【佳學(xué)基因檢測(cè)】ADCA-DN綜合征基因解碼、基因檢測(cè)
遺傳病、罕見病基因解碼基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
ADCA-DN綜合征基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為ADCA-DN Syndrome的疾病所進(jìn)行的基于序列變化的分子診斷手?jǐn)?。該病的其他英文表達(dá)方式還有:Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia, Deafness and Narcolepsy、ADCADN、Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia-Deafness-Narcolepsy Syndrome、Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia, Deafness, and Narcolepsy、ADCA-DN Syndrome、 Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia-Hearing Loss-Narcolepsy Syndrome、Ataxia, Cerebellar, Deafness, and Narcolepsy, Autosomal Dominant、ADCA-DN。因此,ADCA-DN綜合征基因檢測(cè)又以常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)、耳聾和發(fā)作性睡病基因篩查、 ADCADN基因測(cè)主式、 常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)-耳聾-發(fā)作性睡病綜合征遺傳性分析、 常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)、耳聾和發(fā)作性睡病致病基因鑒定、 ADCA-DN綜合征遺傳性測(cè)試、 常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)-聽力損失-發(fā)作性睡病綜合征致病基因鑒定基因解碼、 共濟(jì)失調(diào)、小腦、耳聾和發(fā)作性睡病,常染色體顯性遺傳全基因測(cè)序分析、 ADCA-DN全外顯子測(cè)序檢查的形式出現(xiàn)。
常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)、耳聾和發(fā)作性睡病 (ADCA-DN) 是一種影響神經(jīng)系統(tǒng)的罕見遺傳病。 它的特征是三聯(lián)征,包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、感音神經(jīng)性聽力損失和發(fā)作性睡病伴猝倒。
小腦性共濟(jì)失調(diào)是一種影響運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 患有 ADCA-DN 的人會(huì)出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)任務(wù)困難和言語不清。 感音神經(jīng)性聽力損失通常始于兒童早期,并隨著時(shí)間的推移而發(fā)展,導(dǎo)致某些人有效失聰。 發(fā)作性睡病伴猝倒癥是一種睡眠障礙,會(huì)在情緒激動(dòng)時(shí)引起肌肉無力或癱瘓的突然發(fā)作。
ADCA-DN 是由 DNMT1 基因突變引起的,該基因編碼一種參與 DNA 甲基化的酶,這是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的過程。 DNMT1 的突變導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化,從而破壞 DNA 甲基化和基因表達(dá),導(dǎo)致 ADCA-DN 的癥狀。
ADCA-DN 以常染色體顯性遺傳模式遺傳,這意味著只需要一個(gè)突變基因拷貝即可發(fā)展該病癥。 父母患有 ADCA-DN 的人有 50% 的機(jī)會(huì)遺傳該病癥。
目前,ADCA-DN 無法治好,治療的重點(diǎn)是控制癥狀。 物理治療可以幫助解決步態(tài)和平衡問題,而助聽器可以改善聽力。 興奮劑和抗抑郁藥等藥物可以幫助控制發(fā)作性睡病伴猝倒癥。 還建議對(duì)受 ADCA-DN 影響的個(gè)人和家庭進(jìn)行遺傳咨詢。
什么樣的人應(yīng)當(dāng)做ADCA-DN綜合征基因檢測(cè)基因解碼?
常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)、耳聾和發(fā)作性睡病 (ADCA-DN, MIM 604121) 是一種多態(tài)性病癥,于 1995 年新穎在瑞典譜系中描述,其中鑒定并研究了五個(gè)受影響的個(gè)體 。該疾病的特征是晚發(fā)(30-40 歲)發(fā)作性睡病-猝倒、感覺神經(jīng)性耳聾、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癡呆,以及更為多變的精神病、視神經(jīng)萎縮和其他癥狀。腦脊液 (CSF) hypocretin-1 的研究表明其水平較低或檢測(cè)不到,這表明這些受試者發(fā)作性睡病的原因是產(chǎn)生 hypocretin 的細(xì)胞缺失。
佳學(xué)基因檢測(cè)收集另外三個(gè)病例:(i) 來自美國(guó)的大型多代常染色體顯性遺傳家系,有 13 名受影響的個(gè)體,其中 6 名活著;(ii) 該病在一名 50 歲的意大利患者中偶發(fā),其父母未受影響,表明存在新發(fā)突變;(iii) 具有 4 個(gè)已知受影響且具有相似病程的多重意大利血統(tǒng)。意大利的零星病例值得注意,因?yàn)榘l(fā)作性睡病 - 猝倒癥是第一個(gè)癥狀(42 歲),其次是聽力喪失、記憶問題和抑郁癥(43 歲)、下肢淋巴水腫(45 歲)、小腦性共濟(jì)失調(diào)(46 歲)、外周感覺神經(jīng)?。?7 歲)和視神經(jīng)萎縮(55 歲)。CSF hypocretin-1 水平較低(表 1個(gè)),CSF tau 蛋白高(614 pg/ml,正常值 141 ± 127 pg/ml),而 14-3-3 水平正常。多次睡眠潛伏期測(cè)試 (MSLT) 也呈陽性。與原始瑞典譜系 ( 1 ) 的某些成員一樣,HLA-DQB1*06:02 在兩個(gè)新的意大利譜系中均為陰性,除了一個(gè)受影響的美國(guó)親屬外。在所有這些病例中,發(fā)作性睡病 - 猝倒是一種早期癥狀,盡管發(fā)病年齡和癥狀發(fā)生率存在差異,正如瑞典家庭所報(bào)告的那樣 (1) (見表 1個(gè)有關(guān)先證者的代表性數(shù)據(jù),包括可用時(shí)的 CSF hypocretin-1 水平)。為了確定 ADCA-DN 的病因,基因解碼基因檢測(cè)對(duì)三個(gè)家系的五個(gè)受影響成員進(jìn)行了外顯子組測(cè)序。在確定DNMT1導(dǎo)致該疾病后,還在所有四個(gè)親屬的所有可用樣本中對(duì)DNMT1基因進(jìn)行了測(cè)序。
表1:佳學(xué)基因ADCA-DN 綜合征病例介紹
表型 | 病例1 | 病例2 | 病例3 | 病例4 |
---|---|---|---|---|
突變 | Ala570Val | Ala570Val | Gly605Ala | Val606Phe |
性別 | 男 | 男 | 男 | 男 |
年齡 | 57 | 58 | 47 | 56歲(已故) |
白天過度嗜睡 | 42 | 35 | 43 | 18 |
猝倒發(fā)作 | 42 | 44 | 43 | 32 |
睡眠麻痹 | 無 | 無 | 無 | 有 |
入睡幻覺 | 無 | 無 | 有 | 有 |
REM睡眠行為障礙 | 有 | 有 | 有 | 有 |
MSLT(SL、SOREMP) | 5, 5 (47歲) | 2, 4 (45歲) | 10 歲,4 歲(47 歲) | 11 歲,3 歲(29 歲) |
小腦性共濟(jì)失調(diào) | 46 | 48歲 | 47 | 37 |
聽力障礙 | 43 | 48歲 | 43個(gè) | 32 |
記憶力減退和抑郁 | 43 | 52 | 沒有 | 是的 |
四肢淋巴水腫 | 45 | 沒有 | 47 | 沒有 |
感覺神經(jīng)病 | 47 | 55 | 47 | 49 |
視神經(jīng)萎縮 | 55 | 57 | 47 | 38 |
II型糖尿病 | 沒有 | 38 | 沒有 | 47 |
失智 | 沒有 | 54 | 沒有 | 52 |
精神病 | 55 | 52 | 沒有 | 47 |
Hypocretin-1 (pg/ml) | 123 | NA | 93 | 62 |
HLA-DQB1*06:02 | 陰性 | 陰性 | 陰性 | 陰性 |
ADCA-DN綜合征基因檢測(cè)結(jié)果
外顯子組捕獲和測(cè)序是在散發(fā)的意大利病例加上他未受影響的父母,以及來自瑞典和美國(guó)的兩個(gè)由多個(gè)成員組成的家系進(jìn)行的。每個(gè)家系中有兩個(gè)患者。對(duì)于每個(gè)樣本,在 HiSeq 2000 系統(tǒng)上對(duì)流通池的 0.33 條泳道進(jìn)行測(cè)序,平均每個(gè)樣本生成 8.77 Gb 的序列。96.5% 的基因序列可以定位參考基因組 (hg19),平均 80.2% 基因測(cè)序序列定位到外顯子組基因編碼序列。平均讀取深度為 108,其中 88% 至 91.5% 的目標(biāo)區(qū)域至少覆蓋了 20 次。使用 Burrows-Wheeler 比對(duì) (BWA) (v 0.5.9) 進(jìn)行讀取比對(duì)并使用 SAMtools 通過基因解碼分析流程識(shí)別單核苷酸錯(cuò)義、無義、剪接位點(diǎn)、終止和移碼變異以及小的插入和缺失 (indel) (v 0.1.7),從而獲得受檢者的基因突變列表?;蚪獯a對(duì)這些變異進(jìn)行過濾、篩選,以排除 dbSNP-132中平均雜合性大于 0.02基因突變位點(diǎn)、來自其他無關(guān)疾病患者的 507 個(gè)對(duì)照外顯子組和 1000 基因組數(shù)據(jù)(2011 年 5 月發(fā)布)中的變異。
使用這種策略,基因解碼發(fā)現(xiàn)瑞典家庭的兩個(gè)同為患者的兄弟姐妹共有 77 個(gè)個(gè)人獨(dú)特性變異,而美國(guó)家系的兩個(gè)表親共有 30個(gè)體獨(dú)特性變異 個(gè)。在意大利先證者中,致病基因鑒定基因解碼確定了兩個(gè)被確定為從頭發(fā)生的錯(cuò)義變異。在所有五個(gè)患者中,共同發(fā)生的突變只有一個(gè)基因DNMT1 (MIM 126375) 。該基因突變?cè)谝獯罄±惺切掳l(fā)突變。Sanger測(cè)序證實(shí)了de novo意大利病例中的突變 p.Ala570Val (RefSeq NM_001130823.1: c.1709G>A), 在自瑞典家譜的四個(gè)可用的患者的數(shù)據(jù)中的p.Val606Phe (NM_001130823.1: c.1816C>A)突變,以及來自美國(guó)家系的兩個(gè)可用病例樣本中的 p.Ala570Val (NM_001130823.1: c.1709G>A),都與疾病的發(fā)生存在共分離現(xiàn)象。
完成外顯子組測(cè)序后,確定了一個(gè)額外的 ADCA-DN 家族,其中有四個(gè)已知的患者(圖 1)。先證者DNMT1外顯子 21 的 Sanger 測(cè)序在DNMT1的同一區(qū)域鑒定出第三個(gè)突變 p.Gly605Ala (RefSeq NM_001130823.1: c.1814C>G) 。有趣的是,所有三個(gè)突變都位于DNMT1蛋白內(nèi)非常接近的空間位置(圖 1)。使用 PolyPhen2 和 SIFT 評(píng)估了這些蛋白質(zhì)變體的功能后果(所有突變都改變了在所有已檢查的物種中的氨基酸),并且基因突變經(jīng)過基因解碼預(yù)測(cè)為具有破壞性。這些結(jié)果確定DNMT1為ADCA-DN 的致病基因。
ADCA-DN基因檢測(cè)為什么可以避免后代及后胎再次患?。?/h2>
圖1:ADCA-DN綜合征的遺傳圖譜:常染色體顯性遺傳在家族中的示例
四個(gè)具有常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)、耳聾和嗜睡癥 (ADCA-DN) 的親屬中的DNMT1突變。( A ) 美國(guó)病例。( B ) Melberg等人先前報(bào)道的瑞典病例。( C ) 具有從頭突變的意大利家系。( D ) 第二個(gè)意大利家系病例。對(duì)于致病基因鑒定基因解碼測(cè)試基因組 DNA 序列突變的每個(gè)受試者的氨基酸變化,無論是全外顯子組測(cè)序或 Sanger 測(cè)序。每個(gè)受試者在研究時(shí)的年齡,或死亡年齡,都標(biāo)在每個(gè)符號(hào)旁邊。黑色符號(hào)表示是患者,白色表示在研究時(shí)未受影響。星號(hào)表示僅患有發(fā)作性睡病的受檢者,如嗜睡和 MSLT 陽性以及三個(gè)入睡 REM 期所證明的那樣。有關(guān)各種癥狀的表型和典型發(fā)病年齡的詳細(xì)信息,請(qǐng)參閱表 1.
ADCA-DN綜合征的致病基因鑒定基因解碼:靶向定位基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)
根據(jù)《人體基因序列變化及其疾病表征》,DNMT1是一種在人體內(nèi)各種組織廣泛表達(dá)的 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶,在發(fā)育過程中維持甲基化模式,并通過直接結(jié)合HDAC2 (MIM 605164)來介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制。優(yōu)先底物是半甲基化的 CpG 島,表明酶活性對(duì)于抑制各種有絲分裂后細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性至關(guān)重要。
佳學(xué)基因病案集中的三個(gè)突變位于蛋白質(zhì)的外顯子 21 中,突變改變?cè)谒屑棺祫?dòng)物中高度保守的氨基酸(圖 2)。 根據(jù)《人體組成蛋白的結(jié)構(gòu)功能與基序列的相關(guān)性》,對(duì)于先前發(fā)表的遺傳性感覺和自主神經(jīng)病 I 型 HSAN1 突變,突變位于復(fù)制點(diǎn)靶向序列結(jié)構(gòu)域 (RFTS),位于蛋白質(zhì)的 N 末端區(qū)域內(nèi)。值得注意的是,該突變兩側(cè)是 p.Asp564,一種對(duì) RTFS 結(jié)構(gòu)域與催化結(jié)構(gòu)域相互作用至關(guān)重要的氨基酸,以及一系列不可或缺的三種苯丙氨酸(RTFS-CXXC 接頭中的 Phe644、Phe647、Phe648)縮小 DNA 結(jié)合口袋的入口并將 RTFS 結(jié)構(gòu)域錨定到 DNA 結(jié)合口袋 。值得注意的是,晶體結(jié)構(gòu)表明野生型 p.Gly605、p.Val606 和 p.Ala570 在覆蓋蛋白質(zhì) DNA 結(jié)合溝的鉸鏈中在空間上相互面對(duì)(圖 2)。因此,該病例的突變很可能會(huì)影響 DNA 結(jié)合識(shí)別或與DNMT1 – HDAC2復(fù)合物中其他蛋白質(zhì)的相互作用,從而在某些情況下造成 CpG 甲基化不足和基因沉默。
進(jìn)一步證實(shí)該突變的致病性還來自最近發(fā)表的一個(gè)基因解碼研究,研究稱其他DNMT1突變(p.Asp490Glu、p.Pro491Tyr、p.Tyr495Cys)均位于DNMT1外顯子 20的不同區(qū)域(圖 2)。導(dǎo)致遺傳性感覺喪失并伴有癡呆和聽力喪失 ( HSAN1 , MIM 614116)。在 HSAN1 中,感覺神經(jīng)病和耳聾是最先出現(xiàn)的癥狀,隨后僅在部分病例中出現(xiàn)伴有小腦性共濟(jì)失調(diào)的癡呆。嗜睡癥在 HSAN1 中沒有報(bào)告,盡管它可能是一個(gè)容易被的一個(gè)更輕微的癥狀。在 ADCA-DN 病例中,雖然遺傳性感覺喪失是一種臨床表現(xiàn),但它是一種在病程后期出現(xiàn)的次要特征,首先表現(xiàn)為發(fā)作性睡病,然后是猝倒和耳聾,隨后很快出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)(表1).
DNMT1內(nèi)的不同突變?nèi)绾萎a(chǎn)生不同的遲發(fā)表型,并優(yōu)先靶向選定的群體神經(jīng)元,如hypocretin細(xì)胞或浦肯野細(xì)胞?一種可能是DNMT1通過 CpG 甲基化引起的基因沉默抵消了某些基因的過度表達(dá),導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的某些神經(jīng)元隨著衰老而發(fā)生不需要的細(xì)胞聚集體的積累。這是患者腦脊液中為什么會(huì)出現(xiàn)tau 蛋白水平升高和癡呆癥。關(guān)于共濟(jì)失調(diào),佳學(xué)基因解碼的研究表明,減數(shù)分裂期間DNMT1活性的喪失會(huì)增加SCA1 (MIM 164400)中的 CAG 重復(fù)的增加。佳學(xué)基因病案集中病例經(jīng)過了典型測(cè)試SCA1、2、3、…6(MIM 146600、183090、109150 和 183086)重復(fù)(數(shù)據(jù)未顯示)并發(fā)現(xiàn)基體重復(fù)數(shù)正常。在小腦發(fā)育過程中,重復(fù)數(shù)增加仍可能發(fā)生在體細(xì)胞水平,或者通過重復(fù)附近的甲基化抑制SCA基因可能會(huì)促進(jìn)共濟(jì)失調(diào)蛋白聚集。
在個(gè)別病例中,發(fā)作性睡病/hypocretin缺乏癥是一種與 HLA-DQB1*06:02 (∼99%) 密切相關(guān)的散發(fā)性疾病。還發(fā)現(xiàn)了與 T 細(xì)胞受體 α ( TCRA , MIM 186880) 多態(tài)性的次級(jí)關(guān)聯(lián)并獨(dú)立復(fù)制,表明hypocretin細(xì)胞失去自身免疫介導(dǎo)。基因解碼的研究還表明冬季上呼吸道感染或 H1N1 疫苗接種是關(guān)鍵的環(huán)境觸發(fā)因素)。在 ADCA-DN 中,一種可能是hypocretin細(xì)胞異常容易受到DNMT1缺失引起的神經(jīng)變性的影響以及由此產(chǎn)生的 DNA 低甲基化。在這種情況下,該機(jī)制不會(huì)是自身免疫的。另一種解釋可能涉及DNMT1和 DNA 甲基化在 ADCA-DN 家族自身免疫反應(yīng)背景下調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞群的作用,盡管在這種情況下它可能發(fā)生在沒有 DQB1*06:02 的情況下,這與散發(fā)病例不同。眾所周知,患有HSAN1的人更容易受到感染,盡管佳學(xué)基因的所收集的這幾個(gè)病例并非如此。此外,DNMT1在免疫細(xì)胞中高表達(dá),低甲基化已被證明與狼瘡等其他自身免疫性疾病有關(guān)。最后,DNMT1是 CD4+ 在 TCR 刺激下分化為 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞(通過 Foxp3 表達(dá)的去抑制)所必需的。缺乏對(duì)hypocretin神經(jīng)元具有特異性的 CD4+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞可能導(dǎo)致自身免疫。
最后,還值得注意的是,最近的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究在散發(fā)病例的P2RY11 (MIM 602697) 基因座中發(fā)現(xiàn)了發(fā)作性睡病相關(guān)多態(tài)性,該基因位于 (20-100 kb) DNMT1附近。在這項(xiàng)基因解碼中,關(guān)聯(lián)度最高的 SNP rs2305795 位于P2RY11基因座內(nèi),與白細(xì)胞中P2YR11的表達(dá)降低有關(guān)。這種先前報(bào)道的關(guān)聯(lián)可能是未檢測(cè)到的與位于DNMT1基因座內(nèi)的多態(tài)性的連鎖不平衡的結(jié)果。P2RY11 - DNMT1的額外精細(xì)定位和測(cè)序?qū)⑿枰獏^(qū)域來探索這種可能性?;蛘撸珼NMT1調(diào)控元件也可能位于P2RY11基因座內(nèi),因?yàn)榘琍PAN(MIM 607793)、P2RY11、EIF3S4(MIM 603913)和DNMT1的同線區(qū)域在脊椎動(dòng)物中是保守的,表明進(jìn)化壓力的存在。最顯著相關(guān)的 SNP 不僅與 P2RY11 表達(dá)降低相關(guān),而且與白細(xì)胞中 DNMT1 表達(dá)降低相關(guān)。 DNMT1 的表達(dá)與 P2RY11 的表達(dá)相關(guān),基因型對(duì) DNMT1 表達(dá)的影響主要是由 CD4+ T 細(xì)胞中 DNMT1 的高表達(dá)驅(qū)動(dòng)的。 因此,繼發(fā)于 P2RY11 遺傳關(guān)聯(lián)的 DNMT1 活性降低可能導(dǎo)致偽君子細(xì)胞的脆弱性增加,即使在散發(fā)性 HLA-DQB1 * 06:02 相關(guān)病例中也是如此。
ADCA-DN綜合征的致病基因之一的結(jié)構(gòu)功能解析:基因解碼基因檢測(cè)的物質(zhì)基礎(chǔ)
圖 2:( A ) 小鼠DNMT1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)(PDB 登錄號(hào) 3AV5,使用 Jmol_S 生成的圖像)??和 RFTS 域中新發(fā)現(xiàn)的氨基酸取代(橙色箭頭)的位置。還顯示了 Klein等人報(bào)告的氨基酸變化的位置。( 4 ),在蛋白質(zhì)的 TS 結(jié)構(gòu)域中(淺綠色箭頭)。顯示的底物是S -腺苷-l-同型半胱氨酸。( B ) 包含三個(gè)新突變(橙色框)和之前由 Klein等人報(bào)告的兩個(gè)突變的區(qū)域的保護(hù)程度概述。( 4 ) (淺綠色方框)。
四個(gè)具有常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)、耳聾和嗜睡癥 (ADCA-DN) 的親屬中的DNMT1突變。( A ) 美國(guó)病例。( B ) Melberg等人先前報(bào)道的瑞典病例。( C ) 具有從頭突變的意大利家系。( D ) 第二個(gè)意大利家系病例。對(duì)于致病基因鑒定基因解碼測(cè)試基因組 DNA 序列突變的每個(gè)受試者的氨基酸變化,無論是全外顯子組測(cè)序或 Sanger 測(cè)序。每個(gè)受試者在研究時(shí)的年齡,或死亡年齡,都標(biāo)在每個(gè)符號(hào)旁邊。黑色符號(hào)表示是患者,白色表示在研究時(shí)未受影響。星號(hào)表示僅患有發(fā)作性睡病的受檢者,如嗜睡和 MSLT 陽性以及三個(gè)入睡 REM 期所證明的那樣。有關(guān)各種癥狀的表型和典型發(fā)病年齡的詳細(xì)信息,請(qǐng)參閱表 1.
ADCA-DN綜合征的致病基因鑒定基因解碼:靶向定位基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)
根據(jù)《人體基因序列變化及其疾病表征》,DNMT1是一種在人體內(nèi)各種組織廣泛表達(dá)的 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶,在發(fā)育過程中維持甲基化模式,并通過直接結(jié)合HDAC2 (MIM 605164)來介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制。優(yōu)先底物是半甲基化的 CpG 島,表明酶活性對(duì)于抑制各種有絲分裂后細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性至關(guān)重要。
佳學(xué)基因病案集中的三個(gè)突變位于蛋白質(zhì)的外顯子 21 中,突變改變?cè)谒屑棺祫?dòng)物中高度保守的氨基酸(圖 2)。 根據(jù)《人體組成蛋白的結(jié)構(gòu)功能與基序列的相關(guān)性》,對(duì)于先前發(fā)表的遺傳性感覺和自主神經(jīng)病 I 型 HSAN1 突變,突變位于復(fù)制點(diǎn)靶向序列結(jié)構(gòu)域 (RFTS),位于蛋白質(zhì)的 N 末端區(qū)域內(nèi)。值得注意的是,該突變兩側(cè)是 p.Asp564,一種對(duì) RTFS 結(jié)構(gòu)域與催化結(jié)構(gòu)域相互作用至關(guān)重要的氨基酸,以及一系列不可或缺的三種苯丙氨酸(RTFS-CXXC 接頭中的 Phe644、Phe647、Phe648)縮小 DNA 結(jié)合口袋的入口并將 RTFS 結(jié)構(gòu)域錨定到 DNA 結(jié)合口袋 。值得注意的是,晶體結(jié)構(gòu)表明野生型 p.Gly605、p.Val606 和 p.Ala570 在覆蓋蛋白質(zhì) DNA 結(jié)合溝的鉸鏈中在空間上相互面對(duì)(圖 2)。因此,該病例的突變很可能會(huì)影響 DNA 結(jié)合識(shí)別或與DNMT1 – HDAC2復(fù)合物中其他蛋白質(zhì)的相互作用,從而在某些情況下造成 CpG 甲基化不足和基因沉默。
進(jìn)一步證實(shí)該突變的致病性還來自最近發(fā)表的一個(gè)基因解碼研究,研究稱其他DNMT1突變(p.Asp490Glu、p.Pro491Tyr、p.Tyr495Cys)均位于DNMT1外顯子 20的不同區(qū)域(圖 2)。導(dǎo)致遺傳性感覺喪失并伴有癡呆和聽力喪失 ( HSAN1 , MIM 614116)。在 HSAN1 中,感覺神經(jīng)病和耳聾是最先出現(xiàn)的癥狀,隨后僅在部分病例中出現(xiàn)伴有小腦性共濟(jì)失調(diào)的癡呆。嗜睡癥在 HSAN1 中沒有報(bào)告,盡管它可能是一個(gè)容易被的一個(gè)更輕微的癥狀。在 ADCA-DN 病例中,雖然遺傳性感覺喪失是一種臨床表現(xiàn),但它是一種在病程后期出現(xiàn)的次要特征,首先表現(xiàn)為發(fā)作性睡病,然后是猝倒和耳聾,隨后很快出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)(表1).
DNMT1內(nèi)的不同突變?nèi)绾萎a(chǎn)生不同的遲發(fā)表型,并優(yōu)先靶向選定的群體神經(jīng)元,如hypocretin細(xì)胞或浦肯野細(xì)胞?一種可能是DNMT1通過 CpG 甲基化引起的基因沉默抵消了某些基因的過度表達(dá),導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的某些神經(jīng)元隨著衰老而發(fā)生不需要的細(xì)胞聚集體的積累。這是患者腦脊液中為什么會(huì)出現(xiàn)tau 蛋白水平升高和癡呆癥。關(guān)于共濟(jì)失調(diào),佳學(xué)基因解碼的研究表明,減數(shù)分裂期間DNMT1活性的喪失會(huì)增加SCA1 (MIM 164400)中的 CAG 重復(fù)的增加。佳學(xué)基因病案集中病例經(jīng)過了典型測(cè)試SCA1、2、3、…6(MIM 146600、183090、109150 和 183086)重復(fù)(數(shù)據(jù)未顯示)并發(fā)現(xiàn)基體重復(fù)數(shù)正常。在小腦發(fā)育過程中,重復(fù)數(shù)增加仍可能發(fā)生在體細(xì)胞水平,或者通過重復(fù)附近的甲基化抑制SCA基因可能會(huì)促進(jìn)共濟(jì)失調(diào)蛋白聚集。
在個(gè)別病例中,發(fā)作性睡病/hypocretin缺乏癥是一種與 HLA-DQB1*06:02 (∼99%) 密切相關(guān)的散發(fā)性疾病。還發(fā)現(xiàn)了與 T 細(xì)胞受體 α ( TCRA , MIM 186880) 多態(tài)性的次級(jí)關(guān)聯(lián)并獨(dú)立復(fù)制,表明hypocretin細(xì)胞失去自身免疫介導(dǎo)。基因解碼的研究還表明冬季上呼吸道感染或 H1N1 疫苗接種是關(guān)鍵的環(huán)境觸發(fā)因素)。在 ADCA-DN 中,一種可能是hypocretin細(xì)胞異常容易受到DNMT1缺失引起的神經(jīng)變性的影響以及由此產(chǎn)生的 DNA 低甲基化。在這種情況下,該機(jī)制不會(huì)是自身免疫的。另一種解釋可能涉及DNMT1和 DNA 甲基化在 ADCA-DN 家族自身免疫反應(yīng)背景下調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞群的作用,盡管在這種情況下它可能發(fā)生在沒有 DQB1*06:02 的情況下,這與散發(fā)病例不同。眾所周知,患有HSAN1的人更容易受到感染,盡管佳學(xué)基因的所收集的這幾個(gè)病例并非如此。此外,DNMT1在免疫細(xì)胞中高表達(dá),低甲基化已被證明與狼瘡等其他自身免疫性疾病有關(guān)。最后,DNMT1是 CD4+ 在 TCR 刺激下分化為 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞(通過 Foxp3 表達(dá)的去抑制)所必需的。缺乏對(duì)hypocretin神經(jīng)元具有特異性的 CD4+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞可能導(dǎo)致自身免疫。
最后,還值得注意的是,最近的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究在散發(fā)病例的P2RY11 (MIM 602697) 基因座中發(fā)現(xiàn)了發(fā)作性睡病相關(guān)多態(tài)性,該基因位于 (20-100 kb) DNMT1附近。在這項(xiàng)基因解碼中,關(guān)聯(lián)度最高的 SNP rs2305795 位于P2RY11基因座內(nèi),與白細(xì)胞中P2YR11的表達(dá)降低有關(guān)。這種先前報(bào)道的關(guān)聯(lián)可能是未檢測(cè)到的與位于DNMT1基因座內(nèi)的多態(tài)性的連鎖不平衡的結(jié)果。P2RY11 - DNMT1的額外精細(xì)定位和測(cè)序?qū)⑿枰獏^(qū)域來探索這種可能性?;蛘撸珼NMT1調(diào)控元件也可能位于P2RY11基因座內(nèi),因?yàn)榘琍PAN(MIM 607793)、P2RY11、EIF3S4(MIM 603913)和DNMT1的同線區(qū)域在脊椎動(dòng)物中是保守的,表明進(jìn)化壓力的存在。最顯著相關(guān)的 SNP 不僅與 P2RY11 表達(dá)降低相關(guān),而且與白細(xì)胞中 DNMT1 表達(dá)降低相關(guān)。 DNMT1 的表達(dá)與 P2RY11 的表達(dá)相關(guān),基因型對(duì) DNMT1 表達(dá)的影響主要是由 CD4+ T 細(xì)胞中 DNMT1 的高表達(dá)驅(qū)動(dòng)的。 因此,繼發(fā)于 P2RY11 遺傳關(guān)聯(lián)的 DNMT1 活性降低可能導(dǎo)致偽君子細(xì)胞的脆弱性增加,即使在散發(fā)性 HLA-DQB1 * 06:02 相關(guān)病例中也是如此。
ADCA-DN綜合征的致病基因之一的結(jié)構(gòu)功能解析:基因解碼基因檢測(cè)的物質(zhì)基礎(chǔ)
圖 2:( A ) 小鼠DNMT1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)(PDB 登錄號(hào) 3AV5,使用 Jmol_S 生成的圖像)??和 RFTS 域中新發(fā)現(xiàn)的氨基酸取代(橙色箭頭)的位置。還顯示了 Klein等人報(bào)告的氨基酸變化的位置。( 4 ),在蛋白質(zhì)的 TS 結(jié)構(gòu)域中(淺綠色箭頭)。顯示的底物是S -腺苷-l-同型半胱氨酸。( B ) 包含三個(gè)新突變(橙色框)和之前由 Klein等人報(bào)告的兩個(gè)突變的區(qū)域的保護(hù)程度概述。( 4 ) (淺綠色方框)。
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