【佳學基因檢測】胰腺癌的致病基因解碼基因檢測臨床大數(shù)據(jù)分析

胰腺癌的遺傳學

與所有癌癥一樣，胰腺癌是一種由基因組 DNA 序列或結構異常引起的基因組疾病。 導致腫瘤的遺傳變化可由家族易感性（種系突變）或獲得性變化（體細胞突變）引發(fā)，例如，由于胰腺的慢性炎癥而發(fā)生。 由于許多腫瘤位置難以接近、取樣困難以及患者的生存時間極短，這些腫瘤形成的確切分子基礎對于佳學基因等機構仍然是一個需要持續(xù)努力的工作。根據(jù)《胰腺癌的致病基因鑒定大數(shù)據(jù)分析》 ，大約 10% 的病例具有胰腺癌家族傾向。 還有其他遺傳病理可能間接導致胰腺腫瘤的發(fā)展，包括遺傳性胰腺炎，在此期間，兒童期會反反復作急性炎癥。 還有其他幾種致癌基因，其中體細胞變化導致胰腺腫瘤的發(fā)展，包括基因 BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53、CDKN2A、SMAD4、MLL3、TGFBR2、ARID1A 和 SF3B1 [18,19,20]。 還有基因融合，尤其是NTRK：胰腺癌的基因解碼基因分析認為，多達6%的胰腺癌患者存在NTRK致病性融合。 目前，最有前途的胰腺癌靶向治療靶向以同源重組缺陷（HRD）為特征的腫瘤。 同源重組機制負責修復 DNA 雙鏈斷裂。 這種損傷導致大量基因組重排和所謂的基因組不穩(wěn)定性。 基因解碼分析表明，從 24% 到多達 44% 的胰腺癌顯示 HRD。 HRD 最常見的原因是調(diào)節(jié)該 DNA 修復系統(tǒng)的基因失活突變，主要是 BRCA1 和 BRCA2，還有 PALB2、RAD51C 和其他幾十個包括在《腫瘤正確用藥基因檢測850》中。
 

胰腺癌基因組學分析

由于采用了測序技術（下一代測序；NGS）和計算生物學的先進人工智能等技術，胰腺癌的基因解碼可以研究突變的多樣性，這些技術可以高效地檢測基因分子的各種可能的突變，不僅針對單個基因，而且在整個基因組范圍內(nèi)。 根據(jù)基因解碼的說法，最近的基因組研究，包括全外顯子組和全基因組測序，有助于更好地理解由于大規(guī)模結構變異 (SV) 和廣泛的單核苷酸變異的組合而導致的復雜基因組變化 ( SNV）。 例如，SV 可以通過引起純合缺失或失活改變來影響腫瘤抑制因子，包括 SMAD4 和 CDKN2A。 胰腺導管腺癌亞型（穩(wěn)定、局部重排、分散或不穩(wěn)定）已根據(jù)相關 SV 的特征來進行新的分類和診斷，例如 SV 的計數(shù)、特定 SV 類型的優(yōu)勢以及 SV 在每位患者基因組中的分布。 此外，BRCA1、BRCA2、PALB2 和范可尼貧血 (FA) 通路中因結構種系或體細胞突變而改變的其他基因與不穩(wěn)定亞型相關，而不穩(wěn)定亞型又是由無法修復雙鏈 DNA 斷裂引起的。 此外，胰腺癌的基因解碼基因檢測在 1080 名中國胰腺導管腺癌患者中檢測到多個基因的反復體細胞突變，包括 KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、ARID1A 和 CDKN2B，大規(guī)模地展示了基因組特征。

已發(fā)現(xiàn)幾種 SNV 與胰腺癌有關。 一些最常見的突變是所謂的 BRCA1 和 BRCA2 突變（如表 1 所示）。 在表 1 中，顯示了 PALB2 基因中的多態(tài)性，它們也被發(fā)現(xiàn)是相關的。 同樣，CDKN2A、KRAS 和 PC 相關基因的突變總結在表 1 中，以及 GNAS、ATM、MLH1、MSH2、MSH6 和 PSM2 基因（發(fā)現(xiàn)直接或間接導致胰腺癌）的突變 . 還發(fā)現(xiàn)編碼 CPA1 和 CPB1 羧肽酶的基因突變是因果關系。

目前，胰腺癌治療中最大的問題之一是胰腺癌類型和患者之間存在相當大的遺傳異質(zhì)性。 因此，許多僅針對部分癌癥中存在的選定突變或通路的通用療法通常無效。 因此，全基因組研究對于了解可變基因突變對胰腺癌的致癌、進展和轉移的貢獻至關重要，以便通過為進一步的臨床成就和藥物開發(fā)提供啟示來提供個性化的醫(yī)療方法。 不幸的是，胰腺癌的分子特征尚未成為臨床護理的標準，但人們正在努力利用最近基于 NGS 的臨床試驗研究提供的多種見解。 根據(jù) Felsenstein 等人的說法，基因改變可用于開發(fā)用于早期檢測、疾病進展和新型靶向治療的診斷標記。 例如，現(xiàn)代篩查方法，如胰腺囊腫和十二指腸液的分析，以及循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA)，都結合了分子改變的檢測。 KRAS 或 GNAS 的突變存在于超過 96% 的產(chǎn)生粘蛋白的癌前腫瘤囊腫患者中，可以區(qū)分有害的前體病變和良性囊腫（例如，漿液性囊腺瘤）。 此外，改變的晚期驅動基因如 TP53 和 SMAD4 是更正確的標記，可以區(qū)分需要緊急臨床干預的囊腫和可以安全監(jiān)測的囊腫。 TP53 和 SMAD4 的突變是胰腺導管腺癌患者十二指腸液中的常見事件，可用于將其與對照患者區(qū)分開來。 這要歸功于創(chuàng)新的數(shù)字 NGS 技術，甚至可以檢測低至 0.1–1% 突變流行率的低豐度突變。 根據(jù) Yu 等人的說法，TP53 和 SMAD4 基因的突變經(jīng)常在胰腺導管腺癌患者的十二指腸液中檢測到。 有趣的是，這些突變允許將胰腺導管腺癌患者與非可疑胰腺的對照患者區(qū)分開來。 依靠外周血樣本ctDNA測序的“液體活檢”是轉移性胰腺癌識別的有力技術，可用于早期識別浸潤性癌癥并監(jiān)測已識別癌癥的患者。 它可能對預測癌癥反復特別有用，甚至在計算機斷層掃描之前，并且與轉移和切除患者的生存相關。

不可否認的是，在過去幾年中，腫瘤學方法也因治療的日益?zhèn)€性化而發(fā)生了革命性的變化。 根據(jù)佳學基因檢測的說法，這種正確的腫瘤學方法之所以成為可能，要歸功于 NGS，它可以進行基因組分析。 佳學基因胰腺癌的臨床病案集在 68 名標準治療失敗的胰十二指腸癌患者中發(fā)現(xiàn)了基因組改變。 這些突變的特征是基于 ESMO 分子靶點臨床可操作性量表 (ESCAT)，該量表對可能對正確藥物有反應的癌癥患者進行分類。 根據(jù) ESCAT，分別在 8、1、9 和 12 名患者 (44.1%) 中檢測到至少一個 I、II、III 或 IV 級改變等級。 具有可操作性臨床證據(jù)（ESCAT I-III 級）的最常見改變影響 RAF (10.3%)、BRCA (5.9%) 或 FGFR 通路 (5.9%) 的基因。 在這項研究中獲得的結果使得能夠選擇接受分子靶向匹配治療的患者。 不方便的是，這種基因組分析方法只能在標準治療失敗時以及體能狀態(tài)良好的年輕患者中使用。

基因組研究的重要性不容小覷，胰腺基因組的全部特征可能對進一步的臨床意義和藥物開發(fā)具有重要意義。 因此，不僅需要研究已知基因，還需要研究新的突變編碼區(qū)，以及非蛋白質(zhì)編碼基因組學位置，例如非編碼 RNA 和調(diào)節(jié)區(qū)，它們可能在致癌作用中具有功能意義。 位于功能重要的基因組結構中的此類突變可能代表疾病早期階段的推定預測標記，在癥狀出現(xiàn)之前對治療和存活率具有重要作用。

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