【佳學(xué)基因檢測】基因解碼技術(shù)體系之多基因風(fēng)險(xiǎn)評分方法

根據(jù)佳學(xué)基因，多基因風(fēng)險(xiǎn)評分方法是指一組分析方法，這些方法采用基因檢測中的多個(gè)位點(diǎn)的基因分析來折疊數(shù)據(jù)。與使用方差分量方法來量化遺傳變異對表型的潛在貢獻(xiàn)的中的基因組相似性方法相比，多基因風(fēng)險(xiǎn)評分方法以加法方式結(jié)合來自基因檢測所得到的變異的數(shù)據(jù)，以創(chuàng)建每個(gè)參與者的遺傳風(fēng)險(xiǎn)聚合度量。用于分析的基因檢測突變可以從以前的 GWA 研究中憑經(jīng)驗(yàn)選擇，也可以根據(jù)一組基因中的基因突變與人體疾病表征（例如，多巴胺能基因和精神分裂癥）之間的假設(shè)關(guān)系從理論上選擇。然而，為了更清楚地介紹基因解碼體系，基因解碼技術(shù)作者用于解釋說明的例子限制在前一種類型的例子中。多基因風(fēng)險(xiǎn)評分 (PRS) 分析已成為生物醫(yī)學(xué)研究不可或缺的一部分，用于深入了解性狀之間的共同病因?qū)W、控制實(shí)驗(yàn)研究中的基因組概況以及加強(qiáng)因果推理等一系列應(yīng)用。 現(xiàn)在大量的努力致力于生物樣本庫項(xiàng)目，以收集大量的遺傳和表型數(shù)據(jù)，為遺傳發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用提供前所未有的機(jī)會。 要處理此類生物樣本庫資源提供的大規(guī)模數(shù)據(jù)，需要高效且可擴(kuò)展的方法和軟件。

在此類研究中，用于發(fā)現(xiàn)相關(guān)性的基因檢測樣本在基因解碼中的目的是用來鑒定一組基因突變序列，這些基因檢測出的突變序列滿足預(yù)先指定的相關(guān)性分析標(biāo)準(zhǔn)臨界點(diǎn)（例如，p < .05）的p值?；蚪獯a中的驗(yàn)證樣本使用獨(dú)立的 GWA 數(shù)據(jù)，每個(gè)參與者的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分通過以下步驟進(jìn)行計(jì)算：(1) 在每個(gè)有效的基因位點(diǎn)中通過基因檢測進(jìn)行分型，(2) 計(jì)算所有樣本中每一個(gè)基因位點(diǎn)的相關(guān)等位基因的數(shù)量（即 0、1 或 2），（3）通過影響大小或在發(fā)現(xiàn)樣本中觀察到的其他關(guān)聯(lián)度量來加權(quán)每個(gè)基因位點(diǎn)的等位基因計(jì)數(shù)，以及（4）對基因位點(diǎn)的加權(quán)值求和以創(chuàng)建每個(gè)參與者的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分。然后進(jìn)行回歸分析以確定驗(yàn)證樣本中的風(fēng)險(xiǎn)評分，從而解釋所研究的疾病表型的變異量。這種方法的一個(gè)重要特征是，根據(jù)所使用的截?cái)帱c(diǎn)，多基因風(fēng)險(xiǎn)評分可以允許包含可能沒有達(dá)到全基因組范轉(zhuǎn)內(nèi)有意義的基因突變位點(diǎn)，但仍然參與形成疾病特征發(fā)生的部分病因。例如，由具有名義上顯著p值（即 p<0.05）的基因位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因計(jì)數(shù)組成的綜合評分將找出許多這一類基因位點(diǎn)，而虛假關(guān)聯(lián)對風(fēng)險(xiǎn)評分的影響應(yīng)在個(gè)體之間隨機(jī)分布，從而得到賊小化。

與上述基因組相似性方法類似，多基因風(fēng)險(xiǎn)評分方法賊初用于評估 GWA 基因檢測結(jié)果中可以得到的用以解碼特定的表征基因序列突變的比例。例如，對精神分裂癥的研究表明，根據(jù) PGC 精神分裂癥工作組的結(jié)果計(jì)算出的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分可以在診斷中的6%獨(dú)立樣本進(jìn)行表型解釋（精神病基因組學(xué)聯(lián)盟精神分裂癥工作組，2014 年） )。賊近，研究人員擴(kuò)展了這些方法，以估計(jì)在初始性狀開發(fā)的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分在多大程度上可以解釋在第二個(gè)相關(guān)性狀中出現(xiàn)的基因檢測結(jié)果。例如，Vink 及其同事使用來自煙草和遺傳學(xué) (TAG) 聯(lián)盟（煙草和遺傳學(xué)聯(lián)盟，2010 年）的元分析工作的數(shù)據(jù)，該聯(lián)盟使用荷蘭 Twin Register 樣本的這些結(jié)果，對個(gè)人每天吸煙的數(shù)量進(jìn)行了 GWA 研究，以計(jì)算基于多基因風(fēng)險(xiǎn)評分。作者使用這種多基因風(fēng)險(xiǎn)評分來確定吸煙增加的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是否也可以預(yù)測每周飲酒的數(shù)量以及參與者是否曾經(jīng)使用過大麻。盡管影響很小，但作者報(bào)告了多基因風(fēng)險(xiǎn)評分與其他每種物質(zhì)使用措施之間的顯著關(guān)系，這表明這些表型背后的遺傳影響存在一些重疊。

然而，這些研究留下的一個(gè)問題是，就所研究的基因序列變化對這些表型的影響而言，遺傳效應(yīng)是直接的還是間接的。換句話說，影響每天吸煙數(shù)量的基因是否也直接和獨(dú)立地增加了飲酒和吸食大麻的風(fēng)險(xiǎn)，或者是基因影響每天吸煙的間接影響，這反過來又增加了飲酒和吸食大麻的風(fēng)險(xiǎn)？多效效應(yīng)是直接多效性還是介導(dǎo)多效性的例子？這是試圖了解合并癥時(shí)的一個(gè)重要問題，因此，佳學(xué)基因開始研究其他方式，以調(diào)整基因組相似性和多基因風(fēng)險(xiǎn)評分方法，從而解決這一限制。 由于多基因風(fēng)險(xiǎn)評分提供了遺傳責(zé)任的連續(xù)測量，因此它們已被用于研究此類問題，因?yàn)樗鼈兛梢宰鳛楠?dú)立變量包含在各種心理測量模型中，包括中介模型。為了說明這一點(diǎn)，一些研究提出，香煙是后來酗酒和吸毒的“門戶藥物”。競爭模型表明，多種物質(zhì)的使用可能是由一組共同的病因因素造成的，而不是“軟”藥物的影響，使個(gè)體更容易在以后使用“硬”藥物。因此，可以進(jìn)行中介分析以確定吸煙量的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分與酒精依賴之間的關(guān)系是否由個(gè)人每天吸煙的數(shù)量介導(dǎo)。如果基因變異被證明對酒精依賴有間接影響，這可以被視為支持網(wǎng)關(guān)假設(shè)，該假設(shè)可以表示為合并癥的相關(guān)責(zé)任模型，其中先進(jìn)種疾病的癥狀反過來會引起到第二種疾病的癥狀。相反，如果沒有觀察到中介，并且多基因風(fēng)險(xiǎn)評分對酒精依賴的貢獻(xiàn)與每天吸煙的數(shù)量無關(guān)，這將支持相關(guān)責(zé)任模型，其中一組共享風(fēng)險(xiǎn)因素直接導(dǎo)致每個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)紊亂。 佳學(xué)基因所提出的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分方法的應(yīng)用也與基因-環(huán)境相互作用（G×E）和基因-環(huán)境相關(guān)性（rGE）形式的基因-環(huán)境相互作用的研究有關(guān)，如基因組相似性方法所述。

佳學(xué)基因解碼給出一個(gè)很好的例子，，賊近的一項(xiàng)基因解碼探討了如何使用多基因風(fēng)險(xiǎn)評分來檢查遺傳對外化行為的影響，以及這些影響是否受到飼養(yǎng)環(huán)境的影響。具體來說，作者開發(fā)了一個(gè)基于成人外化行為的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分，然后使用該風(fēng)險(xiǎn)評分來預(yù)測兒童和年輕人獨(dú)立樣本中的外化行為。觀察到“成人”風(fēng)險(xiǎn)評分與兒童外化行為之間存在顯著相關(guān)性，父母監(jiān)測和同伴物質(zhì)使用進(jìn)一步緩和了這種關(guān)系，因此前者的較高水平和后者的較低水平降低了多基因風(fēng)險(xiǎn)評分的影響。將多基因風(fēng)險(xiǎn)評分應(yīng)用于 rGE 研究的方法也已開發(fā)出來，但尚未得到廣泛應(yīng)用。盡管如此，將此類方法擴(kuò)展到包括對環(huán)境影響的調(diào)查代表了未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，它可以幫助為連續(xù)性的發(fā)展模型提供信息，因?yàn)樗鼈兣c整個(gè)生命周期中精神病理學(xué)的表現(xiàn)有關(guān)。