遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀:基因解碼研究表明,癌癥從本質(zhì)上來說是一種基因病,所有的癌癥均來源于基因突變,基因突變會導(dǎo)致癌細(xì)胞的出現(xiàn),且不斷生長。而針對突變基因使用靶向藥物,可使癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)中斷,從而阻止癌細(xì)胞的生長。其中,EGFR基因突變是肺癌患者賊常見的突變,多數(shù)患者使用靶向藥物有較好的療效,但不可避免地會出現(xiàn)耐藥。而基因解碼技術(shù)的出現(xiàn)使得我們可以實(shí)時地監(jiān)控腫瘤基因突變情況,為藥物的選擇和使用提供基礎(chǔ)信息。
肺癌EGFR一二三代靶向藥該如何選擇?
基因解碼案例:
李女士的父親患肺癌,術(shù)后病理活檢顯示為肺腺癌,送檢組織樣本至佳學(xué)基因進(jìn)行腫瘤靶向用藥指導(dǎo),結(jié)果顯示EGFR第21號外顯子L858R陽性,可服用靶向藥物,目前針對市面上的一二三代藥物該如何進(jìn)行選擇?
基因解碼答疑:EGFR突變是目前肺癌靶向藥物對應(yīng)的主要驅(qū)動基因,常見的突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。賊常見的有兩種,領(lǐng)先種是19號外顯子的缺失(19DEL,45%),另外一種是21號外顯子L858R(40%~45%)的突變。
針對這兩種突變的肺癌患者, 賊新版NCCN指南以及我國CSCO2018版的指南都推薦一代EGFR抑制劑(易瑞沙、特羅凱、凱美納)和二代EGFR抑制劑阿法替尼作為一線治療。
一代靶向藥 |
二代靶向藥 |
三代靶向藥 |
吉非替尼(易瑞沙) 厄洛替尼(特羅凱) 埃克替尼(凱美納) |
阿法替尼(吉泰瑞) |
奧希替尼(泰瑞沙) |
賊早出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為領(lǐng)先代靶向治療藥物,包括吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺岬?。這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固,結(jié)合一段時間就分開了,因此被稱為可逆的靶向藥物。
以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會不可逆地與靶點(diǎn)結(jié)合,長久地鎖住靶點(diǎn),不讓它“作惡”,同時二代相比一代作用靶點(diǎn)更加廣泛,這是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機(jī)理上賊顯著的區(qū)別。
三代靶向藥物是作用于一代或者二代靶向藥物發(fā)生耐藥的特定基因突變(T790M),具有高度的特定基因突變選擇性。
基因解碼提示:一代和二代靶向藥的適用人群比較相似,都是用于患者的初始治療,二代比一代顯示出更好的療效,而三代靶向藥適用于患者在接受一代或二代靶向藥治療之后、且出現(xiàn)了特定的耐藥基因突變。至于什么樣的患者適合靶向治療,還是要看基因解碼檢測的結(jié)果。
EGFR罕見突變和插入突變該如何選擇用藥?
基因解碼提示,在EGFR突變的患者中,除了常見的19/21位點(diǎn)突變外,還有3種罕見突變:G719X(18外顯子)、S768I(20外顯子)和L861Q(21外顯子)。
針對這3種位點(diǎn)突變,基因解碼推薦使用阿法替尼,但是,阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。另外,ASCO報道了奧希替尼針對這類不常見突變的療效也不錯,因此也可做選擇藥物。
EGFR 20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型,發(fā)生率4%左右。EGFR 20 外顯子插入突變的患者對普通的靶向藥物療效不是很好。但針對EGFR 20外顯子插入突變,目前尚無批準(zhǔn)的藥物,很多研究在開展,可參考的治療方案如下:
化療
阿法替尼和達(dá)克替尼
波齊替尼和TAK788(AP32788)
阿法替尼+西妥昔單抗
奧希替尼+西妥昔單抗
領(lǐng)先二代EGFR抑制劑耐藥后該如何處理?
基因解碼案例:
王先生,肺腺癌,在佳學(xué)基因進(jìn)行了腫瘤靶向用藥指導(dǎo)后,結(jié)果顯示EGFR第21號外顯子L858R陽性,使用領(lǐng)先代靶向藥物凱美瑞1年時間后出現(xiàn)了耐藥,腫瘤也有所進(jìn)展。家屬再次送檢樣本至佳學(xué)基因進(jìn)行檢測分析,顯示L858R陰性,T790M陽性,使用三代靶向藥物奧希替尼后,效果顯著。
基因解碼答疑:在所有耐藥的患者中,大概50-60%都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M突變,其他突變的原因包括c-MET擴(kuò)增、表型轉(zhuǎn)化等,關(guān)于耐藥的機(jī)制和處理方案如下。
60%的患者是由于出現(xiàn)繼發(fā)耐藥突變----T790M 突變,一旦T790M突變,可以使用三代靶向藥物奧希替尼(泰瑞沙);
20%的患者耐藥是因?yàn)榕月芳せ睿热鏲-MET 擴(kuò)增,也就是說腫瘤細(xì)胞的增殖繞開了EGFR,走了另外一條路。如果基因解碼顯示MET擴(kuò)增或突變,可以聯(lián)合克唑替尼治療;
表型改變也是一代靶向藥物產(chǎn)生耐藥的一種情況,比如腺癌會向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化,上皮細(xì)胞癌會向間葉細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化。針對這種情況,就需要聯(lián)合小細(xì)胞肺癌的化療方案進(jìn)行相應(yīng)的治療;
EGFR驅(qū)動基因的下游信號通路激活,也會導(dǎo)致原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。這種情況要具體判斷,如果沒有任何靶向藥物可以選用,那么就要考慮化療了。
基因解碼提示:癌細(xì)胞是不斷發(fā)展變化的,綜上分析EGFR耐藥機(jī)制眾多,具體是哪一種情況,還需再次進(jìn)行腫瘤用藥基因解碼,實(shí)時監(jiān)控腫瘤突變類型,對癥用藥。
第三代EGFR抑制劑(奧希替尼)耐藥后怎么辦?
奧希替尼作為一二代靶向藥耐藥后的選擇,仍然會產(chǎn)生耐藥。它的耐藥同樣是伴隨各種基因?qū)用娴脑?,比如繼發(fā)C797S的共生突變,其他旁路激活等。針對三代藥物耐藥后的處理方法,也是需要再次進(jìn)行基因解碼找到原因,再看如何處理。(注:如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上,就是反式突變;位于相同等位基因上,則是順式突變。)
三代耐藥機(jī)制 |
可采取的治療方案 |
|
C797s與 T790M |
順式突變 |
EAI045聯(lián)合西妥昔單抗/Brigiation聯(lián)合西妥昔單抗 |
反式突變 |
一代靶向藥與奧希替尼聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)耐藥 |
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EGFR擴(kuò)增及缺失 |
三代靶向藥+西妥昔單抗或阿法替尼 |
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MET擴(kuò)增 |
MET抑制劑克唑替尼與三代靶向藥連用 |
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HER2擴(kuò)增 |
多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗 |
|
RAS信號通路介導(dǎo)奧希替尼耐藥 |
奧希替尼聯(lián)合司美替尼 |
|
其他旁路 |
奧希替尼聯(lián)合旁路激活分子的相應(yīng)藥物 |
基因解碼案例
案例一:
劉先生,肺腺癌患者,2016年9月在佳學(xué)基因進(jìn)行靶向用藥指導(dǎo)基因解碼,顯示EGFR基因L858R突變,服用靶向藥物吉非替尼11個月后,出現(xiàn)耐藥,隨后送檢血漿樣本進(jìn)行基因解碼,結(jié)果顯示有T790M和C797S反式突變,隨即患者接受了奧希替尼+吉非替尼聯(lián)合治療,治療2周內(nèi)患者的臨床情況明顯緩解,且血漿內(nèi)C797S突變的水平也明顯下降。
基因解碼提示:二次進(jìn)行基因解碼時,不可使用領(lǐng)先次送檢的組織樣本,經(jīng)過了數(shù)月的靶向藥治療,腫瘤基因很大可能會發(fā)生改變。一種情況是敏感靶點(diǎn)經(jīng)藥物治療后消失了,第二種情況是經(jīng)過數(shù)月TKI的刺激出現(xiàn)了繼發(fā)耐藥的基因突變。數(shù)月前的樣本不能反映這兩種情況。因此,首次檢測或二次檢測都需要使用近3個月內(nèi)的組織樣本,如無組織樣本可以用游離核酸保存管保存血液送檢。
案例二:
李女士,56歲,肺鱗癌患者,在佳學(xué)基因進(jìn)行肺癌靶向用藥指導(dǎo)基因解碼,結(jié)果顯示EGFR T790M陽性(豐度1.07%),L858R弱陽性(豐度:0.25%),醫(yī)生結(jié)合檢測報告,為患者開奧希替尼口服,服用兩個月后,效果不佳,針對EGFR出現(xiàn)雙突變(T790M、L858R雙陽性)為什么奧希替尼效果不佳?
基因解碼答疑:首次檢測出雙突變,有兩種用藥方式,一種是用奧希替尼,一種是聯(lián)合用藥,只服用奧希替尼無效后,可以考慮聯(lián)合用藥;對于鱗癌而言,和腺癌相比,藥效可能不如腺癌更好,因此李女士服用奧希替尼效果不佳;另外,不能排除還存在其它基因的突變,比如在腫瘤中TP53是高發(fā)突變的基因,但目前沒有獲批藥物;突變豐度也和療效相關(guān),李女士的突變豐度低,表明突變的靶點(diǎn)位點(diǎn)少,療效沒有突變豐度高的好。個體基因差異,即使是腺癌、女性、不吸煙患者,存在EGFR突變,也不是百分百有效。
服用奧希替尼耐藥后,非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化為了小細(xì)胞肺癌,怎么辦?
基因解碼案例:
方女士,非小細(xì)胞肺癌患者(腺癌),首次在佳學(xué)基因進(jìn)行腫瘤靶向用藥指導(dǎo)檢測,發(fā)現(xiàn)21號外顯子(L858R)突變,接收厄洛替尼治療1年后耐藥,送檢血漿樣本檢測出現(xiàn)T790M突變,接收奧希替尼治療13個月后再次出現(xiàn)耐藥,且患者腫瘤進(jìn)展迅速,重新進(jìn)行肺部活檢,發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化,并且有EGFR 21號外顯子突變和EGFR基因擴(kuò)增,T790M突變消失。隨及患者改用卡鉑+依托泊苷化療,2周期后患者的腫瘤明顯縮?。≒R),癥狀也明顯緩解。
基因解碼答疑:是的,沒錯。在奧希替尼治療后,腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化耐藥在臨床的報道中也不算少見,其他一代、二代靶向藥物中也可能出現(xiàn)這類耐藥。
在這些細(xì)胞中,出現(xiàn)RB活性丟失、TP53活性丟失等小細(xì)胞肺癌的特征性改變,盡管這些細(xì)胞仍保留有原始的EGFR突變,但表達(dá)水平卻出現(xiàn)了不同程度的下降,這暗示采用針對EGFR突變的治療可能已經(jīng)不會起效了。通常的治療方案是采用針對小細(xì)胞肺癌的化療方案如依托泊苷或含鉑的化療。
佳學(xué)基因小結(jié):
作為生命力的一種形式,癌癥細(xì)胞在不斷地武裝自我,在攻擊中學(xué)會變異,克服藥物對其的殺傷。另一方面,人類不斷突破自我認(rèn)知,尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物,新的治療方法,也一次次向癌癥細(xì)胞發(fā)起新的回?fù)簦瑸榛颊邘硇碌闹委熗緩健?a href="http://www.genejiedu.com/gene/symbol/show/EGFR">EGFR靶向藥的故事還在繼續(xù),腫瘤與基因解碼專家的戰(zhàn)爭也在繼續(xù)。只有更深刻地理解癌癥的本質(zhì),才能更好地了解癌癥預(yù)后和發(fā)展新的治療策略。
目前,通過佳學(xué)基因解碼,能夠獲得有助于癌癥早期篩查、輔助診斷、用藥指導(dǎo)和預(yù)后跟蹤的有益信息,不僅可以推薦靶向用藥,也可以觀察癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險,動態(tài)跟蹤治療的效果,進(jìn)而為癌癥患者進(jìn)行個性化治療,為其帶來更好的治療效果。
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