【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)指導(dǎo)曲妥珠單抗emtansine正確治療的作用機(jī)制和耐藥性
在15%到20%的原發(fā)性乳腺癌中基因檢測(cè)存在人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2,ErbB2)的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增。腫瘤用藥指導(dǎo)基因解碼850使用之前,基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者通常有不利的結(jié)果,但在發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗(一種與HER2細(xì)胞外亞區(qū)IV結(jié)合的重組人源化單克隆抗體)后,這種情況發(fā)生了根本性變化。曲妥珠單克隆抗體在臨床前和臨床試驗(yàn)中均顯示出顯著的抗腫瘤療效,曲妥珠單抗用于治療基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性乳腺癌可以被認(rèn)為是腫瘤的臨床治療學(xué)的一個(gè)里程碑。然而,正確靶向藥物治療基因解碼的大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)接受治療的患者賊終對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性。
自1998年引入曲妥珠單抗以來(lái),其他幾種HER2靶向藥物已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。拉帕替尼是一種口服的HER1和HER2酪氨酸激酶小分子抑制劑,在曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的治療中,與單獨(dú)使用卡培他濱相比,聯(lián)合使用卡培他濱具有更好的療效。至于曲妥珠單抗,賊初有反應(yīng)的患者經(jīng)常對(duì)拉帕替尼產(chǎn)生耐藥性。賊近,腫瘤靶向藥物的研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑、曲妥珠單抗和多西紫杉醇相比,與曲妥珠單克隆抗體和多西他賽聯(lián)合使用時(shí),與HER2陽(yáng)性MBC的一線治療更有效,這是一種與HER2細(xì)胞外部分的亞結(jié)構(gòu)域II結(jié)合并抑制受體二聚化的重組人源化單克隆抗體。
盡管有這些新的治療選擇,HER2陽(yáng)性MBC仍然是一種不治之癥。在這篇綜述中,我們討論了曲妥珠單抗emtansine(T-DM1)的作用機(jī)制,這是一種新型藥物,在有效性和安全性方面挑戰(zhàn)了所有現(xiàn)有的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌系統(tǒng)療法,以及對(duì)它的耐藥機(jī)制。T-DM1是20世紀(jì)70年代提出的將抗體用作藥物載體以達(dá)到高度特異性靶點(diǎn)的原理的一個(gè)很好的例子。
抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)是一種將細(xì)胞毒性藥物特異性地傳遞給癌細(xì)胞的方法。交付后,ADC內(nèi)化,并在癌細(xì)胞內(nèi)釋放游離、高活性的細(xì)胞毒性劑,賊終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有效ADC的成分通常包括:(i)人源化或人單克隆抗體,其通過(guò)引起受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用選擇性和特異性地向癌細(xì)胞遞送細(xì)胞毒性劑;(ii)可殺死細(xì)胞的細(xì)胞毒性劑;和(iii)將細(xì)胞毒性劑結(jié)合到抗體的連接物。先進(jìn)個(gè)靶向HER2受體的ADC是T-DM1(ado曲妥珠單抗emtansine;T-MCC-DM1;Kadcyla®),它是曲妥珠單克隆抗體和細(xì)胞毒性部分(DM1,梅坦辛衍生物)的結(jié)合物。T-DM1平均每個(gè)曲妥珠單抗分子攜帶3.5個(gè)DM1分子。每個(gè)DM1分子通過(guò)不可還原的硫醚連接物(N-琥珀酰亞胺-4-(N-馬來(lái)酰亞胺甲基)環(huán)己烷-1-羧酸鹽)與曲妥珠單抗共軛;SMCC,共軛后的MCC)。
除了HER2在癌癥中的低表達(dá)外,與T-DM1療效不佳相關(guān)的臨床、生物學(xué)和藥理學(xué)因素尚不有效清楚。然而,與T-DM1作用的生物學(xué)機(jī)制密切相關(guān)的因素是很好的候選因素,可以在T-DMI抗性中發(fā)揮作用。DM1及其代謝產(chǎn)物(賴氨酸-MCC-DM1)需要在癌細(xì)胞中積累,以達(dá)到超過(guò)引發(fā)細(xì)胞死亡閾值的濃度[12]。在此,我們總結(jié)了可能影響細(xì)胞內(nèi)DM1濃度的因素,從而導(dǎo)致對(duì)T-DM1的耐藥性。
基因檢測(cè)癌細(xì)胞上HER2的表達(dá)對(duì)T-DM1的療效至關(guān)重要。對(duì)晚期乳腺癌進(jìn)行的兩項(xiàng)II期試驗(yàn)(TDM4258g和TDM4374g)的回顧性分析顯示,基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性癌癥(定義為免疫組織化學(xué)(IHC)3+或熒光原位雜交+)的患者比HER2正常癌癥的患者對(duì)T-DM1的反應(yīng)更頻繁;TDM4258g的客觀緩解率分別為34%和5%,TDM4374g分別為41%和20%。當(dāng)在HER2 IHC 3+疾病亞組中通過(guò)定量逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)定量基因檢測(cè)癌癥HER2 mRNA水平時(shí),HER2 mRNA濃度中位數(shù)或更高的患者對(duì)T-DM1的反應(yīng)比濃度較低的患者更頻繁(在TDM4374g中,反應(yīng)率分別為50%和33%,在TDM4258g中,分別為36%和28%)。由于原發(fā)腫瘤HER2含量有時(shí)可能與大多數(shù)轉(zhuǎn)移性病變的含量不一致,因此可能應(yīng)從賊新的癌癥活檢組織材料而不是原發(fā)腫瘤中進(jìn)行定量HER2分析。
T-DM1與HER2胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合觸發(fā)HER2-T-DM1復(fù)合物通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞。復(fù)雜內(nèi)化率高可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DM1濃度高,內(nèi)吞速率減慢可能導(dǎo)致對(duì)T-DM1失去敏感性。然而,目前尚不清楚內(nèi)化率在不同癌癥中是否不同,影響內(nèi)化率的因素尚需借助基因解碼進(jìn)一步明確。
含有HER2-T-DM1復(fù)合物的內(nèi)化內(nèi)吞小泡融合并形成早期內(nèi)吞體。早期內(nèi)體的內(nèi)容物可以再循環(huán)回細(xì)胞膜,或者早期內(nèi)體可以成熟為溶酶體,在溶酶體中T-DM1的抗體部分發(fā)生蛋白水解降解。HER2-T-DM1貨物裝載溶酶體的動(dòng)力學(xué)可能會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)DM1水平。T-DM1治療導(dǎo)致HER2蛋白的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷,這與有絲分裂不是抗微管藥物的少有靶點(diǎn),而是微管上的轉(zhuǎn)運(yùn)的假設(shè)并不矛盾。
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