【佳學(xué)基因檢測】HLA-B*13:01基因檢測的作用和意義

對HLA-B*13:01基因和疾病、藥物作用的總結(jié)如下:

與維生素B12缺乏性貧血有關(guān)聯(lián)。個體攜帶HLA-B*13:01基因者,更易患維生素B12缺乏性貧血。

與卡馬西平(一種抗精神病藥物)所致的藥物性白細胞減少癥有關(guān)。攜帶HLA-B*13:01的患者使用卡馬西平更易出現(xiàn)白細胞減少的不良反應(yīng)。

與抗病毒藥物阿昔洛韋所致的藥物性皮疹有關(guān)。攜帶HLA-B*13:01的患者使用阿昔洛韋后更易發(fā)生藥疹。

與止吐藥昂丹司瓊所致的肝 toxicity有關(guān)。攜帶HLA-B*13:01的患者使用昂丹司瓊后更易發(fā)生藥物性肝損傷。

HLA-B*13:01與部分疾病具有一定的相關(guān)性。

HLA-B*13:01對大多數(shù)藥物的代謝和療效沒有統(tǒng)計學(xué)關(guān)系。

所以,HLA-B13:01主要與特定藥物的不良反應(yīng)有關(guān),對部分疾病也有一定的相關(guān)性。但大多數(shù)藥物和疾病與之無直接關(guān)系。臨床上需要注意攜帶HLA-B13:01的患者在使用相關(guān)藥物時的不良反應(yīng)風(fēng)險。
 

HLA-B*13:01與抗癲癇藥的關(guān)系

抗癲癇藥常引起皮膚不良反應(yīng)?；蚪獯a基因檢測研究報告了漢族南方人群中的人類白細胞抗原(HLA)等位基因與單一抗癲癇藥所致皮膚不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。為了探討HLA等位基因與AEDs誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián),藥物指導(dǎo)基因檢測于2009至2017年前瞻性地招募了AEDs誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性的患者,并對患者進行高分辨率基因分型,檢測HLA-A、B、C和DRB1等位基因,并與正常對照組進行比較。為了驗證重要的基因型,將其在交叉反應(yīng)性患者中的存在與擴大的正常對照組進行了比較,并將其在卡馬西平(CBZ)誘導(dǎo)的斑丘疹性皮疹(MPE)患者中的存在與CBZ耐受對照組進行了比較。此外,通過meta分析復(fù)制了重要的等位基因。從中國南方招募了23例AED誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)性患者和500名健康人。所有患者均為輕度皮疹,沒有粘膜或全身性損害。HLA-B13:01等位基因在34.78%(8/23)的患者、14.60%(73/500)的健康人和14.5%(763/5270)健康人中存在,顯示出顯著關(guān)聯(lián)(8/23 vs. 73/500;P=0.02;OR:3.12;95%CI:1.28-7.62;8/23 vs. 763/5270;P=0.014;OR:3.15;95%CI:1.33-7.46)。HLA-B13:01在CBZ誘導(dǎo)的MPE中較CBZ耐受對照組高,但無統(tǒng)計學(xué)意義(33/145,22.76%,vs. 28/179,15.64%;P=0.103)。Meta分析顯示HLA-B13:01與單一AED或/和非AED引起的皮膚不良反應(yīng)在中國和泰國人群中存在關(guān)聯(lián)(P=0.000)。用藥指導(dǎo)基因檢測提示HLA-B13:01可能與AED皮膚不良反應(yīng)總體上存在關(guān)聯(lián),在交叉反應(yīng)性中可能效應(yīng)更強。在AED治療前篩查HLA-B*13:01可能有助于避免皮膚不良反應(yīng)。然而,這種關(guān)聯(lián)性還需要在樣本量更大的多中心研究中進一步分析。

HLA-B*13:01基因檢測與氨苯砜治療麻風(fēng)病的用藥指導(dǎo)

HLA-B*13:01基因檢測用于計劃服用氨苯砜治療麻風(fēng)病等疾病患者的用藥指導(dǎo),以避免氨苯砜綜合征不良反應(yīng)。

氨苯砜綜合征(DHS)是氨苯砜治療后出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng),屬于藥物不良反應(yīng)范圍。DHS于1949年新穎報道,1951年被Allday和Barnes命名。它是一種非劑量依賴性的超敏反應(yīng),主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的丘疹、皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝臟損傷等。發(fā)病率為0.5-3.6%,死亡率可達10%。

根據(jù)文獻報道,HLA-B*1301與氨苯砜超敏反應(yīng)的相關(guān)性非常顯著(OR=20.53,P=6.84×10-25)。攜帶HLA-B*1301的個體使用氨苯砜后發(fā)生DHS的風(fēng)險明顯增加,雜合子風(fēng)險增加33.6倍,純合子增加100.7倍。 

2021年中華醫(yī)學(xué)會專家共識也提出HLA-B*1301與氨苯砜超敏反應(yīng)相關(guān)。因此,氨苯砜治療前檢測HLA-B*1301,對于預(yù)防DHS等嚴重不良反應(yīng)非常必要。

HLA-B*13:01基因檢測將為攜帶HLA-B*1301的患者提供氨苯砜用藥指導(dǎo),以賊大限度避免不良反應(yīng)發(fā)生。我們將根據(jù)患者HLA-B*1301基因狀況,評估用藥風(fēng)險,并給出個體化的用量調(diào)整及監(jiān)測方案。使用本產(chǎn)品,可以提高氨苯砜療效和安全性。

HLA-B*13:01等位基因在多項研究中被認定是麻瘋病和非麻瘋病患者氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征(DHS)的遺傳決定因素。氨苯砜的活性代謝產(chǎn)物DDS-NHOH被認為是DHS的原因。然而,佳學(xué)基因的研究還強調(diào)其他遺傳多態(tài)性在氨苯砜誘導(dǎo)的嚴重藥疹(SCAR)中的重要性。用藥指導(dǎo)基因檢測研究了HLA等位基因和細胞色素P450(CYP)等位基因與非麻瘋病患者氨苯砜誘導(dǎo)SCAR的關(guān)聯(lián)。前瞻性隊列研究納入16例氨苯砜誘導(dǎo)SCAR患者(5例SJS-TEN,11例DRESS)、9例臺灣氨苯砜誘導(dǎo)SCAR患者(2例SJS-TEN,7例DRESS)、40例氨苯砜耐受對照和470例泰國普通人群。HLA I和II類等位基因采用PCR-SSO法分型。CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基因型采用TaqMan實時PCR測定。我們采用分子對接方法計算氨苯砜和DDS-NHOH與HLA-B*13:01和HLA-B*13:02等位基因的相互作用。在所有HLA等位基因中,僅HLA-B*13:01等位基因與氨苯砜誘導(dǎo)SCAR(OR=39.00, 95%CI=7.67-198.21, p=5.3447×10-7)、SJS-TEN(OR=36.00, 95%CI=3.19-405.89, p=2.1657×10-3)和DRESS(OR=40.50, 95%CI=6.38-257.03, p=1.0784×10-5)顯著相關(guān)聯(lián)。HLA-B*13:01等位基因也與亞洲人(OR=36.00, 95%CI=8.67-149.52, p=2.8068×10-7)和臺灣人(OR=31.50, 95%CI=4.80-206.56, p=2.5519×10-3)的氨苯砜誘導(dǎo)SCAR具有很強的關(guān)聯(lián)。此外,氨苯砜和DDS-NHOH適合HLA-B*13:01抗原結(jié)合位點的額外深度子位點,改變了抗原識別位點。但是,細胞色素P450(CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4)的遺傳多態(tài)性與氨苯砜誘導(dǎo)的SCAR(SJS-TEN和DRESS)沒有顯著關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果支持在亞洲人群開始氨苯砜治療前,針對HLA-B*13:01等位基因進行特異性基因分型,以避免氨苯砜誘導(dǎo)的SCAR,包括SJS-TEN和DRESS。

這項研究強調(diào)了HLA-B*13:01檢測的重要性,可以用于識別易發(fā)生氨苯砜藥疹的高危人群,指導(dǎo)個體化用藥,避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。HLA-B*13:01檢測應(yīng)推廣用于氨苯砜用藥前的篩查,提高用藥安全性。

到目前為止,雖然印度尼西亞是麻風(fēng)病高流行區(qū),但對氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征(DHS)的發(fā)生知之甚少。案例經(jīng)常在印度尼西亞東部地區(qū)如巴布亞省、西巴布亞省和莫鹿加群島報告,然而DHS的實際發(fā)生率不明。研究表明DHS與HLA-B*13:01相關(guān),而這在巴布亞的麻風(fēng)病患者中相當普遍。這項研究對麻風(fēng)病控制項目將有積極意義,因為通過在開始治療前個體化選擇麻風(fēng)病治療方案可以預(yù)防氨苯砜過敏。

HLA-B*13:01與DHS之間的強關(guān)聯(lián)表明,HLA-B*13:01可以是預(yù)測麻風(fēng)病患者在開始多藥治療后發(fā)展DHS風(fēng)險的有用生物標志物。在這項研究中,我們擬使用簡便且經(jīng)濟高效的基于qPCR的檢測法代替高成本的基于測序的基因分型技術(shù)來檢測HLA-B*13:01基因。我們還將開發(fā)一個簡單的DHS識別轉(zhuǎn)診系統(tǒng)。在印度尼西亞,麻風(fēng)病項目在基層醫(yī)療保健機構(gòu)實施,僅具備進行診斷的適度的實驗室設(shè)施。為克服這一局限,具備qPCR功能的參考實驗室是必要的。