【佳學基因檢測】基因檢測找到智力障礙、肌張力低下和癲癇的共同原因

天賦基因檢測導讀：

15 名 DEAD-box 基因 EIF4A2 具有單等位基因或遺傳性雙等位基因變異的個體被鑒定患有整體發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力低下、癲癇和大腦結(jié)構(gòu)異常。 在果蠅中，EIF4A2 的單等位基因變異導致變異特異性行為和發(fā)育缺陷，繼發(fā)于功能喪失和功能獲得機制。真核起始因子-4A2 (EIF4A2) 是一種 ATP 依賴性 RNA 解旋酶，是 DEAD-box 蛋白家族的成員，可識別 mRNA 的 5? 帽結(jié)構(gòu)，允許 mRNA 與核糖體結(jié)合，并在 microRNA 中發(fā)揮重要作用。 調(diào)節(jié)基因抑制。 在《影響人類智力行為活動的基因》里，佳學基因收錄了來自 14 個家庭的 15 名患者，他們患有全面性發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力減退、癲癇和大腦結(jié)構(gòu)異常，所有這些人都具有極其罕見的 EIF4A2 新生單等位基因變異或遺傳性雙等位基因變異。 神經(jīng)變性主要發(fā)生在具有雙等位基因變異的個體中。 分子模型預測這些變異將擾亂關(guān)鍵蛋白質(zhì)域的結(jié)構(gòu)相互作用。 為了確定 EIF4A2 變體的體內(nèi)致病性，天賦基因解碼基因檢測檢查了果蠅（果蠅）中的單等位基因變體，并鑒定了變體特異性的行為和發(fā)育缺陷。 EIF4A2 的果蠅同源物是 eIF4A，它是十肢麻痹 (dpp) 信號傳導的負調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)胚胎模式、眼睛和翅膀的形態(tài)發(fā)生以及干細胞身份確定。 人類智力行為的基因解碼的功能喪失 (LOF) 挽救實驗證明了 eIF4A 缺失誘導的蛹致死表型，而人類 EIF4A2 野生型 (WT) cDNA 表達可有效挽救這種幼蟲致死表型。 相比之下，EIF4A2 變異 cDNA 未能或不有效挽救致死性。 總體而言，基因解碼基因檢測的研究結(jié)果表明，EIF4A2 變異會導致遺傳性神經(jīng)發(fā)育綜合征，其潛在機制包括 LOF 和功能獲得。
 

智力障礙、肌張力低下和癲癇經(jīng)過基因解碼基因檢測找到共同的原因

神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD) 包括自閉癥、癲癇和智力障礙 (ID) 等高度普遍的疾病，僅智力障礙 (ID) 就影響全球人口的 1%–3%。神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD) 的特點是大腦發(fā)育和成熟發(fā)生改變，從而導致?lián)p傷。越來越多的證據(jù)表明，大多數(shù) 神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD) 繼發(fā)于遺傳病因，并且每年發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)基因數(shù)量不斷增加。

在已知的 神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD) 相關(guān)基因中，有幾個基因編碼 Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD)-box 家族的成員，該家族由 50 個使用 ATP 水解的高度保守的 RNA 解旋酶組成 解旋 RNA 的二級結(jié)構(gòu)。DEAD-box 蛋白由兩個解旋酶結(jié)構(gòu)域、一個 DEAD-box 基序和一個用于 ATP 結(jié)合和水解的保守 Q 基序組成。DEAD-box 蛋白在大腦發(fā)育中發(fā)揮不同的作用 從神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)、WNT（無翅相關(guān)整合位點）信號轉(zhuǎn)導到蛋白質(zhì)翻譯的全局抑制和 mRNA 周轉(zhuǎn)中核糖核蛋白加工體缺陷。DDX3X (MIM: 300160)、DDX6 (MIM: 600326)、DHX30 (MIM: 616423)、DDX54 (MIM: 611665)、DHX34 (MIM: 615475) 和 DHX16 (MIM: 603405) 與智力障礙 (ID) 綜合征相關(guān)，并且 DDX3X 中的致病性變異單獨解釋 女性智力障礙 (ID) 的 1%–3%。在唐氏綜合癥 (MIM: 190685) 個體的胎兒大腦中發(fā)現(xiàn) DEAD-box- Protein-72 和 DEAD-box- Protein-1 的表達降低，唐氏綜合癥是一種 神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD)，其特征是 大腦形態(tài)異常，這表明 DEAD-box 蛋白對于早期大腦發(fā)育過程中的生長和分化至關(guān)重要。 總之，編碼 DEAD-box 蛋白的基因中存在致病性變異的受影響個體具有一系列臨床表型和疾病嚴重程度，包括智力障礙 (ID) 、肌張力低下、癲癇發(fā)作和可變的大腦結(jié)構(gòu)異常。

普遍表達的 DEAD-box 蛋白之一是由 EIF4A2 (MIM: 601102) 編碼的真核起始因子 4A2，它是 eIF4F 復合物的一部分，與 mRNA 的 5? 帽結(jié)合以促進蛋白翻譯起始。13,14 EIF4A2 是蛋白質(zhì)翻譯、mRNA 5?帽結(jié)構(gòu)識別以及 mRNA 與核糖體結(jié)合的重要調(diào)節(jié)因子。EIF4A2 在 microRNA 調(diào)節(jié)的基因抑制中也發(fā)揮著重要作用。與其同類 DEAD-box 蛋白類似， DDX6、EIF4A2 通過與 CCR4-NOT 復合物相互作用來改變聚腺苷酸化。 EIF4A2 與 CCR4-NOT 復合物結(jié)合可抑制 CNOT7 去腺苷酸化并增加相關(guān) mRNA 的多腺苷酸化。 該途徑對于神經(jīng)發(fā)育過程非常重要，致病性 DDX6 (MIM: 600326) 和 CNOT1 (MIM: 604917) 變異體與 ID、肌張力低下和癲癇癥相關(guān)。 

EIF4A2從無脊椎動物到脊椎動物都高度保守，并且在所有組織中高度表達，尤其是在大腦和骨骼肌中。 在豬骨骼肌中，EIF4A2 表達在整個胚胎和新生兒發(fā)育過程中增加，并受到 MyoD 的調(diào)節(jié)。細胞分析表明，MyoD 與 EIF4A2 啟動子結(jié)合，并在肌生成過程中增加 EIF4A2 轉(zhuǎn)錄。在非洲爪蟾胚胎中，EIF4A2 對于神經(jīng)元發(fā)育至關(guān)重要。 誘導并導致神經(jīng)折疊調(diào)節(jié)基因的上調(diào)。除了脊椎動物發(fā)育之外，無脊椎動物同源物也是發(fā)育過程的關(guān)鍵介質(zhì)。 在果蠅（果蠅）中，同源物是 eIF4A，與 EIF4A2 基因有 89% 相似。 先前的果蠅研究表明，eIF4A 負向調(diào)節(jié) TGF-β/BMP 通路直向同源物（dpp），并導致 Smad 降解。在果蠅中，dpp 信號傳導調(diào)節(jié)胚胎模式、眼睛和翅膀的形態(tài)發(fā)生以及干細胞身份。脊椎動物中，TGF-β/BMP 信號傳導對于神經(jīng)元分化、發(fā)育和功能至關(guān)重要。與這些重要作用一致，TGF-β/Smad 信號傳導失調(diào)與廣泛的人類神經(jīng)和神經(jīng)發(fā)育表型有關(guān)。

智力發(fā)育障礙基因檢測收錄了來自 14 個家族的 15 名個體的基因檢測結(jié)查，他們患有極其罕見的 EIF4A2 變異，并表現(xiàn)出一系列 NDD，包括整體發(fā)育遲緩 (GDD) (9/15)、智力障礙 (7/15)、張力減退 (14/15)、癲癇 ( 11/15）和大腦結(jié)構(gòu)改變（10/15）。 在這 15 個個體中，10 個具有從頭 EIF4A2 錯義變異，兩個具有從頭移碼變異（種系和嵌合體，各一個），一個具有雙等位基因單氨基酸缺失，兩個兄弟姐妹是移碼變異的復合雜合子。 先前報道了針對個體 2 p.Asp37del 鑒定的純合變體。 為了確定 EIF4A2 變體在體內(nèi)的致病性和拯救潛力，神經(jīng)科基因解碼基因檢測檢查了四種從頭 EIF4A2 錯義變體，c.647C>T (p .Thr216Ile)、c.728C>T (p.Thr243Ile)、c.1032G>C (p.Leu344Phe) 和 c.1091G>A (p.Gly364Glu)，在果蠅中并鑒定出變體特異性行為和發(fā)育 缺陷。 功能喪失 (LOF) 挽救實驗證明了 eIF4A 缺失誘導的蛹致死表型，而人類 EIF4A2 野生型 (WT) cDNA 表達可有效挽救這種幼蟲致死表型。 相比之下，EIF4A2 變異 cDNA 未能或不有效挽救致死性。 總之，體內(nèi)功能研究結(jié)果表明，EIF4A2 變體通過 LOF 和功能獲得 (GOF) 機制導致綜合征性神經(jīng)發(fā)育障礙 (NDD)。