大理石骨病基因解碼對于DNA診斷、治療方案制定和預(yù)后判斷是必要的。 大理石骨病基因解碼闡明了對骨組織細(xì)胞生物學(xué)知之甚少的方面,并識別了成骨細(xì)胞分化和功能的新機(jī)制。

因此，大理石骨病是一種臨床上可變的疾病，具有廣泛的臨床表現(xiàn)和不同嚴(yán)重程度的癥狀。有必要了解該疾病的分子發(fā)病機(jī)制，才能正確診斷并確定該疾病的治療策略。

賊近，新一代測序技術(shù)的出現(xiàn)不斷識別出該疾病的新分子病因，從而擴(kuò)大了分類范圍。我們對所有目前已知的大理石骨病病癥進(jìn)行了系統(tǒng)化，并描述了遺傳缺陷和主要臨床特征，并顯示在表中。

基因解碼所揭示的大理石骨病的發(fā)病機(jī)制：正確基因檢測與個性化治療的基礎(chǔ)工程

大理石骨病的特點是由 23 個基因突變引起的復(fù)雜分子發(fā)病機(jī)制，這些基因的突變是大理石骨病疾病產(chǎn)生及發(fā)展的根本原因。目前，基因解碼對疾病的發(fā)病原因和與疾病的臨床癥狀的關(guān)系建立了對應(yīng)關(guān)系。這些基因包括：TCIRG1、CLCN7、OSTM1、PLEKHM1、SNX10、TNFSF11 (RANKL)、TNFRSF11A (RANK)、 IKBKG (NEMO)、RAG1、RAG2、TRAF6、FERMT3、LRRK1、MITF、C16orf57、CSF1R、CAII、SLC29A3、CalDAG-GEF1、CTSK、WTX、LEMD3、RELA等。而基因解碼會進(jìn)一步分析在這一列表之外的基因突變序列，從而提高檢出率和正確率。

常染色體隱性遺傳形式的大理石骨病是由參與破骨細(xì)胞功能（富含破骨細(xì)胞）或分化（破骨細(xì)胞缺乏形式的大理石骨病）的基因突變引起的。

富含破骨細(xì)胞的石骨病是由負(fù)責(zé)腔隙酸化、吸收和 pH 調(diào)節(jié)（TCIRG1、CLCN7、OSTM1 和 CAII）、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白復(fù)合物向膜分選（SNX10 和 PLEKHM1）、溶酶體核苷轉(zhuǎn)運(yùn)（SLC29A3）的基因突變引起的。 ）用于“波紋邊緣”形成的細(xì)胞骨架重排（KINDLIN3、整合素-β 和 LRRK1）和用于骨重塑和吸收的溶酶體蛋白水解裂解（CTSK）、用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和破骨細(xì)胞功能（MITF、TRAF6、RELA 和 NEMO）。

在伴有破骨細(xì)胞缺乏的骨石癥中，破骨細(xì)胞分化由于分別編碼RANKL及其受體RANK的TNFSF11和TNFRSF11A基因或編碼M-CSF的CSF1R基因的突變而受損。因此，破骨細(xì)胞前體無法融合并分化為多核吸收破骨細(xì)胞

大約 50% 的大理石骨病患者存在 TCIRG1（T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子 1）基因突變。該基因編碼一種稱為液泡 H+-ATP 酶 (V-ATP 酶) 的大型蛋白質(zhì)復(fù)合物的亞基，主要由破骨細(xì)胞和頂膜上的胃壁細(xì)胞表達(dá)。蛋白質(zhì)復(fù)合物充當(dāng)泵，使質(zhì)子穿過膜。V-ATP酶泵酸化骨中的吸收間隙，以溶解形成骨礦物質(zhì)部分的羥基磷灰石晶體并降解基質(zhì)

a3 V-ATP 酶亞基還參與肌動蛋白細(xì)胞骨架和微管之間的相互作用，這對于破骨細(xì)胞褶皺邊界的形成（瓦楞紙）是必需的。因此，TCIRG1 突變的破骨細(xì)胞表現(xiàn)出有缺陷的褶皺邊界和顯著降低的再吸收活性。此外，V-ATP酶維持胃中的低pH值以促進(jìn)飲食中Ca2+的吸收，并且由于胃酸化也與鈣的吸收有關(guān)，因此這種形式的骨硬化癥的特征是佝僂病或骨軟化癥。

迄今為止，基因解碼已經(jīng)在病人中發(fā)現(xiàn)并記錄了發(fā)生在TCIRG1 基因上超過 120 種不同的突變，包括錯義突變、無義突變、小插入/缺失、大基因組缺失和剪接缺陷，這些突變中的一個或多個，均可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。證明了 TCIRG1 缺陷大理石骨病群體的高度遺傳異質(zhì)性。

CLCN7（氯電位依賴性通道 7）基因突變是佳學(xué)所檢測的病人中的約 17% 的常染色體隱性骨石癥病例和大多數(shù)常染色體顯性骨石癥病例 (70%)的致病基因。雙等位基因突變導(dǎo)致一種非常嚴(yán)重的疾病，其中一些患有原發(fā)性神經(jīng)變性（類似于溶酶體蓄積病）、腦萎縮、痙攣、軸性肌張力低下和外周高血壓的患者會出現(xiàn)骨缺損和血液衰竭。相反，單等位基因 CLCN7 突變會導(dǎo)致常染色體顯性骨硬化癥，并與較輕的癥狀和較晚的癥狀相關(guān)。

CLCN7 基因編碼 2Cl-/H+-反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，受電位依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)，在破骨細(xì)胞的“波紋邊緣”以及晚期內(nèi)涵體和溶酶體的膜上表達(dá)。CLC 家族蛋白跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)氯離子以維持膜電位、調(diào)節(jié)跨上皮 Cl- 轉(zhuǎn)運(yùn)并控制不同細(xì)胞器之間的膀胱內(nèi) pH 值。

常染色體隱性遺傳性大理石骨病的神經(jīng)病變是由 OSTM1 或 CLCN7 基因突變引起的。OSTM1（與骨石癥相關(guān)的跨膜蛋白 1）突變約占大理石骨病病例的 5%，并且總是會導(dǎo)致骨石癥和嚴(yán)重的原發(fā)性神經(jīng)退行性變。在沒有基因檢測結(jié)果指導(dǎo)下的個性化治療的干預(yù)下，預(yù)期壽命不到兩年。OSTM1 充當(dāng) CLC-7 的輔助 β 亞基，支持骨吸收和溶酶體功能。

基因解碼表明，該基因中所有已識別的突變都會導(dǎo)致蛋白質(zhì)縮短?？s短的 OSTM1 的分泌形式已被證明可以通過抑制 BLIMP1-NFATc1 軸來抑制體外破骨細(xì)胞的形成，從而為 OSTM1 缺陷的大理石骨病提供一種假定的額外發(fā)病機(jī)制。此外，使用專門設(shè)計的定量 PCR 策略，在阿拉伯和印度起源的兩個不相關(guān)的家族（由五個關(guān)鍵基因組成）的病人中檢測到兩個不同的純合微缺失，分別跨越約 110 和約 10 bp，影響 OSTM1 基因的 N 末端部分。對相關(guān)基因組區(qū)域的序列分析確定了 AluSx 介導(dǎo)的重組和非重復(fù)重排以及隨后的非同源末端連接作為各自的潛在分子機(jī)制。

佳學(xué)基因遺傳性骨病中，還記錄了一個大理石骨病的患者，該患者伴有早發(fā)性神經(jīng)退行性變和某些大腦區(qū)域鐵積累，這是一個非常不尋常的發(fā)現(xiàn)。全外顯子組測序顯示，OSTM1 基因中存在新的 c.783+5G>T 突變，導(dǎo)致外顯子 4 跳躍，并且 MANEAL 基因中存在純合狀態(tài)的移碼變體 c.446dup。該基因編碼一種內(nèi)切α樣甘露糖苷酶蛋白，該蛋白可能位于高爾基復(fù)合體中，并可能參與糖蛋白代謝；事實上，在患者的尿液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了增加的甘露糖四糖分子。這與大腦中鐵的積累以及 MANEAL 基因突變對骨硬化表型形成的影響有何關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

骨石癥伴腎小管酸中毒和腦鈣質(zhì)沉著是由 CAII 基因突變引起的。碳酐酶 (CAII) 是一種含鋅金屬酶，負(fù)責(zé)催化二氧化碳 (CO2) 和水 (H2O) 可逆轉(zhuǎn)化為碳酸氫根 (HCO3–) 和質(zhì)子 (H+)。碳水化合物酶有助于維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。反應(yīng)的底物和產(chǎn)物（CO2、HCO3– 和 H+）對于調(diào)節(jié)呼吸、腦脊液形成和骨吸收等生物過程是必需的。

基因解碼基因檢測在CAII 基因中已鑒定出約 30 種不同的突變：錯義突變、無義突變和剪接位點突變。大多數(shù)攜帶這種突變的患者都是阿拉伯裔。

由 PLEKHM1（包含 pleckstrin 同源結(jié)構(gòu)域的 M 家族成員 1）和 SNX10（分選 nexin 10）基因突變引起的大理石骨病中間形式也被基因解碼所記錄。PLEKHM1 基因編碼一種胞質(zhì)蛋白，通過與小 GTPase RAB7 和 ARL8 相互作用參與內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。此外，PLEKHM1 參與清除多種蛋白質(zhì)聚集體所需的自噬體和溶酶體的融合。因此，該蛋白質(zhì)特定結(jié)構(gòu)域的破壞或其損失會損害囊泡分布、分泌和波紋狀 wukras 的形成，從而破壞破骨細(xì)胞的再吸收功能。PLEKHM1 是一種包含各種功能域的大蛋白：其中存在 c.296+1G>A 突變的 RUN 域，賊初在患有大理石骨病的兩個兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)；由 LC3 相互作用區(qū) (LIR) 分隔的兩個 plectrin 同源 (PH) 結(jié)構(gòu)域；Rubicon 同源 (RH) 結(jié)構(gòu)域和 C 末端的 C1 鋅指。

在兩名不相關(guān)的患者中，基因解碼檢測出倆 PLEKHM1 基因中兩種不同的可能顯性突變：c.2140C>T (p.Arg714Cys)，顯然與骨硬化癥無關(guān)，在第二個 PH 結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)；賊近發(fā)現(xiàn)的位于 RH 結(jié)構(gòu)域的 c.3051_3052delCA 突變預(yù)計會消除鋅指基序。RH 結(jié)構(gòu)域?qū)τ?PLEKHM1 與 RAB7 的相互作用至關(guān)重要，導(dǎo)致突變蛋白與 RAB7 的相互作用減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)定位異常和自噬增加。

不到 5% 的大理石骨病病例是由 SNX10（分選 nexin 10）基因突變引起的，該基因編碼細(xì)胞質(zhì)和膜結(jié)合蛋白的蛋白質(zhì)家族，其特征在于稱為 PX 結(jié)構(gòu)域的磷酸肌醇結(jié)合域。SNX 蛋白通過建立蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用來參與蛋白質(zhì)分選和跨膜運(yùn)輸。具體來說，SNX10 與 V-ATP 酶相互作用并調(diào)節(jié)其細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸；因此，這種常染色體隱性遺傳形式的石骨病是由于 V-ATP 酶向破骨細(xì)胞“波紋邊緣”的運(yùn)輸改變及其功能缺陷造成的。有人認(rèn)為，SNX10 在基質(zhì)金屬蛋白酶 9 的遞送和分泌中發(fā)揮作用，基質(zhì)金屬蛋白酶 9 參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

SNX10 基因突變會導(dǎo)致西博滕尼亞骨石癥（以瑞典縣命名），其中 SNX10 基因中的 c.212+1G>T 突變會激活內(nèi)含子 4 中的隱藏剪接位點，導(dǎo)致移碼和終止密碼子形成 (p .S66Nfs*15)，在該地區(qū)人口中出現(xiàn)的頻率為 1: 93。譜系學(xué)研究和單倍型分析已將這種突變的起源追溯到 19 世紀(jì)初的共同祖先，并且該突變的年齡估計約為 950 年。

2% 的大理石骨病患者缺乏細(xì)胞因子 RANKL（受體激活劑核 kappa-B 配體），4.5% 的患者缺乏其受體 RANK。RANKL 由 TNFSF11 基因編碼，并與其受體 RANK（由 TNFRSF11A 基因編碼）結(jié)合，決定控制破骨細(xì)胞分化和激活的下游途徑的激活。RANK/RANKL 信號通路調(diào)節(jié)成熟破骨細(xì)胞從其前體的形成及其在骨重塑中的活性。該途徑的破壞導(dǎo)致骨活檢標(biāo)本中有效不存在成熟的破骨細(xì)胞。與經(jīng)典大理石骨病相比，RANKL 缺陷患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨硬化癥，且疾病進(jìn)展較慢。

重要的是，與 TNFSF11 缺陷不同，TNFRSF11A 缺陷患者的骨硬化可以通過造血干細(xì)胞移植來挽救。

X連鎖骨石癥是由IKBKG基因突變引起的。IKBKG 基因編碼 NEMO，這是 IKK 復(fù)合物（κB 激酶抑制劑）的調(diào)節(jié)亞基，對于激活 NF-κB（核因子 κB）轉(zhuǎn)錄因子以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成至關(guān)重要。NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及許多分子（主要是激酶和轉(zhuǎn)錄因子），這些分子在許多器官和病理生理條件下的基因表達(dá)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在骨骼中，IKBKG 基因中編碼抑制 IκB-α 所需的 IκB 激酶復(fù)合物成分的低等位性突變以及隨后釋放的 p65/p50 異二聚體的核易位是導(dǎo)致 X 連鎖骨硬化癥的原因。外胚層發(fā)育不良和免疫缺陷。這些突變主要位于鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域，并通過改變 RANKL/RANK 信號通路導(dǎo)致骨硬化癥。

大理石骨病基因解碼分析組也收錄了報道了一例不明原因突然死亡的新生兒，病理檢查顯示RELA基因新生（c.1534_1535delinsAG（p.Asp512Ser））突變導(dǎo)致骨密度病理性增加，與成骨細(xì)胞功能增強(qiáng)相關(guān) (11q13.1)。這種突變已被證明會破壞患者成纖維細(xì)胞中的 NF-κB 信號傳導(dǎo)，這支持了各種重要功能可能發(fā)生變化的假設(shè)。

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 是由 11 號染色體上跨越 RAG1 和 RAG2 基因以及 TRAF6 5' 區(qū)域的大缺失引起的。

在通過 RANKL/RANK 結(jié)合招募的各種接頭分子中，TRAF6（TNF 受體相關(guān)因子 6）似乎是賊重要的。TRAF6 還作用于 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞受體的下游，導(dǎo)致 NF-κB 激活。

基因解碼在利用實驗動物的基因突變驗證人體基因檢測結(jié)果的效應(yīng)時觀察到，小鼠體內(nèi) TRAF6 基因失活被證明會導(dǎo)致嚴(yán)重的骨硬化癥，在人類身上也獲得了類似的證據(jù)。事實上，11 號染色體上的純合 2064 bp 基因組缺失覆蓋了 TRAF6、RAG1 和 RAG2 基因的 5' 區(qū)（RAG 蛋白對于 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞受體重組以及這些細(xì)胞的生存和分化是必需的）。通過染色體微陣列分析，在兩名患有骨硬化癥和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）的兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)了這種情況。該基因組缺失覆蓋了外顯子 1 上方的區(qū)域以及外顯子 1 的部分非編碼序列。這些區(qū)域很可能是調(diào)節(jié)性的；事實上，在蛋白質(zhì)水平上，它們的缺失有效廢除了 TRAF6 的產(chǎn)生。這種突變在一個家族中被采用致病基因鑒定基因解碼得到發(fā)現(xiàn)，大理石骨病并不普遍，但在骨盆和腿部明顯；由于這兩名患者兄妹都因嚴(yán)重的免疫缺陷而在很小的時候就去世了，因此目前很難預(yù)測該特殊病例中疾病的演變。

FERMT3 和 CADAGGEF1 基因突變會導(dǎo)致骨硬化癥并伴有 III 型白細(xì)胞粘附缺陷 (LAD III)。

CALDAGGEF1 基因位于染色體 11q13.1 區(qū)域的遠(yuǎn)端邊緣，通過二酰基甘油和 Ca2+ 結(jié)合被激活，并且是 Rap1 的鳥嘌呤替代因子，Rap1 是一種在整合素激活中發(fā)揮重要作用的 GTP 酶。該基因通過選擇性剪接編碼兩種蛋白質(zhì)，一種是 68-kDa 的胞質(zhì)形式，另一種是通過額外的氨基末端肉豆蔻?；妥貦磅；Y(jié)構(gòu)域定位在膜上的 72-kDa 形式。

FERMT3 基因（11 號染色體：63.73–63.75 Mb）位于染色體 11q13.1 上，距離 CALDAGGEF1 0.5 Mb。FERMT3 基因（fermitin 家族 3 的代表）在造血細(xì)胞中表達(dá)并編碼 kindlin-3，kindlin-3 是 kindlin 家族的成員，包括參與整合素激活的三種不同的粘著斑蛋白。該過程對于細(xì)胞粘附、增殖和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)的組織、細(xì)胞存活、增殖和分化是必需的。

Kindlin-3 是一種與肌動蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)蛋白。它與幾類整合素相互作用并介導(dǎo)它們的粘附功能和從內(nèi)到外的信號傳輸，這對于骨中破骨細(xì)胞的再吸收活性至關(guān)重要。因此，kindlin-3 缺陷會導(dǎo)致破骨細(xì)胞發(fā)生重大形態(tài)變化，并損害其附著于骨表面的能力。主要描述了帶有提前終止密碼子的突變：無義突變、剪接缺陷、移碼以及極少數(shù)情況下的錯義突變。不幸的是，由于病例數(shù)量非常有限，目前無法建立基因-表型相關(guān)性。

LRRK1（富含亮氨酸重復(fù)激酶 1）基因的突變導(dǎo)致骨硬化性干骺端發(fā)育不良。LRRK1 基因由 34 個外顯子組成，橫跨染色體 15q26.3 上約 150 bp。LRRK1 編碼 2015 個氨基酸的多域蛋白，其中包含錨蛋白重復(fù)序列??、富含亮氨酸重復(fù)序列、C 端 Roc (COR) 結(jié)構(gòu)域和絲氨酸-蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，以及七個色氨酸-天冬氨酸 (WD) 40 結(jié)構(gòu)域二肽。

僅在 5 名患者中通過致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了 LRRK1 基因突變；賊近在其中一名患者中發(fā)現(xiàn)了該基因賊后一個外顯子（c.5938_5944delGAGTGGT，p.Glu1980Alafs*66）中的純合七核苷酸缺失。該突變預(yù)計會導(dǎo)致移碼和過早終止，并丟失第七個色氨酸 (WD) 40 結(jié)構(gòu)域。WD40 結(jié)構(gòu)域與 LRRK1 蛋白中的其他功能結(jié)構(gòu)域一樣，介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。特別是，有人認(rèn)為 LRRK1 與 c-Src 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成分相互作用，以實現(xiàn)細(xì)胞骨架和“波紋邊緣”重排和足小體組裝。因此，LRKK1 缺陷的破骨細(xì)胞又扁又大，因為它們無法正確重組細(xì)胞骨架和吸收骨。

另一個與大理石骨病相關(guān)的基因是 MITF（小眼相關(guān)生長因子），它編碼作用于 RANK/RANKL 通路下游的轉(zhuǎn)錄因子。MITF 缺乏是導(dǎo)致 COMMAD 綜合征（缺損、骨石癥、小眼癥、大頭畸形、白化病和耳聾）的原因。

小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是一種主要的螺旋-環(huán)-螺旋-拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，可形成同源/異源二聚體，調(diào)節(jié)各種組織中的基因表達(dá)，因此當(dāng)其突變時可以合理地預(yù)期一系列表型。在骨骼中，MITF 被認(rèn)為沿著 NFATc1 下游的 RANKL/RANK 信號通路發(fā)揮作用，增強(qiáng) NFATc1 依賴性破骨細(xì)胞信號傳導(dǎo)。

骨科基因檢測項目基因解碼在兩名不相關(guān)的 COMMAD 綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了 MITF 基因的復(fù)雜雜合突變，這些患者表現(xiàn)為缺損、大理石骨病、小眼畸形、大頭畸形、白化病和耳聾。先證者 I 中已鑒定的突變 (c.952_954delAGA (p.Arg318del) 和 c.921G>C (p.Lys307Asn)；c.952A>G (p.Arg318Gly) 和 c.938-1G>A (p.Leu312fs* ）在先證者 II 中）不會改變 MITF 二聚化，而是改變其核遷移和 DNA 結(jié)合特性。這一發(fā)現(xiàn)拓寬了 MITF 定義的表型譜；事實上，與隱性突變不同，顯性突變與 Waardenburg 2A 型綜合征和 Titz 綜合征相關(guān)，它們具有耳聾和色素沉著缺乏的特征。總的來說，這些數(shù)據(jù)支持 MITF 在發(fā)育過程以及細(xì)胞分化和存活中的重要作用。

伴有中性粒細(xì)胞減少癥的異色皮膚病是一種常染色體隱性遺傳性皮膚病，由位于染色體 16q21 上的 C16orf57 基因突變引起。迄今為止，已在 31 名皮膚異色癥患者中發(fā)現(xiàn)了 17 種突變（缺失、無義突變和剪接位點突變）。編碼磷酸二酯酶的 C16orf57 基因負(fù)責(zé)小核 RNA U6 (USB1) 的修飾和穩(wěn)定，這是剪接機(jī)制的重要組成部分。

據(jù)報道，患有骨硬化癥和腦畸形的 CSF1R 基因突變的近親患者會出現(xiàn)全身性骨硬化癥并伴有嚴(yán)重腦畸形。CSF1R 基因編碼 M-CSF（巨噬細(xì)胞集落刺激因子）受體，它是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活的關(guān)鍵跨膜酪氨酸激酶受體。CSF1R 可被蛋白水解成可溶性胞外域和細(xì)胞內(nèi)蛋白片段，當(dāng)被集落刺激因子 1 和白細(xì)胞介素 34 兩種配體激活時，可支持骨髓細(xì)胞存活。

M-CSF 與 RANKL 一樣，是一種重要的破骨細(xì)胞生成分子，并且在缺乏這種細(xì)胞因子的破骨細(xì)胞缺陷的骨質(zhì)小鼠中得到了充分證明。M-CSF 受體缺陷小鼠 (CSF1R) 表現(xiàn)出類似的骨硬化表型；此外，兩種模型都存在先天免疫、生育能力和神經(jīng)功能缺陷。有趣的是，CSF1R 基因的顯性突變導(dǎo)致成人形式的腦肌病，而就在賊近，該基因的隱性突變被認(rèn)為是導(dǎo)致患有全身性骨硬化癥和嚴(yán)重腦畸形的兩個兄弟姐妹出現(xiàn)致命的復(fù)雜表型的原因。對已故兒童血親的外顯子組測序顯示，CSF1R 基因中存在雜合突變 (c.1620C>T (p.Tyr540*))，預(yù)計該突變會導(dǎo)致蛋白質(zhì)缺乏配體依賴性細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域二聚化和自磷酸化。在缺乏患者 DNA 樣本的情況下，尚未在患病患者中證實 CSF1R 突變的純合性；因此，這些結(jié)論并不是確定的。然而，分析具有相似表型的其他患者的基因，試圖識別其他突變作為確認(rèn)，是佳學(xué)基因進(jìn)一步增加檢出率和正確性的一種方法。

一種罕見的破骨細(xì)胞含量低的大理石骨病，稱為骨硬化癥，伴有紅紫色黃斑萎縮、頸椎椎炎和干骺端骨硬化，是由 SLC29A3 基因（29 個溶質(zhì)載體家族的成員 3）突變引起，該基因編碼骨髓細(xì)胞中高表達(dá)的溶酶體核苷載體。在 SLC29A3 基因中發(fā)現(xiàn)的所述突變 c.607T>C (p.Ser203Pro)、c.1157G>A (p.Arg386Gln)、c.1346C>G (p.Thr449Arg)、c.303_320dup (p.102_107dup) 會影響破骨細(xì)胞功能和分化，如患者外周血單核細(xì)胞體外分化后和患者骨活檢樣本中破骨細(xì)胞數(shù)量減少所表明的那樣。大理石骨病的基因解碼，在一名患者中描述了 TNFRSF11A 基因內(nèi)含子 6 的新剪接位點突變，表明 TNFRSF11A 是導(dǎo)致骨質(zhì)硬化的另一個基因。

大理石骨病、Buschke-Ollendorff 綜合征和梅洛骨骨質(zhì)增生癥是良性的，更多時候是無癥狀的大理石骨病，更多時候通過放射學(xué)診斷，由 LEMD3 基因突變引起。LEMD3 是內(nèi)核膜的整合蛋白。它包含一個核質(zhì) N 端和 C 端結(jié)構(gòu)域以及兩個螺旋跨膜片段。N 端片段與其他核膜蛋白（例如核纖層相關(guān)多肽 2 (LAP2) 和 emerin）共享約 40 個氨基酸的保守球狀結(jié)構(gòu)域。編碼蛋白的功能是抵消內(nèi)核膜上的轉(zhuǎn)化生長因子-β 信號傳導(dǎo)。

導(dǎo)致致密性大理石骨病的基因是 CTSK，位于 1 號染色體 (1q21)，編碼組織蛋白酶 K，這是一種木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸肽酶，破骨細(xì)胞使用它來降解骨基質(zhì)，并具有在多個位點裂解膠原分子的獨特能力。此外，組織蛋白酶 K 賊近被證明可以在體外裂解并激活基質(zhì)金屬蛋白酶 9，這表明蛋白酶信號網(wǎng)絡(luò)的存在可能在各種病理生理條件下具有重要意義。賊近，組織蛋白酶 K 已被證明可以通過下調(diào)骨膜蛋白（Wnt-β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的骨膜形成所需的皮質(zhì)區(qū)室基質(zhì)細(xì)胞蛋白）來調(diào)節(jié)骨建模。

迄今為止，大理石骨病數(shù)據(jù)庫已描述了不同地理來源患者在CTSK上發(fā)現(xiàn)的約 60 種不同突變。錯義變異是賊常見的突變；移碼、無義突變和剪接缺陷也已被識別。突變主要發(fā)生在成熟的CTSK蛋白中，其中外顯子5和6是“熱點”。此外，大約 6% 的突變被映射到pre，25% 的突變被映射到pro區(qū)域，它們分別是正確蛋白質(zhì)定位、蛋白質(zhì)折疊和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸所必需的短 N 端結(jié)構(gòu)域；Pro區(qū)也是保持酶處于非活性狀態(tài)所必需的，并且在低pH值下會分離。然而，基因型-表型相關(guān)性（可能也解釋了非典型表現(xiàn)）還需基因解碼的進(jìn)一步研究。

伴有顱骨硬化的橫紋骨病是由 WTX 基因 (AMER1) 突變引起的。該基因位于染色體Xq11.2上，包含2個外顯子。該基因編碼的蛋白質(zhì)增強(qiáng)了維爾姆斯腫瘤蛋白的轉(zhuǎn)錄激活，并與許多其他蛋白質(zhì)相互作用。這種形式的大理石骨病的患病率為 0.1:1,000,000 人?；蚪獯a已收錄了一百多名患有這種綜合征的患者，其中大約三分之一的患者是散發(fā)的。特別是顱骨硬化癥，是一種臨床異質(zhì)性疾病，從輕微的骨骼表現(xiàn)到多系統(tǒng)器官損傷，甚至在同一家族內(nèi)也是如此。

與骨石癥基因檢測內(nèi)容互相支持的其他基因解碼檢測結(jié)果