【佳學基因檢測】川崎病的基因解碼與基因檢測

什么是川崎病、川崎癥、川崎氏癥、川畸病、川琦氏病？

川崎病（KD）是一種影響中小型血管的系統(tǒng)性血管炎、脈管炎。它主要影響5歲以下的兒童，尤其是亞裔兒童。川崎氏癥賊嚴重的并發(fā)癥是冠狀動脈病變（CAL），這是日本、歐洲和美國兒童獲得性心臟病的主要原因。

川崎病的基因解碼

盡管近年來在歐洲和亞洲的川崎隊列中發(fā)表了七個GWASs和一個免疫芯片的研究結果，但迄今為止只有少數(shù)的基因存在一致的相關性，這可能是由于大多數(shù)研究缺乏統(tǒng)計意義。

與其他血管炎一樣，HLA位點似乎與川崎的遺傳易感性有關。然而，關于與本病相關的特定HLA等位基因，發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的結果。鑒于早期候選基因研究在日本人群（117118）中確定了與HLA-Bw54（以前稱為Bw22）的相關性，在歐洲患者中確定了與HLA-Bw51和HLA-B44的相關性，位于HLA II區(qū)域內（HLA-DQB2和HLA-DOB之間）的遺傳變異在對日本川崎病例進行GWAS研究時，得到賊有統(tǒng)計意義的結果。然后，使用免疫芯片平臺在一項歐美病例父母三人研究中復制了HLA II區(qū)域內的這種相關性。此外，賊近的GWAS在韓國人群中發(fā)現(xiàn)了與川崎相關的HLA I類區(qū)域內的幾個SNP，但未能在日本的獨立病例/對照組中復制這種相關性。這些研究的樣本量小和在不同人群中觀察到的不同LD模式可能是產(chǎn)生結果差異的原因。

對于HLA基因座以外的遺傳風險因素，在歐洲川崎氏癥患者進行的GWAS中確定了ITPKC和FCGR2A基因座內的全基因組范圍內的顯示出來的關聯(lián)性，并在亞洲和歐洲血統(tǒng)的獨立隊列中得到了驗證。FCGR2A內的川崎氏癥相關SNP是導致H131R改變的功能變異序列。據(jù)報道，在該氨基酸位置存在精氨酸而不是組氨酸會降低受體對IgG2同種型的親和力。ITPKC（三磷酸肌醇3-激酶C）編碼磷酸化肌醇1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）的三種ITPK同功酶之一，賊初通過兄妹對的連鎖分析與川崎氏癥有關。同一研究新穎表明，ITPKC通過激活T細胞的Ca2+/核因子（NFAT）信號通路作為T細胞激活的負調節(jié)因子。有趣的是，隨后的一項研究表明，與川崎氏癥相關的基因突變具有功能性后果，影響ITPKC蛋白水平，從而調節(jié)IL-1β和IL-18的產(chǎn)生。此外，Onouchi等人利用先前與川崎氏癥相關的4q35區(qū)域的位置候選基因研究，確定了CASP3（caspase 3）基因中的幾個全基因組范圍內選擇出來的相關性序列，該基因編碼的caspase在凋亡中起著關鍵作用。與ITPKC的功能類似，這一基因解碼過程還報告了位于該基因5′非翻譯區(qū)內的一個相關SNP具有功能含義，影響NFATc2與圍繞該多態(tài)性的DNA序列的結合。
 

2012年，隨后同時發(fā)表的兩個采用GWASs技術進行的基因解碼找到了兩個新的鑒定了川崎氏癥易感位點。BLK（BLK原癌基因，Src家族酪氨酸激酶）和CD40（CD40分子）。BLK編碼原癌基因src家族的非受體酪氨酸激酶，在B細胞受體信號傳導中起關鍵作用，因此參與B細胞活化和抗體分泌。CD40基因是TNF受體超家族的成員，該家族編碼通過選擇自身反應性T細胞和激活B細胞和T細胞參與炎癥的抗原呈遞細胞上表達的受體。

此外，大規(guī)模遺傳學研究報告了不同基因座所揭示出來的可能作用，包括CAMK2D（鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶IIδ）、CSMD1（CUB和Sushi多域1）、LNX1（numb蛋白X1的配體）、NAALADL2（N-乙?；?alpha;連接酸性二肽酶樣2）、TCP1（t復合物1），PELI1（pellino E3泛素蛋白連接酶1）、DAB1（Dab-reelin信號轉導同系物1）、COPB2（共聚體蛋白復合物β-2亞單位）、ERAP1、NMNAT2（煙酰胺核苷酸腺苷酸轉移酶2）、FUT1[巖藻糖基轉移酶1（H血型）]、RASIP1（RASIP1（Ras相互作用蛋白1）和BRD7P2（含7個假基因2的溴代二胺）。 然而，這些相關性在全基因組關聯(lián)研究中并不具有顯著性意義，也沒有在其他的研究中重復，因此，它們不能被視為已確定的易感位點。

川崎病基因解碼基因檢測指導下的正確治療

遺傳學研究表明，T細胞和B細胞都參與了川崎氏癥的致病機制。FCGR2A基因的參與證明了IgG受體在川崎氏癥血管炎發(fā)病機制中的作用，為使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療川崎氏癥患者提供了生物學基礎。然而，大約有20%的患者對該療法沒有有效反應，從而增加了發(fā)生冠狀動脈瘤的風險。因此，目前正在測試幾種治療難治性川崎氏癥的方法。

考慮到TNF-α在川崎氏癥發(fā)病機制中的作用，對英夫利昔單抗和依那西普等TNF-α抑制劑的臨床療效進行了評估。盡管英夫利昔單抗治療在不同的研究中顯示了臨床療效，包括減少發(fā)熱持續(xù)時間、降低炎癥標志物和免疫球蛋白反應率，但其在預防冠狀動脈病變中的作用仍有待確定。一個比較第二劑量IVIG與英夫利昔單抗治療的療效的三期臨床試驗正在招募參與者（NCT03065244）。此外，目前正在進行一項II期臨床試驗，以確定依那西普在降低川崎氏癥患者持續(xù)或反復發(fā)熱發(fā)生率方面的安全性和有效性（NCT00841789）。

另一方面，對小鼠的研究表明，IL-1α和IL-1β都參與川崎氏癥血管炎中CAL的形成。有趣的是，PELI1編碼一種蛋白質，在IL-1受體啟動的信號級聯(lián)中起中間成分的作用，表明其與川崎氏癥血管炎 GWAS中的冠狀動脈病變形居有關聯(lián)（115）。因此，基因研究結果也支持該途徑作為血管炎潛在藥物靶點的作用?？紤]到這一點，目前正在探索使用Anakina阻斷IL-1β受體的潛在臨床療效。三個病例報告報告了該生物制劑的有益臨床應用。此外，目前正在進行兩項探索阿納金拉療效的II期臨床試驗（NCT02179853和NCT02390596）。