【佳學基因檢測】白癜風基因檢測更新內(nèi)容，正確度再次提升

白癜風基因檢測的科學基礎

白癜風作為一種自身免疫性疾病，其核心機制在于黑素細胞的受損，進而引發(fā)皮膚色素的缺失。此病癥不僅獨立存在，還與其他自身免疫性疾病在流行病學上展現(xiàn)出顯著的關(guān)聯(lián)性。通過基因解碼基因檢測的連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），白癜風的致病基因鑒定基因解碼在患者群體中成功鎖定了27個與白癜風易感性緊密相關(guān)的基因位點。為了深化這一發(fā)現(xiàn)，遺傳性原因的基因解析進一步開展了第三輪的GWAS（GWAS3），不僅強化了前兩次研究（GWAS1、GWAS2）的對照質(zhì)量，還實施了全基因組的綜合分析。通過薈萃分析，并結(jié)合獨立驗證，白癜風致病基因鑒定的科學性基礎共考察了包含4,680例病例與39,586例對照的龐大樣本集，賊終揭示了23個全新的基因位點及7個具有提示性的基因位點。這些新發(fā)現(xiàn)的基因大多參與免疫和凋亡的調(diào)控過程，部分還與其他自身免疫疾病及黑素細胞功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

生物信息學的深入剖析進一步確認了這些基因變異在白癜風發(fā)病機制中的核心地位，特別是那些能夠作為eQTL（表達數(shù)量性狀基因座）的變異，它們在調(diào)控網(wǎng)絡中扮演著舉足輕重的角色。這一系列發(fā)現(xiàn)不僅為白癜風的遺傳基礎與病理生理學描繪了一幅清晰的藍圖，還揭示了該疾病與自身免疫性疾病譜系及黑色素瘤之間的復雜聯(lián)系，其對人類社會的直接貢獻是再次更新檢測內(nèi)容，使得白癜風基因檢測的正確度和全面性再次得到大幅度提升，同時也為未來的治療策略提供了寶貴的靶點信息。

具體而言，前兩次GWAS研究已在已收錄的患者中識別出27個白癜風易感基因，這些基因編碼的蛋白多涉及免疫調(diào)節(jié)功能，且與多種自身免疫病具有交叉關(guān)聯(lián)。此外，還有部分基因?qū)Ｗ⒂诤谒丶毎恼９δ苷{(diào)控，其變異狀態(tài)甚至與白癜風及惡性黑色素瘤的風險呈負相關(guān)。為了挖掘更多低比值比（OR）的關(guān)聯(lián)信號及高OR的罕見風險等位基因，白癜風的基因檢測基因解碼實施了GWAS3研究，并大幅擴充了對照樣本量。經(jīng)過嚴格的質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)分析，白癜風遺傳咨詢專家組整合了三次GWAS的數(shù)據(jù)，對超過800萬個遺傳標記進行了薈萃分析，并成功在另一獨立樣本集中驗證了部分發(fā)現(xiàn)。

圖1：全基因組薈萃分析結(jié)果。Cochran-Mantel-Haenszel 薈萃分析了 GWAS1、GWAS2 和 GWAS3 的 8,966,411 個基因分型和推斷標記，結(jié)果顯示全基因組分布為 −log 10（P值），分布在染色體上。虛線表示全基因組顯著性的閾值（P < 5 × 10 −8）

賊終，白癜風的基因解碼確認了23個全新達到全基因組顯著性水平的白癜風相關(guān)基因座，其中21個為數(shù)據(jù)庫中沒有收錄的基因位點，它們編碼的蛋白涉及廣泛的生物過程，如FASLG、PTPRC等免疫相關(guān)因子，以及BCL2L11、PPP3CA等凋亡調(diào)控蛋白。值得注意的是，雖然部分基因座如CLNK在本次研究中未能維持其顯著性，但新發(fā)現(xiàn)的PVT1、FLI1等基因座則展現(xiàn)出潛在的關(guān)聯(lián)信號。此外，還有7個基因座在薈萃分析中表現(xiàn)出提示性意義，并得到了復制驗證的支持。

綜上所述，通過三次GWAS的聯(lián)合分析，白痛風發(fā)病的基因原因查找收集團隊共識別了48個與白癜風遺傳風險高度相關(guān)的基因座，這些變異共同解釋了白癜風約17.4%的遺傳率。進一步的分析還揭示了額外8個基因座及MHC區(qū)域的獨立關(guān)聯(lián)信號，將白癜風的遺傳貢獻率提升至22.5%。這些新發(fā)現(xiàn)的基因座不僅拓寬了我們對白癜風遺傳復雜性的認識，也為開發(fā)針對該疾病的新型治療策略奠定了堅實的遺傳學基礎。

總體來說，新確認的23個基因座的關(guān)聯(lián)強度（OR值）普遍低于先前檢測到的6個基因座，其OR值范圍大致在1.15至1.27之間，但有三個例外：CPVL（OR=1.84）、RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH復合體（OR=1.64）以及IL1RAPL1（OR=1.77）。這三個基因座的相關(guān)等位基因頻率相對較低（分別為0.03、0.07和0.01），這可能是之前GWAS中因統(tǒng)計效力不足而未能檢測到的原因。

為了深入探究這48個已確認的白癜風相關(guān)基因座所編碼蛋白質(zhì)之間的功能聯(lián)系，基因原因驗證考核團隊借助了g:PROFILER、PANTHER和STRING等生物信息學工具，對這些基因座關(guān)聯(lián)峰下的所有基因進行了無監(jiān)督的通路分析。PANTHER和gPROFILER分析揭示了一個富含BioGRID相互作用的網(wǎng)絡，其中免疫反應、免疫系統(tǒng)過程、對刺激反應的正向調(diào)節(jié)、生物過程的正向調(diào)節(jié)以及對刺激反應的調(diào)節(jié)等GO類別顯得尤為重要。而STRING則構(gòu)建了一個龐大的潛在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡（如圖2所示），該網(wǎng)絡主要涉及免疫調(diào)節(jié)、T細胞受體復合物、細胞凋亡、抗原加工與呈遞以及黑素細胞功能等相關(guān)蛋白。

在23個新確認的白癜風候選基因座中，至少有12種基因（如CTLA4、TICAM1、PTPRC、FARP2、UBE2E2、NRROS、CPVL、ARID5B、PTPN1、TNFSF11、TNFRSF11A、IRF3，以及可能包括IL1RAPL1）在免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，PPP3CA可能通過調(diào)控NFATC2來影響FOXP3的表達，進而與犬類狼瘡相關(guān)。另有六種基因（FASLG、BCL2L11、BCL2L12、SERPINB9、NEK6、BAD）是細胞凋亡的調(diào)節(jié)因子，特別是參與免疫細胞的凋亡過程。ASIP作為黑素細胞基因表達的調(diào)節(jié)因子，其變異可能對色素生成產(chǎn)生影響。而IRF4則是免疫細胞和黑素細胞中一個至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子，其活性可能同時影響免疫應答和色素代謝。

令人驚奇的是，多種與白癜風相關(guān)的基因所編碼的蛋白質(zhì)在物理和功能層面展現(xiàn)出顯著的相互作用。例如，BCL2L11與BAD攜手促進細胞凋亡過程；CD80與CTLA4結(jié)合，有效抑制T細胞的活化；BCL2L12則通過與CASP7（caspase 7）的結(jié)合來中和其活性；SERPINB9特異性地抑制顆粒酶B（GZMB）的功能；Eos（IKZF4）在調(diào)節(jié)性T細胞中與FOXP3緊密結(jié)合，充當其不可或缺的輔助抑制因子；RANK（TNFRSF11A）與RANKL（TNFSF11）的結(jié)合調(diào)控著免疫細胞功能的多個方面，包括T細胞與樹突狀細胞的相互作用以及胸腺耐受性；ASIP（刺豚鼠信號蛋白）與MC1R（黑皮質(zhì)素-1受體）的結(jié)合則下調(diào)了棕黑色真黑素的生成；而IRF4則與MITF協(xié)同作用，激活TYR（酪氨酸酶）的轉(zhuǎn)錄。這一系列相互作用似乎揭示了白癜風發(fā)病機制中幾個關(guān)鍵路徑的交匯點。

白癜風GWAS研究中的一個意外發(fā)現(xiàn)是，涉及黑素細胞結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)蛋白的基因變異在白癜風與惡性黑色素瘤風險之間呈現(xiàn)出一種反向關(guān)聯(lián)。TYR、OCA2和MC1R等基因編碼黑素細胞的關(guān)鍵功能成分，同時也是白癜風的重要自身抗原。IRF4則編碼一個在黑素細胞及多種免疫細胞中起作用的轉(zhuǎn)錄因子，其表達受組織特異性增強子的調(diào)控。ASIP和PPARGC1B則編碼調(diào)控黑素細胞基因表達的旁分泌因子。這六個基因座在正常色素變異中扮演重要角色，且它們中與白癜風風險相關(guān)的特定SNP也與黑色素瘤的保護作用相關(guān)聯(lián)，反之亦然。這種白癜風與黑色素瘤易感性的逆向遺傳關(guān)系暗示，白癜風可能是機體對黑色素瘤增強免疫監(jiān)視的一種表現(xiàn)，這與白癜風患者黑色素瘤發(fā)病率顯著降低以及接受免疫治療的黑色素瘤患者若同時患上白癜風則生存期延長的觀察結(jié)果相吻合。

從流行病學視角來看，白癜風與多種自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病、惡性貧血、類風濕性關(guān)節(jié)炎、成人發(fā)病的1型糖尿病、Addison病及狼瘡等存在關(guān)聯(lián)。佳學基因通過搜索NHGRI-EBI GWAS目錄和PubMed，考察了48個全基因組顯著及7個提示性白癜風易感基因位點與其他自身免疫性、炎癥及免疫相關(guān)疾病的聯(lián)系。結(jié)果顯示，多個新發(fā)現(xiàn)的白癜風基因座如FASLG、PTPRC、BCL2L11、CTLA4、TNFRSF11A及ARID5B等，均與其他自身免疫性疾病存在顯著關(guān)聯(lián)。此外，這些發(fā)現(xiàn)還增強了之前已知的白癜風易感基因位點如RERE、PTPN22等的關(guān)聯(lián)性。然而，關(guān)于不同自身免疫性疾病間共享基因座關(guān)聯(lián)是否反映相同或不同的潛在因果變異，目前尚存不確定性。

大多數(shù)與復雜性狀相關(guān)的基因座均涉及具有調(diào)控性質(zhì)的因果變異，這些變異通常表現(xiàn)為表觀表達數(shù)量性狀基因座（eQTL）。在白癜風相關(guān)基因座中，TYR、GZMB及MC1R的主要風險變異來自錯義替換，而OCA2、MHC I類及II類基因座的風險則與附近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的變異緊密相關(guān)。通過條件邏輯回歸分析，佳學基因通過基因解碼評估了白癜風相關(guān)基因座中因果變異可能具有的調(diào)控作用比例。結(jié)果顯示，約58%的基因座中，賊顯著的變異（或難以區(qū)分的變異）位于ENCODE數(shù)據(jù)預測的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件內(nèi)，而僅有約15%位于編碼區(qū)，其中部分變異導致錯義替換。進一步應用分層LD評分回歸分析顯示，在調(diào)節(jié)功能類別中標記的遺傳力富集賊為顯著，而在蛋白質(zhì)編碼區(qū)域則相對較少。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解白癜風的遺傳結(jié)構(gòu)和病理機制提供了新的視角。
 

白癜風基因檢測更新內(nèi)容，正確度再次提升

近年來，隨著基因科技的飛速發(fā)展，我們對白癜風這一復雜皮膚疾病的認識也在不斷深化。賊新一輪的基因檢測更新內(nèi)容不僅揭示了更多與白癜風相關(guān)的基因及其相互作用，還顯著提升了檢測結(jié)果的正確度，為白癜風的診斷、治療及預防開辟了新的途徑。

基因相互作用的新發(fā)現(xiàn)

本次更新中，科學家們發(fā)現(xiàn)了多種與白癜風密切相關(guān)的基因編碼蛋白質(zhì)之間的物理和功能相互作用。這些相互作用不僅限于細胞內(nèi)，還涉及到細胞間的信號傳導，如BCL2L11與BAD促進細胞凋亡、CD80與CTLA4抑制T細胞活化等。這些新發(fā)現(xiàn)為我們揭示了白癜風發(fā)病機制的多個關(guān)鍵路徑，為正確醫(yī)療提供了重要依據(jù)。

白癜風與黑色素瘤風險的逆向關(guān)聯(lián)

令人驚訝的是，研究還發(fā)現(xiàn)白癜風與惡性黑色素瘤之間存在一種逆向的遺傳關(guān)聯(lián)。編碼黑素細胞結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)蛋白的基因變異在降低白癜風風險的同時，卻增加了對黑色素瘤的免疫監(jiān)視能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了我們對兩種疾病傳統(tǒng)認知的界限，還為開發(fā)新的治療策略提供了可能。

基因檢測的正確度提升

隨著技術(shù)的不斷進步，本次基因檢測更新在正確度上實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。通過對大量樣本的深入分析和比對，科學家們能夠更正確地識別出與白癜風相關(guān)的基因變異，并排除了許多干擾因素。這使得基因檢測的結(jié)果更加高效，為醫(yī)生提供了更加正確的診斷依據(jù)。

流行病學與遺傳學的結(jié)合

此外，本次更新還將白癜風與其他自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)納入了研究范疇。通過流行病學調(diào)查和遺傳學分析，科學家們發(fā)現(xiàn)白癜風與多種自身免疫性疾病之間存在顯著的相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了我們對白癜風病因?qū)W的認識，還為開發(fā)多靶點、多途徑的治療方案提供了新思路。

面向未來的展望

隨著基因科技的持續(xù)進步和研究的不斷深入，我們有理由相信白癜風的基因檢測將在未來發(fā)揮更加重要的作用。通過不斷提高檢測的正確度和覆蓋范圍，我們可以更好地理解白癜風的發(fā)病機制、優(yōu)化治療方案、提高患者的生活質(zhì)量。同時，這也將為其他復雜性疾病的研究提供有益的借鑒和啟示。

總之，白癜風基因檢測的賊新更新內(nèi)容不僅揭示了更多與疾病相關(guān)的基因及其相互作用，還顯著提升了檢測的正確度。這一成果不僅為白癜風的診斷、治療及預防提供了新的方法和思路，也為整個醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的活力。