摘要
孤立性先天性嗅覺缺失(ICA)在世界范圍內(nèi)是一種罕見的疾病,其遺傳變異知之甚少。ICA的診斷是通過排除后天引起的嗅覺缺失。此外,ICA的磁共振成像對診斷至關(guān)重要,因?yàn)樗@示嗅球和淺嗅溝發(fā)育減少或缺失。在這里,我們介紹了一名21歲男子的病例,他自出生以來就出現(xiàn)有效性嗅覺缺失。該患者的病史對于后天引起的嗅覺缺失是陰性的,并且對耳朵、鼻子、喉嚨、頭部和頸部的體格檢查都不顯著。嗅覺測試顯示有效喪失嗅覺。CT表現(xiàn)不明顯;然而,前腦和嗅覺區(qū)域的磁共振成像顯示雙側(cè)嗅球和嗅束缺失,有淺嗅溝。然后對患者進(jìn)行全外顯子組測序。對37個與嗅覺障礙相關(guān)的基因進(jìn)行了生物信息學(xué)分析,其中在HS6ST1(NM_004807.3)基因中發(fā)現(xiàn)了錯義變體,insilico工具預(yù)測該基因可能具有致病性。該患者的基因分析結(jié)果增加了ICA病例中報告的可能的基因罪魁禍?zhǔn)住P枰~外的遺傳分析來驗(yàn)證突變并理解疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性。
關(guān)鍵詞
嗅覺缺失,鼻腔,鼻科,先天性,基因突變
導(dǎo)言和背景
嗅覺喪失癥是指由于嗅覺功能有效喪失而導(dǎo)致嗅覺喪失。它被認(rèn)為是常見的,因?yàn)樗绊懙?%的普通人口。1 然而,先天性嗅覺缺失,即一個人從出生起就不記得嗅覺,這種情況很少見,占嗅覺缺失病例的1%。2 嗅覺的降低對人體功能有很大的影響,有時可能是危險的。嗅覺在檢測環(huán)境或微生物危害、品嘗食物和改善社會互動方面起著重要作用。1嗅覺缺失的原因包括炎癥性、傳染性、創(chuàng)傷性、先天性、自身免疫性、神經(jīng)變性和毒素相關(guān)。1,3先天性嗅覺缺失更常見于綜合征,如卡爾曼綜合征(KS),這是研究賊多的綜合征性先天性嗅覺障礙病因。4其他以嗅覺缺失為癥狀的綜合征包括囊性纖維化、CHARGE綜合征、22q11缺失綜合征和先天性疼痛不敏感。5,6
2 耳鼻喉軸頸0(0)
然而,先天性嗅覺缺失很少作為一種獨(dú)立的缺陷發(fā)生,這被稱為孤立性先天性嗅覺喪失(ICA)。大部分ICA病例為散發(fā)性,少數(shù)為家族性。7 ICA的遺傳基礎(chǔ)仍然知之甚少。8 ICA的診斷首先排除后天性嗅覺缺失的原因,然后進(jìn)行臨床測試和成像。9 計算機(jī)斷層掃描(CT)通常用于排除嗅覺缺失的已知病因,而ICA中的磁共振成像(MRI)對于診斷至關(guān)重要。ICA病例的MRI顯示嗅球和淺嗅溝發(fā)育減少或缺失。10雖然ICA的診斷報告相對較好,但其遺傳背景和理解仍不清楚。在基因檢測技術(shù)進(jìn)步的幫助下,我們可以開始勾勒出這種罕見而關(guān)鍵的疾病的遺傳基礎(chǔ)。本文旨在報告一例ICA病例,調(diào)查該病例的遺傳學(xué)基礎(chǔ),并將研究結(jié)果與國際上關(guān)于ICA的報告進(jìn)行比較。
倫理思考
這項(xiàng)研究得到了利雅得費(fèi)薩爾國王??漆t(yī)院和研究中心(KFSHRC)機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)。根據(jù)IRB規(guī)定,從患者處獲得書面通知。
研究設(shè)計與方法
這是KFSH&RC、沙特國王大學(xué)和阿卜杜勒阿齊茲國王科技城之間的合作項(xiàng)目。患者接受了全面的臨床檢查和嗅覺評分方案,隨后進(jìn)行了CT和MRI圖像檢查。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案,通過采集血液進(jìn)行DNA提取和完整外顯子組測序,從患者獲得完整的家族史。進(jìn)行了遺傳數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)分析,以篩選基因變異并確定導(dǎo)致疾病的致病性變化。
案例介紹
在本文中,我們報告了一名21歲男性患者,他來到我們的診所,主訴自出生以來嗅覺有效喪失。他不記得迄今為止聞到過任何氣味;然而,品嘗仍然完好無損。他否認(rèn)在出現(xiàn)時患有上呼吸道感染(URTI),或患有慢性或頻繁的URTI。此外,他否認(rèn)有面部或鼻部創(chuàng)傷、青春期延遲、睪丸下陷或涉及大腦、耳朵、鼻子或喉嚨區(qū)域的手術(shù)史。除了治療支氣管哮喘所需的沙丁胺醇外,他沒有在家服用任何藥物。他的家族史顯示,一位受影響的叔叔失去了嗅覺。除此之外,他的病史并不顯著。檢查后,患者沒有發(fā)熱,鼻子外部檢查不明顯。前鼻鏡檢查
鼻內(nèi)窺鏡檢查顯示健康的粘膜無鼻腔炎癥、粘膜水腫、鼻息肉、結(jié)痂或分泌物。此外,口腔檢查以及耳朵、頭部和頸部的全面檢查也不顯著。氣味測試(通過氣味磁盤)11)顯示有效性嗅覺缺失,8分為0分。對患者血清的調(diào)查顯示,沒有器官或內(nèi)分泌失調(diào),炎癥標(biāo)志物正常,電解質(zhì)或礦物質(zhì)沒有異常。CT成像(圖1)鼻竇通氣良好,無粘膜增厚或液體密度。此外,前后蝶竇凹陷、蝶篩竇凹陷和骨肉復(fù)合體均為雙側(cè)開放,篩板對稱,無炎性粘膜改變或活性分泌物。此外,前腦和嗅覺區(qū)域的MRI(圖2:)雙側(cè)無嗅球和嗅束,有淺嗅溝。MRI未顯示腫塊、嗅神經(jīng)區(qū)異常強(qiáng)化、篩板或鄰近氣細(xì)胞,或任何肉眼可見的顱內(nèi)異常。然后對患者進(jìn)行完整的外顯子組測序。生物信息學(xué)分析是作為無假設(shè)分析進(jìn)行的,隨后是針對37個與嗅覺功能障礙相關(guān)的基因的額外篩選標(biāo)準(zhǔn)。HS6ST1(NM_004807.3)基因中的錯義變體,通過電子工具預(yù)測可能是致病性的。
討論
孤立性先天性嗅覺缺失是一種罕見的疾病,發(fā)病率為1/10000。多年來,ICA在許多國家都有報道
圖1。冠狀切口,骨窗CT掃描副鼻竇。除了鼻中隔向左側(cè)的賊小偏差外,這是一個正常掃描,沒有顯示炎癥變化或骨質(zhì)損傷的證據(jù)。
作為遺傳條件遺傳的群體,包括具有或不具有部分外顯率的常染色體顯性遺傳條件、具有低促性腺功能減退癥的綜合性常染色體隱性遺傳病例或x連鎖遺傳條件。3,12-14
遺傳和臨床異質(zhì)性在不同的嗅覺功能障礙疾病中得到了很好的描述,如KS和同源性低促性腺功能減退癥(IHH)。雖然已知46個以上的基因參與了綜合征性和非綜合征性ICA,但許多患者仍然缺乏已知的遺傳變異。15,16迄今為止,只有五個基因與ICA相關(guān)(PROKR2、PROK2、CNGA2、SCN9A和TENM1)。3,8,17,18
在賊近的一項(xiàng)研究中,對8個家族進(jìn)行了全外顯子組測序和無假設(shè)分析,在5個ICA基因中未報告任何變異;然而,在KS基因中發(fā)現(xiàn)了變異。19 對于該患者,我們應(yīng)用相同的無假設(shè)分析來檢查通過全外顯子組測序數(shù)據(jù)識別的所有變體。我們研究了37個已知基因中與嗅覺障礙疾病相關(guān)的所有變異。在五個已知的ICA基因中未發(fā)現(xiàn)任何變化。然而,在與KS表型相關(guān)的9個基因中鑒定出11個變體(桌子 1). 除兩種變異外,所有變異均被預(yù)測為良性變化。SEMA3A(NM_006080.3)中的剪接變體
圖2:(A) 前顱窩冠狀位T2加權(quán)圖像顯示雙側(cè)嗅束和嗅球發(fā)育不全,并伴有淺嗅溝。保留雙側(cè)嗅溝。左嗅溝中的小流空結(jié)構(gòu),代表左大腦前動脈的分支。(B) 中線腦矢狀位T2加權(quán)圖像顯示中線結(jié)構(gòu)和后顱窩正常,表明沒有其他腦異常。
表1。在與KS表型相關(guān)的九個基因中鑒定的變體。
4 耳鼻喉軸頸0(0)
基因可能影響基因RNA的表達(dá),從而影響蛋白質(zhì)。HS6ST1(NM_004807.3)基因中的錯義變化被預(yù)測可能是路徑致因。需要進(jìn)行進(jìn)一步的功能和表達(dá)分析,以驗(yàn)證突變是否為致病因素,并了解該患者疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性以及觀察到的非綜合征表型。該患者的結(jié)果進(jìn)一步支持了先前的建議,即謹(jǐn)慎研究先天性嗅覺缺失患者的KS基因,以確定其病情的遺傳原因。
結(jié)論
孤立性先天性嗅覺缺失(ICA)在世界范圍內(nèi)是一種罕見的疾病,其遺傳變異知之甚少。該患者的基因分析結(jié)果增加了ICA病例中報告的可能的基因罪魁禍?zhǔn)?。需要額外的功能和表達(dá)分析來驗(yàn)證突變并理解疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)