【佳學(xué)基因檢測】廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測（generalized anxiety disorder）

精神健康基因檢測導(dǎo)讀：

廣泛性焦慮癥的英文疾病名稱是Generalized Anxiety Disorder, 簡稱為GAD。廣泛性焦慮癥基因檢測又叫做廣泛性焦慮癥基因篩查、廣泛性焦慮基因分析、廣泛焦慮癥基因測試分析、 焦慮癥基因測序分析。

佳學(xué)基因通過致病基因鑒定基因解碼系統(tǒng)地分析了廣泛性焦慮障礙（GAD）的基因基礎(chǔ)，并進(jìn)一步聚焦于與焦慮相關(guān)的內(nèi)源性表型，例如病理性擔(dān)憂、不確定性恐懼和神經(jīng)質(zhì)。致病基因鑒定基因解碼通過家庭和雙生子研究，檢查GAD和基于交叉疾病表型的家族遺傳學(xué)證據(jù)。概述了最近連接研究、全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因研究（如5-HTT、5-HT1A、MAOA、BDNF）的進(jìn)展。進(jìn)一步整合了功能和結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)讀數(shù)，涉及周圍應(yīng)激標(biāo)記和心理生理學(xué)，構(gòu)建了一個(gè)多層次的疾病框架。精神健康的基因檢測基礎(chǔ)研究并探討了遺傳環(huán)境交互作用方法中的病因因素，研究了童年創(chuàng)傷、環(huán)境逆境和壓力事件與選定的候選基因（5-HTT、NPSR1、COMT、MAOA、CRHR1、RGS2）之間的關(guān)系。此外，還總結(jié)了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑/5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療的藥物遺傳學(xué)（5-HTT、5-HT2A、COMT、CRHR1）。最后，討論了GAD和特質(zhì)焦慮研究中的遺傳學(xué)挑戰(zhàn)和前景，包括表觀遺傳學(xué)。

廣泛性焦慮癥基因檢測導(dǎo)讀：

廣泛性焦慮障礙（GAD）的關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)是體驗(yàn)到無法控制的過度擔(dān)憂各種話題，而在缺乏相應(yīng)刺激或以不成比例的方式出現(xiàn)時(shí)，這種擔(dān)憂是主要表現(xiàn)。GAD面臨流行病學(xué)挑戰(zhàn)，患者的確診年齡較晚，并且具有與其他焦慮障礙、抑郁障礙以及創(chuàng)傷和應(yīng)激相關(guān)障礙的相當(dāng)高的并發(fā)癥率。它與特質(zhì)焦慮的維度測量（如病態(tài)擔(dān)憂、對(duì)不確定性的恐懼或神經(jīng)質(zhì)）的病因?qū)W關(guān)系以及其高的治療抵抗率，引起了精神遺傳學(xué)家的關(guān)注，以期確定疾病風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

廣泛性焦慮癥的遺傳學(xué)分析

一項(xiàng)關(guān)于GAD的基于人群的家族研究報(bào)告稱，在排除患有重度抑郁癥或經(jīng)過MDD和非GAD焦慮障礙診斷的后代后，或在進(jìn)行調(diào)整后，GAD的父母的孩子中GAD的診斷存在顯著的比值比（OR，范圍為2.1至2.6）。家族和雙生子研究的元分析計(jì)算出反復(fù)OR為6.1，遺傳遺傳性為31.6%，這些基因在兩性中都具有相同的易感性，女性中具有共同的家庭環(huán)境的小影響，其余的方差由個(gè)體特定環(huán)境引起。

評(píng)估GAD的分子交叉障礙位置，一項(xiàng)關(guān)于焦慮譜系障礙的遺傳和環(huán)境結(jié)構(gòu)的一般社區(qū)孿生研究表明，對(duì)GAD存在兩種獨(dú)立的遺傳因素，一種更與驚恐障礙（PD）、廣場恐懼癥和社交焦慮障礙有關(guān)，另一種因子具有更高的特定恐懼癥負(fù)荷?？傮w而言，這些因素占GAD遺傳易感性的23%，其余因素由獨(dú)特的環(huán)境因素代表。進(jìn)一步探索了青少年期的抑郁和焦慮障礙癥狀之間的發(fā)育表型關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明，在童年時(shí)期，一個(gè)常見因素占廣泛性焦慮、分離焦慮、社交恐懼和驚恐障礙的大部分遺傳影響，但不包括抑郁癥。在青少年時(shí)期，抑郁癥和廣泛性焦慮（0.71-0.74）以及其他形式的焦慮之間存在高度的遺傳相關(guān)性，而在青年期，一個(gè)共同的遺傳因素影響了所有變量，但獨(dú)特的遺傳影響出現(xiàn)了，其中一個(gè)影響廣泛性焦慮和抑郁癥，另一個(gè)影響其他焦慮亞組?？偟膩碚f，已經(jīng)提出一個(gè)共同的基礎(chǔ)遺傳加性因素將GAD與一系列內(nèi)向性狀況聯(lián)系起來，包括但不限于MDD、社交焦慮障礙、PD、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和疲勞癥。此外，有證據(jù)表明，GAD和厭食癥之間存在0.20的遺傳相關(guān)性，表明它們的共病現(xiàn)象具有適度的遺傳貢獻(xiàn)。另外，病態(tài)賭博與GAD之間的關(guān)系主要?dú)w因于共享的遺傳貢獻(xiàn)（r = 0.53）。

由于與GAD相關(guān)的多個(gè)維度特征，孿生研究報(bào)告了GAD和幾個(gè)與之相關(guān)的維度特征之間高的遺傳相關(guān)性。例如，對(duì)于終身GAD和神經(jīng)質(zhì)，男性（1.00）和女性（0.58）的遺傳相關(guān)性很高，總相關(guān)性為0.80，其余0.20由個(gè)體特定的環(huán)境相關(guān)性貢獻(xiàn)。值得注意的是，最適合的模型表明GAD和神經(jīng)質(zhì)（埃森克人格問卷[EPQ]）之間存在共享基因的有效重疊。迄今為止，分類和維度表型的組合探索已經(jīng)為GAD的臨床遺傳學(xué)提供了最具有決定性的解釋?？紤]到與神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的內(nèi)向性障礙之間可能存在共享的遺傳因素以及獨(dú)立于神經(jīng)質(zhì)的遺傳因素，兩者都會(huì)影響GAD。發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)質(zhì)（EPQ）共享的遺傳因素（0.17）和獨(dú)立于神經(jīng)質(zhì)的遺傳因素（0.12，主要與MDD和PD共享），同時(shí)還涉及到一個(gè)與MDD和PD共享的獨(dú)特環(huán)境因素和一個(gè)特定于GAD的獨(dú)特環(huán)境因素，解釋了負(fù)債的其余比例。這得到了另一項(xiàng)研究的支持，該研究表明GAD的遺傳影響約有三分之一與神經(jīng)質(zhì)的遺傳影響共享。

廣泛性焦慮癥的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測的科學(xué)依據(jù)

由于上述關(guān)于GAD和其他與焦慮相關(guān)的特征在病理生理學(xué)上存在（部分與交叉障礙）遺傳成分的大量證據(jù)，分子遺傳學(xué)研究，如連鎖和關(guān)聯(lián)研究，已被追求以確定GAD的染色體風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和易感基因。

連鎖研究

據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測所知，目前沒有關(guān)注GAD本身的連鎖研究。然而，對(duì)2657名個(gè)體進(jìn)行的極端神經(jīng)質(zhì)人格特征的全基因組連鎖分析（在神經(jīng)質(zhì)-外向性-開放性人格量表[NEO]上得分最高的10％）顯示了在19q13、21q22和22q11染色體上的跡象性證據(jù)。此外，在14811名個(gè)體中進(jìn)行的八個(gè)獨(dú)立神經(jīng)質(zhì)（EPQ）全基因組連鎖研究的元分析發(fā)現(xiàn)了在染色體9、11、12和14上的有意義的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。

關(guān)聯(lián)研究

原則上，已經(jīng)應(yīng)用了兩種主要方法來闡明GAD或與焦慮相關(guān)的交叉障礙表型中的遺傳關(guān)聯(lián)模式。一種是遵循非假設(shè)驅(qū)動(dòng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的方法，利用數(shù)千個(gè)樣本的統(tǒng)計(jì)力量，沒有事先選擇風(fēng)險(xiǎn)基因或假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究，集中于先前被認(rèn)為在感興趣的表型中具有特定重要性的候選基因。

基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）：通過使用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表（STAI-T）中的三個(gè)項(xiàng)目創(chuàng)建具有適度遺傳性（h2=7.2%）的GAD癥狀評(píng)分，并反映了《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版中所述的GAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，在一群有西班牙和拉美血統(tǒng)的社區(qū)樣本中，GWAS鑒定出血小板素2基因（THBS2）的第6號(hào)染色體上的rs78602344內(nèi)含子多態(tài)性作為最顯著的發(fā)現(xiàn)。然而，這并未得到7785個(gè)樣本的復(fù)制性薈萃分析的支持。另外，基于九個(gè)歐洲祖先的GWAS研究結(jié)合成一個(gè)薈萃分析（n=17,310），以確定在焦慮障礙中共享的pleiotropic基因效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)位于3q12.3染色帶的未經(jīng)鑒定的非編碼RNA位點(diǎn)（LOC152225）上的rs1709393內(nèi)含子C等位基因與GAD、PD、廣場恐懼癥、社交焦慮障礙或特定恐懼癥的生命期診斷相關(guān)聯(lián)。此外，在同一研究中，用于總體潛在焦慮障礙因子分?jǐn)?shù)的線性回歸模型中最顯著的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是位于2p21染色體上的內(nèi)含子rs1067327多態(tài)性，該區(qū)域編碼鈣調(diào)素-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（CAMKMT）。

《廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測》介紹了關(guān)于廣泛性焦慮癥（GAD）的遺傳學(xué)研究。在家庭和雙生子研究中，發(fā)現(xiàn)GAD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)主要來源于遺傳基因，遺傳度約為30-50%。有關(guān)GAD與其他情緒障礙、神經(jīng)質(zhì)相關(guān)維度等的交叉研究發(fā)現(xiàn)，它們存在共同的遺傳因素。研究人員進(jìn)行了基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究和基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究（GWAS）來尋找與GAD相關(guān)的染色體風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和易感基因。GWAS研究中，發(fā)現(xiàn)了許多與神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的基因變異。研究人員還將GAD相關(guān)維度特征納入基因組范圍的GWAS分析中，發(fā)現(xiàn)MAGI1、rs12682352等基因可能與GAD相關(guān)。該研究表明，GAD是與神經(jīng)質(zhì)譜系內(nèi)其他情緒障礙高度相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)的一部分。

候選基因研究

在這個(gè)假設(shè)的網(wǎng)絡(luò)中尋找個(gè)別節(jié)點(diǎn)，候選基因研究已經(jīng)收集了大量的證據(jù)，關(guān)于5- 羥色胺能和兒茶酚能系統(tǒng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)及其對(duì)GAD和與焦慮有關(guān)的內(nèi)源性表型的影響。

發(fā)現(xiàn)GAD患者的較不活躍的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC6A4）多態(tài)區(qū)（5-HTTLPR）S/S基因型的頻率明顯高于健康受試者（OR為2.3）。男性，但不是女性，S/S基因型的人在神經(jīng)質(zhì)方面（莫茲利人格問卷）得分也顯著高于相同性別的L等位基因攜帶者，雙等位基因和三等位基因評(píng)估5-HTTLPR-rs25531。焦慮相關(guān)人格特征的薈萃分析報(bào)告增加NEO神經(jīng)質(zhì)與S等位基因相關(guān)25（效應(yīng)大小d在0.18和0.23之間）。

在進(jìn)一步研究5-羥色胺能受體時(shí)，功能性5- 羥色胺1A受體（5-HT1A）C-1019G多態(tài)性（rs6295）的較小G等位基因，通過增加負(fù)反饋機(jī)制，導(dǎo)致總的5-羥色胺能信號(hào)傳導(dǎo)減少，與GAD診斷顯著過多的情況有關(guān)。

此外，在一項(xiàng)早期青少年社區(qū)樣本中，多胺氧化酶A（MAOA）上游變量數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列（uVNTR）高活性、長等位基因與廣泛性焦慮癥評(píng)估（使用童年焦慮及相關(guān)情緒障礙篩查表[SCARED]）得分更高相關(guān)，解釋了12.6％的焦慮嚴(yán)重程度變異。此外，MAOA T941G多態(tài)性更活躍的T等位基因在女性而非男性GAD患者中與健康對(duì)照相比更高的頻率出現(xiàn)，進(jìn)一步證明了血清素在GAD病理生理中的中心作用。

此外，與GAD和焦慮癥狀態(tài)的當(dāng)前藥物治療一致，其他研究評(píng)估了與兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員相關(guān)的基因。在健康個(gè)體中，D4多巴胺受體(DRD4)外顯子3的短重復(fù)變異(VNTR)與神經(jīng)質(zhì)(NEO)增加相關(guān)。而羥基苯乙酰轉(zhuǎn)移酶(COMT) rs4680多態(tài)性的不活性的Met/Met基因型與女性避害行為(TCI)增加相關(guān)，尤其涉及“預(yù)期憂慮”和“不確定性恐懼”的子量表。

抑郁癥中，功能性的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）rs6265（Val66Met）多態(tài)性的不活性Met等位基因，已被證明與“預(yù)期的擔(dān)憂”和“不確定性恐懼”這兩個(gè)傷害回避（TCI）的子尺度得分較高相關(guān)。因此，相比于對(duì)照人群，廣泛性焦慮癥患者的BDNF 66Met等位基因頻率增加，同時(shí)血清BDNF水平也增加。在一個(gè)關(guān)于亞洲人的廣泛性焦慮癥研究中，沒有發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met多態(tài)性與廣泛性焦慮癥之間的關(guān)聯(lián)，而廣泛性焦慮癥患者的BDNF血漿水平顯著低于健康對(duì)照組。

與GWAS結(jié)果一樣，候選基因研究需要獨(dú)立復(fù)制，并且需要研究它們與表型表現(xiàn)之間的潛在因果聯(lián)系（見下文），以及它們之間的相互作用。例如，有人提出5-HTTLPR和BDNF Val66Met基因型在其對(duì)特質(zhì)性焦慮（Penn State Worry Questionnaire [PSWQ]）的影響方面存在相互作用，5-HTTLPR短等位基因預(yù)測在BDNF Val66Met等位基因攜帶者中以劑量反應(yīng)方式增加焦慮。

中間表型的遺傳學(xué)

為了進(jìn)一步了解遺傳因素對(duì)潛在的病理生理標(biāo)志的貢獻(xiàn)，研究人員研究了與GAD相關(guān)的中間表型，重點(diǎn)關(guān)注成像遺傳學(xué)、內(nèi)分泌和行為方面的指標(biāo)。中間表型被假設(shè)更接近基因型，因此有助于更好地理解基因功能。

“神經(jīng)影像學(xué)”

所謂的“影像遺傳學(xué)”方法將基因多態(tài)性與大腦活動(dòng)或連接的生理相關(guān)性聯(lián)系起來，是闡明基因?qū)Ω呒?jí)神經(jīng)功能影響的有力工具。

針對(duì)一種重要的5-羥色胺能信號(hào)通路，一項(xiàng)靜息狀態(tài)功能性磁共振成像（fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)活性較低的5-HTTLPR-rs25531多態(tài)性的健康個(gè)體顯示出右側(cè)杏仁核和溝回前區(qū)之間的功能性連接增加（后者是與面部信息處理特別相關(guān)的大腦區(qū)域），這也與更高的神經(jīng)質(zhì)特質(zhì)評(píng)分（NEO）相關(guān)聯(lián)。

然而，并非只針對(duì)已知的抗焦慮藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了研究。在精神健康的樣本中，由 SNPs（rs3037354、rs17149106、rs16147、rs16139、rs5573 和 rs5574）組成的低表達(dá)二倍體，在威脅相關(guān)的面部表情中導(dǎo)致海馬和杏仁核的激活增加；在腹外側(cè)丘腦、腹基底節(jié)和杏仁核中引起較低的疼痛誘導(dǎo)內(nèi)源性 μ-阿片釋放；并且在與“對(duì)不確定性的恐懼”和“預(yù)期性擔(dān)憂”有關(guān)的三向人格問卷（TPQ）危害回避構(gòu)造的亞量表上得分更高。

然而值得注意的是，只有極少數(shù)的成像遺傳學(xué)研究直接調(diào)查了GAD：一種多模態(tài)孿生設(shè)計(jì)的磁共振波譜和擴(kuò)散張量成像將遺傳性GAD風(fēng)險(xiǎn)（同意患者和未患者孿生對(duì)之間的對(duì)比）與增加的雙側(cè)杏仁核肌醇和右側(cè)海馬谷氨酸/谷氨酰胺水平相關(guān)聯(lián)。與此同時(shí)，GAD和其他內(nèi)在化疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分估計(jì)與右側(cè)縱向下行束的增加的各向異性呈負(fù)相關(guān)（連接顳區(qū)和枕區(qū)）。39在候選基因水平上，一項(xiàng)對(duì)50名GAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR-rs25531的低表達(dá)-活性多態(tài)性個(gè)體在一種設(shè)計(jì)用于在這些腦區(qū)中引發(fā)反應(yīng)的范式中，顯示出較少的杏仁核和前insula活動(dòng)，而攜帶LA/LA基因型的患者則沒有這種現(xiàn)象。

外周壓力標(biāo)記和心理生理學(xué)

進(jìn)一步的相關(guān)研究將候選標(biāo)記與外周生理讀數(shù)結(jié)合，例如作為GAD相關(guān)中間表型。

研究表明，5-HTTLPR S等位基因在與潛在焦慮特質(zhì)（童年創(chuàng)傷問卷[CTQ]、特里爾長期壓力清單[TICS]、神經(jīng)質(zhì)[NEO]、感知壓力量表[PSS]和STAI-T）相互作用的情況下，可以預(yù)測老年人但不是年輕人中更高的唾液皮質(zhì)醇水平。

此外，白細(xì)胞端粒長度也被探討作為一個(gè)外周生物學(xué)的應(yīng)激標(biāo)志，通過在前瞻性縱向研究中測量內(nèi)向性障礙者的白細(xì)胞端粒長度，發(fā)現(xiàn)內(nèi)向性障礙的持續(xù)性與端粒長度負(fù)相關(guān)。即使考慮了精神藥物治療、物質(zhì)依賴、童年虐待、身體健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，這種關(guān)聯(lián)仍然顯著。在12年的監(jiān)測時(shí)間間隔內(nèi)，男性患者的GAD診斷預(yù)測了比抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙更嚴(yán)重的端粒侵蝕，而女性則沒有。

復(fù)雜的行為評(píng)估則僅集中在健康人群中進(jìn)行，但仍然有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測理解與焦慮感有關(guān)的關(guān)鍵過程。例如，一項(xiàng)多模式、多隊(duì)列的研究調(diào)查了健康個(gè)體中功能型促進(jìn)劑的啟動(dòng)區(qū)域（NOS1）exlf-VNTR（外顯子1f長度多態(tài)性）與性格焦慮（STAI-T）和擔(dān)憂（PSWQ）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)較不活躍的短等位基因與增加的特質(zhì)焦慮和擔(dān)憂有關(guān)，并且在不可預(yù)測、可預(yù)測和安全的背景下，恐懼條件反射范式中的主觀焦慮和價(jià)值評(píng)級(jí)也有所增加?？謶中苑瓷浜蚮MRI測量的自主反應(yīng)表明，基因型效應(yīng)增加了恐懼性反射和神經(jīng)元激活，而在不可預(yù)測的情境中，后者的形態(tài)差異不受影響，并呈等位基因劑量反應(yīng)。

基因與環(huán)境的相互作用

基于一般性的焦慮和特別是廣泛性焦慮障礙（GAD）的多元因素起源，基因-環(huán)境研究分析了大量候選基因及其環(huán)境修飾。這些研究特別關(guān)注了童年和青少年期間的發(fā)育障礙，以及其他類型的自傳逆境和壓力因素。

童年創(chuàng)傷

類似上文所述的候選基因篩查，包括童年創(chuàng)傷經(jīng)歷的基因環(huán)境研究主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，但也包括神經(jīng)肽和激素信號(hào)傳遞。

健康個(gè)體的分層多元回歸分析對(duì)其5-HTTLPR-rs25531單倍型基因型進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)5-HTT單倍型與童年創(chuàng)傷強(qiáng)度（CTQ）之間的顯著基因-環(huán)境互作，預(yù)測了更高的焦慮敏感度（ASI）。這種效應(yīng)獨(dú)立于性別特異性效應(yīng)，尤其是基因-環(huán)境相關(guān)性（rGE）和5-HTTLPR基因型與童年創(chuàng)傷之間的相關(guān)性。此外，童年創(chuàng)傷（CTQ）和COMT rs4680 Met等位基因純合子也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著的基因-環(huán)境互作，可以解釋觀察到的增加的焦慮敏感度（ASI）的一部分。同樣地，MAOA-uVNTR短變異和增加童年虐待的暴露也預(yù)測了男性樣本亞組中焦慮恐懼（PSWQ）評(píng)分的增加，因此，早期的發(fā)展性逆境可能與與單胺降解下降相關(guān)的SNP相互作用，從而有助于精神疾病易感性。

此外，對(duì)于功能性神經(jīng)肽S受體（NPSR1）rs324981多態(tài)性，觀察到高轉(zhuǎn)錄T/T基因型和童年創(chuàng)傷（CTQ）之間的顯著基因-環(huán)境相互作用，解釋了焦慮敏感性（ASI）的增加。最后，由三個(gè)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1（CRHR1）SNP（rs110402、rs242924、rs7209436）組成的單倍型與童年虐待顯著相互作用，預(yù)測神經(jīng)質(zhì)增加。有趣的是，單倍型對(duì)虐待的數(shù)量和類型有不同的影響，對(duì)T-A-T單倍型純合子攜帶者而言，其表現(xiàn)為在情感虐待、忽視或身體虐待方面增加了神經(jīng)質(zhì)得分。47然而，在經(jīng)歷兩種以上不同類型的虐待或性虐待的情況下，存在一個(gè)例外，這種情況與神經(jīng)質(zhì)的降低有關(guān)。

環(huán)境逆境和壓力大的生活事件

除了童年創(chuàng)傷之外，基因-環(huán)境方法還探討了多種可能影響GAD發(fā)病率或中間表型強(qiáng)度的外部因素，包括日常壓力、家庭環(huán)境和自然災(zāi)害。

在一組颶風(fēng)受害者中，發(fā)現(xiàn)高度災(zāi)難暴露程度和NPY rs16147 T/T 基因型之間存在顯著的基因-環(huán)境交互作用，使女性患上颶后GAD的概率增加3.6倍，這與社會(huì)支持無關(guān)。而低颶風(fēng)暴露程度預(yù)測了T/T純合子中的降低GAD發(fā)病率。此外，在同一隊(duì)列中，G蛋白偶聯(lián)受體2（RGS2）rs4606主要C等位基因表現(xiàn)出劑量反應(yīng)關(guān)系，與颶后GAD診斷有關(guān)，除了主要效應(yīng)的女性性別和颶風(fēng)暴露外，沒有基因-環(huán)境交互作用。

在日常環(huán)境觸發(fā)因素的背景下，一項(xiàng)基因-環(huán)境相互作用研究在一年內(nèi)兩次進(jìn)行了一月的日常事件壓力評(píng)估，觀察到日常事件壓力與5-HTTLPR-rs25531基因型之間的顯著關(guān)聯(lián)。50攜帶更短的S或功能相似的LG等位基因的個(gè)體在兩年內(nèi)在壓力更強(qiáng)的日子中報(bào)告了更高的焦慮評(píng)分，而這些等位基因不會(huì)影響敵對(duì)或抑郁情緒的評(píng)分。此外，在健康非臨床樣本（n = 118）的5-HTTLPR短等位基因攜帶者中，更近期的負(fù)面生活事件與更高的神經(jīng)質(zhì)得分（大五國際人格量表）相關(guān)，而更多的積極生活事件則與更低的神經(jīng)質(zhì)得分相關(guān)。

除了上述與童年創(chuàng)傷的有害協(xié)同作用之外，NPSR1 rs324981多態(tài)性在環(huán)境逆境的背景下影響了各種精神疾病測量指標(biāo)。在一項(xiàng)追蹤愛沙尼亞青少年發(fā)展的縱向研究中，低轉(zhuǎn)錄活性A/A基因型顯示與低溫暖家庭環(huán)境（Tartu家庭關(guān)系量表）的暴露在女性中相互作用，預(yù)測了神經(jīng)質(zhì)，焦慮和情感障礙的發(fā)病率和終身診斷以及自殺企圖。

最后，在面對(duì)環(huán)境逆境時(shí)，NOS1 ex1f-VNTR的短等位基因的女性比長等位基因的個(gè)體表現(xiàn)出更高的神經(jīng)質(zhì)（NEO）、焦慮（STAI-T）和抑郁（Montgomery-Asberg抑郁量表）評(píng)分。

用藥指導(dǎo)基因檢測

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）是治療廣泛性焦慮癥的一線藥物類別，其中SSRI埃司西酞普蘭和SNRI文拉法辛、度洛西汀（都被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療廣泛性焦慮癥）在研究中引起了最大的關(guān)注，探索基因標(biāo)記在預(yù)測治療反應(yīng)或副作用方面的潛力。

艾司西酞普蘭

在一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性GAD的12周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中（n=125），5-HTTLPR-rs25531的低轉(zhuǎn)錄活性單倍型預(yù)測與安慰劑相比無療效，臨床全球印象-改善量表（CGI）測量結(jié)果也沒有顯著改善PSWQ得分。此外，還注意到不論分配的治療組如何，該群體往往存在惡化焦慮癥狀的傾向。同樣，在同一盲目雙盲RCT治療后的24小時(shí)總皮質(zhì)醇和每日峰值皮質(zhì)醇釋放的神經(jīng)生理學(xué)隨訪中，高轉(zhuǎn)錄活性組顯示出兩個(gè)內(nèi)分泌應(yīng)激參數(shù)的皮質(zhì)醇水平下降，而低轉(zhuǎn)錄活性組則未顯示皮質(zhì)醇水平降低。有趣的是，進(jìn)一步針對(duì)5-羥色胺1A（5-HT1A）、5-羥色胺1B（5-HT1B）和5-羥色胺2B（5-HT2A）受體的基因治療結(jié)果交叉相關(guān)分析表明，攜帶5-HT1B rs11568817 G等位基因或5-HT2A rs6311 A等位基因（均與高轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)）的個(gè)體，無論接受12周的艾司西酞普蘭或安慰劑治療，都顯示出顯著降低的漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）得分，而SSRI治療使高轉(zhuǎn)錄等位基因攜帶者的數(shù)字記憶跨度更大程度地降低。

文拉法辛

在一項(xiàng)預(yù)防反復(fù)的研究中，針對(duì)112名基因型化的無明顯抑郁癥狀的原發(fā)性GAD患者，報(bào)道了在至少攜帶一種5-HTTLPR-rs25531合并低轉(zhuǎn)錄等位基因的患者中，venlafaxine藥物治療6個(gè)月的HAM-A減少量顯著降低的結(jié)果。自第12周起，療效差異明顯。此外，在同一群體中，5-HT2A rs7997012主要的G等位基因顯示出顯著的顯性效應(yīng)，從第12周開始增強(qiáng)了對(duì)venlafaxine的HAM-A反應(yīng)。有趣的是，將5-HTTLPR-rs25531和5-HT2A rs7997012基因型的藥物基因組信息結(jié)合起來，出現(xiàn)了一種加性預(yù)測模型，兩個(gè)標(biāo)記為有益于SNRI治療結(jié)果的基因型與改善的HAM-A治療反應(yīng)和緩解率相關(guān)。此外，COMT Val158Met多態(tài)性的rs4680 Met等位基因已被證明與GAD在venlafaxine治療6個(gè)月后的臨床反應(yīng)有關(guān)，根據(jù)CGI評(píng)分（但不是HAM-A），具有總體的顯性效應(yīng)。此外，在評(píng)估與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)的基因時(shí)，包括DRD2 (rs107656(), rs1800497)和鈉依賴性多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC6A3；rs2550948）的SNP，這些SNP先前曾被證明與抗抑郁藥物治療反應(yīng)在MDD中有關(guān)，但在GAD中未顯示出與venlafaxine治療反應(yīng)的顯著關(guān)聯(lián)，用HAMA和CGI進(jìn)行量化。

度洛西汀

在一項(xiàng)針對(duì)259名患有GAD的個(gè)體進(jìn)行的12周雙盲安慰劑對(duì)照RCT中，對(duì)先前與抗抑郁劑作用機(jī)制相關(guān)的61個(gè)候選基因的825個(gè)SNP進(jìn)行了藥物基因組學(xué)研究，并通過基于基因集的關(guān)聯(lián)分析找到了12個(gè)SNP與HAM-A變化相關(guān)。這些SNP分布在編碼CRHR1（rs4792888、rs12942254、rs242925）、D3多巴胺受體（DRD3; rs963468、rs1486009、rs324026、rs324023、rs167770）、糖皮質(zhì)激素受體（NR3C1; rs258747、rs6196、rs6198）和鈣/鈣調(diào)素依賴性3'、5'-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶1A（PDE1A; rs1549870）的基因中。值得注意的是，在服用duloxetine治療6周后，CRHR1內(nèi)含子1的rs4792888也顯著預(yù)測了抑郁癥患者（241名）HAM-D的焦慮亞尺度下降，小G等位基因以一種加性的方式預(yù)測了GAD和MDD隊(duì)列的更糟糕的治療結(jié)果。

 

佳學(xué)基因解碼持續(xù)改進(jìn)的地方：

鑒于以上最先進(jìn)的精神病學(xué)遺傳學(xué)證據(jù)，產(chǎn)生了新的病理生理學(xué)見解，指出即將進(jìn)行的研究面臨的挑戰(zhàn)。由于傳統(tǒng)的分類診斷存在高度表型（因此可能也是病因）異質(zhì)性，補(bǔ)充橫切和中間維度癥狀測量（如擔(dān)心和神經(jīng)質(zhì)）的維度評(píng)估可能提供所需的統(tǒng)計(jì)能力，以分離GAD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制。然而，基因變異對(duì)更高水平功能（如神經(jīng)活動(dòng)和最終行為）的影響，只有與神經(jīng)影像和神經(jīng)生理隨訪評(píng)估相結(jié)合才能闡明。此外，應(yīng)該在系統(tǒng)生物學(xué)意識(shí)下考慮SNP對(duì)基因表達(dá)、RNA翻譯和蛋白質(zhì)活性的組織特異性影響。能夠進(jìn)行全基因組覆蓋的深度測序方法將有助于確定影響GAD發(fā)病率或擔(dān)心嚴(yán)重程度的結(jié)構(gòu)或罕見風(fēng)險(xiǎn)變異。此外，考慮到誘因-應(yīng)激模型，沿著個(gè)體發(fā)展路徑到功能失調(diào)焦慮的環(huán)境因素的影響不可低估。

在這種情況下，由于經(jīng)典分類診斷的高表型和（因此可能的）病因異質(zhì)性，互補(bǔ)的橫向和中間維度癥狀測量（如擔(dān)憂和神經(jīng)質(zhì)）的維度評(píng)估可能會(huì)提供所需的統(tǒng)計(jì)功率來分解GAD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制。然而，基因變異對(duì)更高層次功能（如神經(jīng)活動(dòng)和最終行為）的影響僅在與神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)跟進(jìn)評(píng)估相結(jié)合時(shí)才能得到闡明。此外，在系統(tǒng)生物學(xué)意識(shí)下，應(yīng)考慮SNP對(duì)基因表達(dá)、RNA翻譯和蛋白活性的組織特異性影響。深度測序方法能夠覆蓋整個(gè)基因組，有助于確定影響GAD發(fā)病率或擔(dān)憂程度的結(jié)構(gòu)或罕見風(fēng)險(xiǎn)變異體。此外，在疾病易感模型的光芒下，沿著個(gè)體發(fā)展道路上的環(huán)境因素對(duì)功能性焦慮的影響不可低估。

在這種情況下，由于迄今為止大多數(shù)基因-環(huán)境研究僅依賴于對(duì)易感性因素的研究而沒有考慮潛在的有益保護(hù)/彈性因素，未來的努力應(yīng)考慮在GAD風(fēng)險(xiǎn)的多維度評(píng)估中考慮應(yīng)對(duì)相關(guān)的措施。因此，表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域代表了遺傳結(jié)構(gòu)和外部刺激之間的功能界面，已經(jīng)開始改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測對(duì)神經(jīng)精神障礙的理解。由于表觀遺傳學(xué)方面的不斷努力，神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測開始看到與治療效果相關(guān)的潛在分子相關(guān)物，這些物質(zhì)與預(yù)測治療反應(yīng)和個(gè)體化患者分層的臨床需求在焦慮癥中具有相關(guān)性。此外，認(rèn)為“風(fēng)險(xiǎn)”變異導(dǎo)致了精神病理的確定威脅的保守觀點(diǎn)受到質(zhì)疑，因?yàn)檫@些表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)遺傳“可塑性”因素的理解，這些因素由結(jié)構(gòu)染色質(zhì)變化和DNA修飾介導(dǎo)。這些改變動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)對(duì)保護(hù)和不適應(yīng)環(huán)境催化劑的易感性（有關(guān)焦慮的遺傳和表觀遺傳機(jī)制的系統(tǒng)綜述，請(qǐng)參見Gottschalk和Domschke）。

廣泛性焦慮癥的基因檢測共識(shí)

廣義焦慮癥（GAD）是一種具有中度遺傳風(fēng)險(xiǎn)的疾病（遺傳力約為30%）。在焦慮譜系中，它與兒童分離焦慮、社交恐懼癥和驚恐障礙密切相關(guān)，而在后期發(fā)育階段，它與其他內(nèi)向性障礙，尤其是抑郁癥，存在共同的遺傳起源。這種與恐慌障礙和抑郁癥的重疊部分可以部分解釋為對(duì)神經(jīng)質(zhì)的遺傳貢獻(xiàn)。對(duì)特質(zhì)焦慮嚴(yán)重程度或潛在的焦慮障礙因子得分的最有前途的基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）檢測到了THBS2和CAMKMT的令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)質(zhì)研究中，多次指向染色體8上一個(gè)倒位多態(tài)性的SNP。此外，在候選基因研究中，部分與成像和生理學(xué)測量相結(jié)合，已經(jīng)收集到了有關(guān)血清素和兒茶酚能系統(tǒng)（5-HTT、5-HT1A、MAOA）以及BDNF基因中的GAD易感基因的收斂證據(jù)。此外，基因-環(huán)境研究強(qiáng)調(diào)了早期發(fā)育創(chuàng)傷和近期應(yīng)激事件與分子可塑性標(biāo)記的相互作用及其對(duì)GAD、特質(zhì)焦慮和焦慮敏感性（5-HTT、NPSR1、COMT、MAOA、CRHR1、RGS2）的綜合相關(guān)性的重要性。最后，應(yīng)用于GAD的SSRI和SNRI治療的藥物基因組學(xué)方法指出了血清素能候選基因（5-HTT、5-HT2A）以及COMT和CRHR1基因的潛在預(yù)測作用。對(duì)GAD疾病過程發(fā)展和特質(zhì)焦慮療效反應(yīng)的更廣泛預(yù)測性調(diào)查可能從表觀遺傳學(xué)在神經(jīng)精神病學(xué)中的日益重要作用中受益，這定義了基因負(fù)荷與個(gè)人歷史之間的強(qiáng)有力的交叉聯(lián)系。總之，這一研究方向有望有助于識(shí)別神經(jīng)生物學(xué)疾病風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)標(biāo)志物，以指示個(gè)性化預(yù)防和治療方法，從而更有效地降低GAD的個(gè)人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

 

 

 

 

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