【佳學(xué)基因檢測】骨關(guān)節(jié)炎基于基因檢測的分子診斷分型
對臨床表型和分子內(nèi)型的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行清晰的界定對于解碼任何疾病的機(jī)制都是至關(guān)重要的。這一點(diǎn)在在骨關(guān)節(jié)炎研究和臨床診斷與治療中也開始得到明確的認(rèn)識(shí)。可溶性生化標(biāo)記物對于患者的分子內(nèi)分型和制作用于區(qū)別不同臨床表型的分子圖譜都特別有用。然而,骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床表征相互重疊,這使得識(shí)別和鑒別不同的分子內(nèi)型及其相應(yīng)的臨床特征的任務(wù)復(fù)雜化。此外,共病現(xiàn)象可能反應(yīng)了不同分子型型及臨床表征的存在及其程度。
對其他領(lǐng)域(如哮喘)的分子內(nèi)型和臨床表型的研究表明,“臨床表型”一詞應(yīng)與疾病的表現(xiàn)有關(guān),而“分子內(nèi)型”應(yīng)與疾病的分子發(fā)病機(jī)制有關(guān),而忽略其臨床表現(xiàn)。不幸的是,這些定義還沒有在骨關(guān)節(jié)炎文獻(xiàn)中統(tǒng)一使用。但佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)在構(gòu)建《人的基因序列變化與人體疾病表征》及《人類基因突變數(shù)據(jù)庫》中,開始有意識(shí)的使用這些名詞,并努力使其定義和方法標(biāo)準(zhǔn)化。佳學(xué)基因在2015年以前使用的分子分型,而后開始使用分子內(nèi)型。
目前的證據(jù)表明,骨關(guān)節(jié)炎患者可以根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生的因素,分為多個(gè)分子內(nèi)型的亞型。其主要依據(jù)是將重點(diǎn)關(guān)注到疾病的分子內(nèi)型的分子標(biāo)志物、疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素,而不是臨床表型。這樣,根骨關(guān)節(jié)炎根據(jù)機(jī)理可以分為:
(1) 炎癥表型(局部和全身)
(2) 代謝綜合征表型
(3) 衰老相關(guān)表型
(4) 內(nèi)分泌表型(雌激素缺乏)
(5) 肌細(xì)胞減少性肌肉表型(超出本綜述的范圍)
從臨床表征上來看,骨關(guān)節(jié)炎被分為六種類型:包括炎癥型、代謝綜合征型、骨代謝型和軟骨代謝型。
骨關(guān)節(jié)炎的表型分類(關(guān)節(jié)炎患者可以根據(jù)驅(qū)動(dòng)因素分為不同的亞型。其中軟骨、骨和滑膜型都會(huì)受到外在的內(nèi)的疾病驅(qū)動(dòng)因素的影響:如炎癥、劇烈損傷、生物力學(xué)改變、代謝重編程及免疫調(diào)節(jié))
炎癥分子內(nèi)型生物標(biāo)志物
基因解碼表明,骨關(guān)節(jié)炎除了機(jī)械成分外,還有大量的炎癥成分。骨關(guān)節(jié)炎的炎癥內(nèi)型以高水平的局部和全身炎癥生物標(biāo)志物做為特征。全身性、系統(tǒng)性炎癥與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān),有證據(jù)表明血液中c-反應(yīng)蛋白(CRP,肝臟對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì))、c-反應(yīng)蛋白M(CRPM,CRP的一種炎癥衍生物)、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、白細(xì)胞介素6(IL-6,一種主要來源于肝臟的炎癥細(xì)胞因子)、白細(xì)胞介素17(IL-17,來源于T細(xì)胞)、趨化因子(C-C基序)13(CCL13)、其他趨化因子和血清透明質(zhì)酸的濃度升高。此外,炎癥內(nèi)型與“局部”或“滑膜”炎癥的標(biāo)志物相關(guān),包括C3M、C1M(組織膠原轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物)、滑液來源的透明質(zhì)酸和內(nèi)皮抑素,后者是與干燥(Sjo¨gren’s)綜合征、系統(tǒng)性硬化,膠原性關(guān)節(jié)炎和佐劑性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的血管生成標(biāo)志物。內(nèi)皮抑素是一種血管生成抑制劑,它干擾生長因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF/FGF-2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的促血管生成作用。
骨內(nèi)型的分子標(biāo)記物(骨重建及骨刺)
骨胳由生成和吸收而組成的骨周轉(zhuǎn)過程和骨關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系已在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域得到證實(shí),近年來受到了廣泛關(guān)注,尤其是在生物化學(xué)標(biāo)志物方面。這種關(guān)系取決于疾病的階段和起源。骨效應(yīng)與關(guān)節(jié)軟骨層下的變化是分離的。此外,骨-軟骨之間的相互作用影響這些組織間的生物標(biāo)記物、生物化學(xué)過程、生物化學(xué)和生物力學(xué)信號,在骨關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)展中至關(guān)重要。骨贅的發(fā)育對疾病后期疼痛的發(fā)展也很重要。骨贅本身并不疼痛,但它們是其他疼痛來源的標(biāo)志物,因?yàn)樗鼈兪前l(fā)展成為骨關(guān)節(jié)炎的標(biāo)記,它們可能是疼痛管理和延緩疾病進(jìn)展的重要靶點(diǎn)。骨重建是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,破骨細(xì)胞的骨吸收過程與成骨細(xì)胞形成的足夠數(shù)量的新骨形成相平衡。軟骨下骨區(qū)域的結(jié)構(gòu)和分子變化與血管增加、骨髓損傷和微小骨裂增加有關(guān),所有這些都導(dǎo)致骨重建和組織的周轉(zhuǎn)。
有幾種生物標(biāo)記物可用于測量骨基質(zhì)組織周轉(zhuǎn)率。在骨吸收過程中,I型膠原C末端末端肽(CTX-I)反映了破骨細(xì)胞分泌的半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶K對I型膠原的降解。CTX-I也以與年輕骨的轉(zhuǎn)換有關(guān)的α異構(gòu)形式存在。在對有癥狀和放射學(xué)表現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)炎患者的縱向研究中,α-CTX與骨顯像測量的軟骨下骨轉(zhuǎn)換增加相關(guān),并與基于骨贅評分和JSN的骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展相關(guān)。有人提出,針對骨關(guān)節(jié)炎的新的藥理學(xué)和生物學(xué)治療應(yīng)包括靶向骨-軟骨界面和可測量該界面動(dòng)態(tài)變化的生化標(biāo)記物,這將有助于骨關(guān)節(jié)炎藥物的開發(fā)。
代謝綜合征內(nèi)型的分子標(biāo)志物
骨關(guān)節(jié)炎已被證明與代謝綜合征(MetS)患病率的增加有關(guān)。代謝綜合征相關(guān)骨關(guān)節(jié)炎(MetS-OA)是骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)亞型,因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎和代謝綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。代謝綜合征表型有不同的定義方式,也因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)集之間的差異。Francis Berenbaum將MetSOA定義為:“MetS OA的廣義定義是指年齡在45-65歲之間,患有全身性骨關(guān)節(jié)炎的患者,至少有一種代謝綜合征成分,即超重或肥胖。”雖然這是一個(gè)有用且重要的定義,但對這一定義還沒有普遍的共識(shí)。其他人將MetS-OA定義為患有糖尿病和肥胖的膝骨關(guān)節(jié)炎患者,而無需考慮高血。另一項(xiàng)對荷蘭膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的研究將骨關(guān)節(jié)炎分為5種,包括包括“肥胖表型”,這與MetS-OA相對應(yīng)。幾乎代謝綜合征的每一個(gè)組成部分都與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率和/或進(jìn)展有關(guān),盡管研究結(jié)果有時(shí)相互矛盾。此外,單一代謝綜合征成分的相關(guān)性在關(guān)節(jié)間可能不同。
各種代謝因素包括脂質(zhì)毒性、胰島素抵抗、脂肪因子和全身低度炎癥等都可能參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。代謝引發(fā)的炎癥,也稱為“變質(zhì)炎癥”(佳學(xué)基因建議譯為“代謝炎癥”),是炎癥的一個(gè)亞類,由代謝疾病相關(guān)的因素引發(fā),可能是與代謝過剩相關(guān)的疾病的結(jié)果,由許多與經(jīng)典炎癥有關(guān)的類似分子和信號通路參與。脂質(zhì)、細(xì)胞因子、脂肪因子和維生素D引起的代謝炎癥與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。超重和肥胖的骨關(guān)節(jié)炎患者脂肪組織的增加導(dǎo)致循環(huán)脂肪因子水平的增加,這可能對關(guān)節(jié)退化有直接作用。與對照組相比,骨關(guān)節(jié)炎患者血漿或滑液中的脂肪因子瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素和脂聯(lián)素的濃度更高。高血糖相關(guān)的晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)在肌肉和結(jié)締組織中積聚,并與靶蛋白交叉連接。膠原的非酶糖基化導(dǎo)致軟骨和ECM的病理性硬化。研究發(fā)現(xiàn),晚期糖基化終產(chǎn)物戊糖苷存在于骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液、血清和軟骨中。
一個(gè)研究代謝綜合征表型骨關(guān)節(jié)炎的創(chuàng)新方法是組學(xué)技術(shù),如代謝組學(xué)。一項(xiàng)研究確定了三個(gè)代謝上不同的亞類,即膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的內(nèi)型在滑液中的酰膽堿、甘油磷脂、鞘脂和一種生物胺水平不同[76]。該研究確定的亞型與骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典危險(xiǎn)因素(如性別、年齡)或代謝綜合征的組成部分(如高血壓、糖尿?。┎⒉灰恢隆4送?,這些發(fā)現(xiàn)的潛在臨床意義仍有待確定。
衰老型年齡相關(guān)內(nèi)型的分子標(biāo)志物
眾所周知,哺乳動(dòng)物的壽命和膠原蛋白的老化率之間存在著相反的關(guān)系。膠原蛋白的老化率表現(xiàn)為富含膠原蛋白的組織如動(dòng)脈、肺和關(guān)節(jié)軟骨的硬度逐漸增加。在衰老過程中,細(xì)胞外基質(zhì)的特點(diǎn)是溶解度和蛋白水解消化率降低。已經(jīng)證實(shí)了人類ECM中與年齡相關(guān)的戊糖苷積累。在最近的一項(xiàng)研究中,豚鼠年齡相關(guān)性骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度與糖基化、氧化和硝化氨基酸水平顯著升高有關(guān)。此外,在骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型和骨關(guān)節(jié)炎患者樣本中,葡糖交聯(lián)和二酪氨酸隨著年齡和疾病進(jìn)展而逐漸增加。葡糖交聯(lián)是衰老ECM的主要交聯(lián)形式,它改變了糖尿病患者的膠原,造成年齡相關(guān)的激素變化。此外,衰老細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的改變影響免疫系統(tǒng)及其對于關(guān)節(jié)組織損傷的反應(yīng),以及這些細(xì)胞與局部組織環(huán)境之間的相互作用。這些數(shù)據(jù)還強(qiáng)調(diào)了衰老性骨關(guān)節(jié)炎內(nèi)型與其他內(nèi)型的可能存在的交叉,包括前面討論的代謝和炎癥內(nèi)型。
骨關(guān)節(jié)炎分子內(nèi)型的總結(jié)
骨關(guān)節(jié)炎是一種多病因的異質(zhì)性疾病,具有相應(yīng)的分子內(nèi)型和臨床表型。為了促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的發(fā)展,需要明確不同分子內(nèi)型的定義不同表型的含義,避免發(fā)表文獻(xiàn)時(shí)混淆它們。還需要開發(fā)新的生物標(biāo)志物工具,用來對病人進(jìn)行分類。這些工作可以為開發(fā)和制定有效的預(yù)防和治療策略鋪平道路。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)結(jié)果和精心挑選的生化標(biāo)志物,有助于推進(jìn)患者分類,更好的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn),更為個(gè)性化和更為效的骨關(guān)節(jié)炎的治療。
2010年,van Spil等人發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述,其結(jié)論是目前的生化標(biāo)志物沒有一個(gè)具有足夠的鑒別能力來幫助個(gè)體或有限數(shù)量的患者診斷和預(yù)測骨關(guān)節(jié)炎,仍然需要尋找并開發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的生化標(biāo)志物使藥物開發(fā)和轉(zhuǎn)化研究成為可能。
最近的研究主要集中在檢測組織更新和/或炎癥的生化標(biāo)志物是否能區(qū)分能夠?qū)⒉煌愋偷墓顷P(guān)節(jié)炎患者與健康患者區(qū)分開來,是否與某一類型的骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征有關(guān),和/或是否與疾病進(jìn)展有關(guān)。然而,要在這一領(lǐng)域取得進(jìn)展,還需要采取若干步驟。首先,該領(lǐng)域應(yīng)該轉(zhuǎn)向在分子水平出現(xiàn)放射學(xué)征狀前或早期放射學(xué)征狀出現(xiàn)早期的階段研究。因?yàn)樵诩膊≡缙?,在所有表型結(jié)合成最終共同途徑之前,區(qū)分分子內(nèi)型和相應(yīng)臨床表型的能力可能更容易。第二,生物化學(xué)標(biāo)記物實(shí)際上應(yīng)該被用來區(qū)分骨關(guān)節(jié)炎患者亞型的能力,而不僅僅是在群體水平或與健康對照組比較時(shí)與疾病參數(shù)的相關(guān)性。第三,新技術(shù)(如組學(xué)技術(shù))可能對骨關(guān)節(jié)炎表型研究特別有用,因?yàn)樗鼈冊u估的是一組標(biāo)記物,而不是一個(gè)或幾個(gè)。第四,可以假設(shè)局部生化標(biāo)記物(如滑液)可能更好地區(qū)分分子內(nèi)型,因?yàn)橄到y(tǒng)性因素(包括共病)的干擾較少。
總之,骨關(guān)節(jié)炎內(nèi)型和表型研究對對設(shè)計(jì)有效的、分層的骨關(guān)節(jié)炎治療以及對抗骨關(guān)節(jié)炎對全世界個(gè)人和社會(huì)造成的負(fù)擔(dān)具有重要意義。
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