測試以考慮 PARP-I 的利用并更好地規(guī)劃卵巢癌患者的完整治療策略。
有趣的是,ARIELIII 試驗的科學(xué)家強調(diào)迫切需要對 PARP-I 治療候選患者的同源重組修復(fù)缺陷 (HRD) 進(jìn)行更深入的檢測,同時考慮到假陰性 BRCA 結(jié)果的潛在有害影響,從而導(dǎo)致患者錯誤 地放寬心,并忽視適當(dāng)?shù)淖o(hù)理。
BRCA基因檢測成本效益比的研究結(jié)果
雖然一些國家已經(jīng)在考慮制定全國范圍的路線圖來促進(jìn)和提高 BRCA 基因檢測率 ,但通過BRCA基因檢測的成本效益比研究認(rèn)為,沒有證據(jù)表明為卵巢癌患者提供廣泛的 BRCA 檢測,對預(yù)防和治療方面更具有成本效益比。更好地選擇測試候選人的可能性是一種可行的方法,從這個角度來看,BRCA1/2基因檢測的成本效益比可以代表為一種合理的實用方法。迫切需要更好地選擇要測試的患者以及新的預(yù)測性生物標(biāo)志物,以更深入和更廣泛的方式觀察卵巢癌患者的 HRD 特征。BRCA germline mutation test for all woman with ovarian cancer?
Paradiso AV, Digennaro M, Patruno M, De Summa S, Tommasi S, Berindan-Neagoe I.
BMC Cancer. 2019 Jun 28;19(1):641. doi: 10.1186/s12885-019-5829-4.
PMID: 31253107
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)