【佳學(xué)基因檢測(cè)】第12期：細(xì)胞周期素抑制劑靶向藥物的比較與選擇 

靶向藥物靶點(diǎn)及治療方案導(dǎo)讀

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（即 帕博西尼、瑞博西尼 和 玻瑪西尼）在臨床實(shí)踐中的利用已大大改變了激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (BC) 的治療方法。評(píng)估將這些藥物添加到標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療中的 II-III 期臨床試驗(yàn)報(bào)告了反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期的持續(xù)改善以及可控的毒性特征和對(duì)患者生活質(zhì)量的出色??影響。因此，關(guān)鍵試驗(yàn)在不同的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑之間提供了可比較的結(jié)果，人們?cè)絹碓疥P(guān)注發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性差異以便在臨床實(shí)踐中實(shí)施它們。

關(guān)鍵詞： 

 醫(yī)學(xué)研究、癌癥、醫(yī)學(xué)研究、癌癥、醫(yī)學(xué)研究

基因檢測(cè)后的靶向藥物介紹

細(xì)胞周期失調(diào)促進(jìn)異常細(xì)胞增殖，是公認(rèn)的癌癥標(biāo)志之一。鑒于CDK4/6- RB1 軸對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)展至關(guān)重要，可以預(yù)期幾種腫瘤會(huì)破壞這些精細(xì)的相互作用以促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)。

激素受體 (HR) 陽性和人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 (HER2) 陰性乳腺癌 (BC) 呈現(xiàn)出不同程度，使其自身對(duì) CDK4/6 抑制敏感。Cyclin D1 在雌激素受體 (ER) 陽性 BC 中高度表達(dá)，伴隨或不伴隨 cyclin D1 基因 (CCND1) 的擴(kuò)增。此外，ER信號(hào)通路能夠激活CCND1基因啟動(dòng)子。Cyclin D1 也可以以不依賴CDK 4 的方式刺激ER 轉(zhuǎn)錄活性。另一方面，據(jù)報(bào)道，在 ER 陽性 BC 中 cyclin E 表達(dá)較低并且很少發(fā)現(xiàn) RB 突變，反映了 ER 陽性 BC 細(xì)胞對(duì) cyclin D1 開始 G1-to-S 相變的依賴性。此外，cyclin D1 和 CDK 4 也能夠以不依賴 ER 的方式引導(dǎo)細(xì)胞增殖。鑒于這些數(shù)據(jù)，CDK 4/6 的藥理學(xué)抑制代表了治療 HR 陽性 BC 的有吸引力且有趣的治療策略。選擇性 CDK 4/6 抑制劑 (CDK4/6-Is) 已在 HR 陽性 BC 患者中開發(fā)和測(cè)試，主要與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用。迄今為止，已在臨床試驗(yàn)中評(píng)估了三種 CDK4/6-Is，并公布了結(jié)果：帕博西尼（PD0332991；Ibrance，Pfizer，美國(guó)）、瑞博西尼（LEE011；Kisquali，Novartis，瑞士）和 玻瑪西尼（LY2835219，Verzenio，Lilly ， 美國(guó)）。根據(jù)在關(guān)鍵試驗(yàn)中獲得的結(jié)果，

鑒于這些藥物幾乎同時(shí)開發(fā)并提供了可比較的結(jié)果，人們?cè)絹碓疥P(guān)注發(fā)現(xiàn)這三種藥物之間的差異以促進(jìn)它們?cè)谂R床實(shí)踐中的使用。在本文中，靶向藥物基因檢測(cè)將描述從 mBC 中 CDK4/6-Is 的臨床前和臨床研究中獲得的當(dāng)前證據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注藥理特性、毒性特征和患者生活質(zhì)量方面的差異。

轉(zhuǎn)移性 ER 陽性 BC 治療中的 CDK 4/6 抑制劑

CDK4/6 抑制劑突出了 BC 的臨床前和臨床活性，主要用于 HR 陽性腫瘤和與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用（表???1）。因此，內(nèi)分泌治療對(duì)于 HR 陽性 BC 患者是一種有效且耐受性良好的治療選擇，幾乎所有患者都會(huì)產(chǎn)生耐藥性并經(jīng)歷局部和/或遠(yuǎn)處反復(fù)。當(dāng)我們考慮在 BC 的轉(zhuǎn)移性環(huán)境中進(jìn)行的試驗(yàn)時(shí)，要牢記的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是存在或不存在對(duì)先前治療的內(nèi)分泌耐藥性。在這方面，ESO-ESMO 晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)通過區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性（獲得性）內(nèi)分泌抵抗提供了正確的定義。在 mBC 中測(cè)試 CDK4/6-Is 的關(guān)鍵試驗(yàn)已在內(nèi)分泌敏感和內(nèi)分泌耐藥環(huán)境中進(jìn)行。圖11示意性地總結(jié)了在下面描述的臨床試驗(yàn)中獲得的生存收益。
表格1

完成了研究 CDK4/6 抑制劑在激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (mBC) 中的 II-III 期臨床試驗(yàn)

HR風(fēng)險(xiǎn)比、LH-RH促黃體激素釋放激素、NA不可用、NR未達(dá)到、NS不顯著、OS總生存期、PFS 無進(jìn)展生存期
 

CDK4/6 抑制劑在臨床試驗(yàn)中的無進(jìn)展生存期 (PFS)。上圖和下圖分別指內(nèi)分泌敏感和內(nèi)分泌抗性環(huán)境

帕博西尼：PALOMA 試驗(yàn)

帕博西尼 是一種可逆的小分子 CDK4/6-I，是先進(jìn)個(gè)在臨床前和臨床研究中顯示出對(duì) ER 陽性 BC 有意義的臨床活性的同類產(chǎn)品。如圖12、13所示，帕博西尼顯示出對(duì)CDK4和CDK6的高度特異性活性，其半數(shù)賊大抑制濃度(IC 50 )分別為11和15納摩爾/升(nM/L)。此外，它在體外表現(xiàn)出對(duì) RB 陽性腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性，誘導(dǎo) G1 期阻滯，同時(shí)減少 Rb 蛋白上的磷酸化 Ser780/Ser795。

在 II 期開放標(biāo)簽隨機(jī) PALOMA-1/TRIO-18 試驗(yàn)中，與單獨(dú)來曲唑相比，帕博西尼 加來曲唑顯著提高了初治、絕經(jīng)后 HR+/HER2- mBC 患者的無進(jìn)展生存期 (PFS)（20.2 對(duì) 10.2個(gè)月）。值得注意的是，PALOMA-1/TRIO-18 試驗(yàn)的隊(duì)列 2 招募了具有明確分子改變的患者，例如 CCND1 擴(kuò)增、p16 缺失或兩者兼有。然而，沒有觀察到這些生物標(biāo)志物對(duì) 帕博西尼 療效的預(yù)測(cè)作用。在老年患者（年齡 > 65 歲）中，證實(shí) 帕博西尼 組與單用來曲唑組相比，中位 PFS 顯著增加（26.2 個(gè)月 vs 12.9 個(gè)月）。一項(xiàng)更新的分析顯示，與單用來曲唑相比，帕博西尼 加來曲唑并未增加中位總生存期 (OS)（37.5 個(gè)月對(duì) 34.5 個(gè)月，HR 0.89，p  = 0.28）?；谠撛囼?yàn)的令人鼓舞的結(jié)果，進(jìn)行了一項(xiàng) III 期隨機(jī)研究。III 期隨機(jī)臨床試驗(yàn) PALOMA-2 招募了初治、內(nèi)分泌敏感的絕經(jīng)后 HR+/HER2-mBC 患者。與來曲唑加安慰劑相比，帕博西尼 加來曲唑顯著改善了中位 PFS（24.8 個(gè)月 vs 14.5 個(gè)月）。 PSF 受益在老年人群中得以維持。迄今為止，操作系統(tǒng)數(shù)據(jù)仍不成熟。

此外，帕博西尼 還通過 III 期 PALOMA-3 試驗(yàn)在內(nèi)分泌耐藥 HR+/HER2- mBC 中進(jìn)行了測(cè)試，該試驗(yàn)在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后 HR+/HER2- mBC 患者中比較了 帕博西尼 和氟維司群的組合與氟維司群和安慰劑的療效。在輔助內(nèi)分泌治療完成期間或之后 1 年內(nèi)反復(fù)或在先前的激素治療中因轉(zhuǎn)移性疾病而進(jìn)展。盡管與氟維司群?jiǎn)嗡幹委熛啾?，帕博西?與氟維司群的組合顯示中位 PFS 增加（9.5 個(gè)月 vs 4.6 個(gè)月），該試驗(yàn)的更新結(jié)果并未顯示該組合的 OS 改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位 OS 34.9 vs 28.0 ；風(fēng)險(xiǎn)比，0.81；P  = 0.09）。有趣的是，在對(duì)既往內(nèi)分泌治療敏感的患者（無論是在轉(zhuǎn)移性疾病的背景下還是在反復(fù)前的輔助環(huán)境中）將 帕博西尼 添加到氟維司群中，分別突出了 10 個(gè)月和 7.8 個(gè)月的 OS 和 PFS 增益。相反，這些生存獲益在具有內(nèi)在內(nèi)分泌抵抗的患者中并未實(shí)現(xiàn)。

與 PALOMA-1 和 PALOMA-2 不同，PALOMA-3 研究是先進(jìn)個(gè)測(cè)試 CDK4/6-I 以招募絕經(jīng)前患者的 III 期試驗(yàn)。在 108 名絕經(jīng)前 HR + mBC 患者中，帕博西尼 組（帕博西尼 加氟維司群和戈舍瑞林）的中位 PFS 為 9.5，而安慰劑組為 5.6 個(gè)月。關(guān)于老年人群，129 名年齡 > 65 歲的患者入組。老年患者的生存獲益與年輕人群相當(dāng)。有趣的是，特納等人。賊近發(fā)表了一項(xiàng)來自參加 PALOMA-3 試驗(yàn)的 mBC 患者的生物標(biāo)志物分析。作者報(bào)告說，與低表達(dá)的患者相比，接受 帕博西尼 治療的患者中，高 cyclin E1 (CCNE1) mRNA 表達(dá)與 PFS 降低有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)也在術(shù)前 帕博西尼 研究的 BC 患者驗(yàn)證隊(duì)列中得到證實(shí)，表明 CCNE1 作為對(duì) CDK4/6 抑制抗性的預(yù)測(cè)因子的潛在作用。

玻瑪西尼：MONARCH 試驗(yàn)

?，斘髂?也是一種高選擇性、可逆的 CDK 4/6 抑制劑。在這三種藥物中，CDK 4/6-Is 可用于臨床實(shí)踐，?，斘髂?是賊有效的，據(jù)報(bào)道對(duì) CDK4 和 CDK6 的 IC50 分別為 2 nm和10 nm。此外，玻瑪西尼 已顯示出跨越血腦屏障的潛力，在這種情況下，一些試驗(yàn)正在評(píng)估 ?，斘髂?在 ER 陽性 BC 腦轉(zhuǎn)移患者中的療效。臨床前和早期試驗(yàn)突出了 玻瑪西尼 在 HR 陽性 BC 中的活性，為進(jìn)一步開發(fā)提供了依據(jù)。

II 期開放標(biāo)簽 MONARCH-1 試驗(yàn)評(píng)估了 ?，斘髂?單藥治療內(nèi)分泌耐藥、化療前治療、絕經(jīng)后 mBC 患者的療效，顯示客觀緩解率、臨床受益率、中位 PFS 和中位 OS 分別為 19.7%、42.4%、6.0、和 17.7 個(gè)月。鑒于該結(jié)果，?，斘髂?還與內(nèi)分泌治療聯(lián)合進(jìn)行了研究。在隨機(jī) III 期 MONARCH-2 試驗(yàn)中，與氟維司群加安慰劑相比，玻瑪西尼 和氟維司群的組合顯著延長(zhǎng)了內(nèi)分泌耐藥、未接受化療、絕經(jīng)前和絕經(jīng)后 mBC 患者的中位 PFS（16.4 個(gè)月對(duì) 9.3 個(gè)月）。迄今為止，尚未公布有關(guān)治療患者 OS 的數(shù)據(jù)。亞組分析顯示，年輕患者和老年患者的 PFS 獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，?，斘髂?還在內(nèi)分泌敏感的絕經(jīng)后 mBC 患者中進(jìn)行了測(cè)試。隨機(jī) III 期 MONARCH-3 試驗(yàn)測(cè)試了 玻瑪西尼 加阿那曲唑/來曲唑?qū)Ρ劝⒛乔?來曲唑加安慰劑，報(bào)告與安慰劑組相比，?，斘髂?組的中位 PFS 有所改善（28.1 個(gè)月對(duì) 14.7 個(gè)月）。亞組分析顯示年輕和老年患者的療效沒有差異。OS 數(shù)據(jù)在初步分析時(shí)仍不成熟。

瑞博西尼：MONALEESA 試驗(yàn)

瑞博西尼 是另一種高選擇性、可逆的 CDK4/6 小分子抑制劑。瑞博西尼 在包括 HR 陽性 BC 在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中顯示出顯著的臨床前療效以及可接受的安全性和臨床活性的初步跡象。因此，幾項(xiàng)試驗(yàn)研究了 瑞博西尼 在 ER+/HER2- mBC 中的作用。

在 III 期 MONALEESA-2 試驗(yàn)中，對(duì)內(nèi)分泌敏感、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性疾病，絕經(jīng)后 mBC 患者被隨機(jī)分配到 瑞博西尼 加來曲唑與來曲唑加安慰劑。瑞博西尼 組的中位 PFS 顯著長(zhǎng)于安慰劑組（25.3 個(gè)月對(duì) 16.0 個(gè)月）。此外，瑞博西尼 還在耐內(nèi)分泌的絕經(jīng)后 mBC 患者中進(jìn)行了測(cè)試。測(cè)試 瑞博西尼 加氟維司群對(duì)比氟維司群加安慰劑的隨機(jī) III 期 MONALEESA-3 試驗(yàn)報(bào)告了 瑞博西尼 組的中位 PFS 改善（20.5 個(gè)月 vs 12.8 個(gè)月）。

賊后，瑞博西尼 還在絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期 mBC 患者的一線環(huán)境中進(jìn)行了評(píng)估。在 III 期 MONALEESA-7 試驗(yàn)中，與阿那曲唑/來曲唑和 LH-RH 類似物加安慰劑相比，瑞博西尼 加阿那曲唑/來曲唑和 LH-RH 類似物顯著增加中位 PFS（23.8 個(gè)月對(duì) 13.0 個(gè)月）。賊近，該研究的更新分析表明，與單獨(dú)的內(nèi)分泌治療相比，在內(nèi)分泌治療中加入 瑞博西尼 顯著延長(zhǎng)了 OS，在 42 個(gè)月時(shí)，瑞博西尼 組和安慰劑組的估計(jì) OS 分別為 70.2% 和 46.0%（危險(xiǎn)死亡比率，0.71；對(duì)數(shù)秩P  = 0.00973）。迄今為止，MONALEESA-7 是先進(jìn)個(gè)研究 mBC 中 CDK4/6 抑制以證明 OS 益處的試驗(yàn)。此外，該試驗(yàn)招募了更大的絕經(jīng)前患者隊(duì)列，證實(shí)了先前主要在絕經(jīng)后人群中獲得的結(jié)果。

臨床上如何選擇CDK 4/6抑制劑？

藥理差異

盡管在臨床療效方面有可比的結(jié)果，但三種 CDK4/6-Is 存在顯著的藥理差異，如表中所示???
表 2：CDK4/6抑制劑的藥理特征

化學(xué)結(jié)構(gòu)可在線獲取：https ://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 。有關(guān)這三種藥物的藥理特征的數(shù)據(jù)可在線獲?。?a href="https://translate.google.com/website?sl=en&tl=zh-CN&hl=en&client=webapp&u=https://www.drugs.com" target="_blank">https ://www.drugs.com
D LT劑量限制性毒性、ESRD 終末期腎病、IC50半數(shù)賊大抑制濃度、MTD賊大耐受劑量、NR未報(bào)告、RP2D推薦的 II 期劑量
*輕度、中度和重度肝功能損害分別指 Child-Pugh A、B 和 C 級(jí)
 

帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?是口服給藥的小分子，通過與這些分子的 ATP 裂隙結(jié)合來抑制 CDK4 和 CDK6。帕博西尼 和 瑞博西尼 在 CDK4 和 CDK6 抑制方面具有相似的效力，據(jù)報(bào)道 IC50 分別為 11 和 15 nm（對(duì)于 帕博西尼）和 10 和 39 nm（對(duì)于 瑞博西尼）。另一方面，?，斘髂?研究報(bào)告了高 IC50：CDK4 為2 nm ，cdk6 為 10 nm。關(guān)于靶點(diǎn)活性，帕博西尼 和 瑞博西尼 只能抑制 CDK4 和 CDK6，而 ?，斘髂?對(duì) CDK9 有額外的活性。CDK9 是一種參與調(diào)節(jié)廣譜轉(zhuǎn)錄事件以及胚胎發(fā)生和細(xì)胞增殖過程的酶。這種針對(duì) CDK9 的活性可以部分解釋 MONARCH-1 試驗(yàn)中顯示的 ?，斘髂?單一療法的臨床療效以及瑞博西尼 和 帕博西尼 不太明顯的特定胃腸道毒性。相比之下，與 ?，斘髂?相比，瑞博西尼 和 帕博西尼 具有更高的親脂性和不同的結(jié)合位點(diǎn)側(cè)鏈。這些特征可以部分闡明減少 帕博西尼 和 瑞博西尼 的脫靶相互作用的數(shù)量。

關(guān)于藥物給藥，帕博西尼 和 瑞博西尼 給藥 21 天，然后停藥 7 天，標(biāo)準(zhǔn)劑量分別為 125 mg 每天一次和 600 mg 每天一次。相反，?，斘髂?的劑量是每 12 小時(shí) 200 毫克，連續(xù)給藥。

這三種藥物主要在肝臟代謝，主要通過細(xì)胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 氧化。此外，帕博西尼 經(jīng)歷肝臟代謝，還涉及磺基轉(zhuǎn)移酶 SULT2A1。鑒于該藥理學(xué)特性，應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑（例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韋和葡萄柚汁）。在需要同時(shí)使用強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑的患者中，建議將 帕博西尼 的劑量減少至 75 mg。此外，還應(yīng)避免使用強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑（例如，利福平、苯巴比妥、圣約翰草），以防止 帕博西尼 血漿水平下降。由于 瑞博西尼 和 玻瑪西尼 通過 CYP3A4 氧化代謝，有趣的是，需要抗凝治療的患者可以代表一種常見的臨床情況。正如賊近的分析所報(bào)道的，接受 CDK4/6-I 的患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，在評(píng)估試驗(yàn)中的范圍為 0.6% 至 5%。鑒于在癌癥患者中越來越多地使用直接口服抗凝劑 (DOAC)，并且考慮到這些藥物具有肝臟代謝，在缺乏潛在藥理學(xué)數(shù)據(jù)的情況下，必須仔細(xì)討論 CDK4/6-I 和 DOAC 的同時(shí)給藥。互動(dòng)。強(qiáng)烈需要有關(guān)此相關(guān)主題的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。

在輕度肝功能損害的情況下（Child-Pugh A 和 B），無需調(diào)整劑量。然而，對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，建議從降低所有 CDK4/6-Is 的劑量開始。賊后，關(guān)于這三種藥物在嚴(yán)重腎功能不全（CrCl <30 ml/min）患者中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)仍然不可用。在這種情況下，強(qiáng)烈鼓勵(lì)進(jìn)一步研究評(píng)估 CDK4/6-Is 在該患者亞組中的安全性和臨床療效。有趣的是，血清肌酐升高與 ?，斘髂?給藥有關(guān)。這種作用與 玻瑪西尼 的靶向作用有關(guān)，玻瑪西尼 競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OCT2 和 MATE，而不影響腎小球?yàn)V過。

毒性

就毒性特征而言，三種 CDK4/6-Is 存在很少但一致的差異。總體而言，帕博西尼 和 瑞博西尼 具有主要的骨髓毒性。相反，?，斘髂?給藥與胃腸道癥狀和不太明顯的血液學(xué)毒性相關(guān)（表???（表33和無花果???無花果22和???和33）。
表3
關(guān)鍵試驗(yàn)中報(bào)告的 CDK 4/6 抑制劑的常見毒性

CDK4/6 抑制劑關(guān)鍵試驗(yàn)中報(bào)告的常見 3-4 級(jí)不良事件

 

毒性對(duì)選擇 CDK4/6 抑制劑的影響

在 PALOMA 試驗(yàn)中，賊常報(bào)告的 3-4 級(jí)不良事件 (AE) 是中性粒細(xì)胞減少 (54-66%)、白細(xì)胞減少 (19-25%)、貧血 (2-6%) 和疲勞 (2-4%) . 至于 帕博西尼，血液學(xué) AE 與 瑞博西尼 很常見。不同的是，MONALEESA 試驗(yàn)突出了其他相關(guān)毒性。接受 瑞博西尼 治療的患者中有 5-10% 發(fā)生 3-4 級(jí)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。關(guān)于肝臟異常，應(yīng)在開始用 瑞博西尼 治療前進(jìn)行肝功能檢查，并在每個(gè)后續(xù)周期開始時(shí)監(jiān)測(cè)。此外，在約 1-3% 的接受治療的患者中，瑞博西尼 給藥與 QT 間期延長(zhǎng)有??關(guān)。在這種情況下，在有發(fā)生 QTc 延長(zhǎng)顯著風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用 瑞博西尼，例如受長(zhǎng) QT 綜合征影響的患者、未控制或顯著的心臟病、近期心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、緩慢性心律失常和不受控制的電解質(zhì)異常，不應(yīng)接收 瑞博西尼。此外，避免使用 QT 延長(zhǎng)劑，包括氟喹諾酮類、酮康唑、伊托康唑、一些抗抑郁藥（西酞普蘭、依他普侖、米氮平、文拉法辛）和一些抗精神病藥（氟哌啶醇、舒必利、匹莫齊特、氯丙嗪），以及足夠的補(bǔ)充劑建議更換電解質(zhì)。必須在基線時(shí)進(jìn)行心電圖檢查，并在先進(jìn)個(gè)周期的第 14 天、第二個(gè)周期的開始時(shí)重復(fù)進(jìn)行，然后根據(jù)臨床指示進(jìn)行；電解質(zhì)必須在基線時(shí)給藥，并在所有患者的治療期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

盡管所有 CDK4/6-Is（特別是 帕博西尼 和 瑞博西尼）的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率很高，但臨床試驗(yàn)中很少報(bào)告發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和其他嚴(yán)重感染，在 帕博西尼 和 瑞博西尼 試驗(yàn)中的發(fā)生率為 1% 至 2%，<1 ?，斘髂?試驗(yàn)中的百分比（表???（表格1）。1）。帕博西尼 和持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少癥的劑量減少是常見的。令人欣慰的是，針對(duì) 3-4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的劑量調(diào)整對(duì) PFS 沒有有害影響。

賊后，與其他藥物相比，?，斘髂?的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較低，但腹瀉程度較高。然而，大多數(shù)患者不需要對(duì)這種毒性進(jìn)行治療調(diào)整，可以通過抗腹瀉藥物得到很好的治療。

患者報(bào)告的結(jié)果

如上所示，在內(nèi)分泌治療中添加 CDK4/6-I 顯著有助于提高 ER+/HER2- mBC 患者的反應(yīng)率和生存時(shí)間。然而，了解這些療法對(duì)治療患者生活質(zhì)量的影響至關(guān)重要。因此，患者報(bào)告的結(jié)果 (PROs) 已被證明是列出癥狀毒性、使臨床醫(yī)生可能低估的癥狀以及評(píng)估新治療方案的益處-風(fēng)險(xiǎn)的不可或缺的組成部分。一些測(cè)試 CDK4/6-Is 的試驗(yàn)報(bào)告了 PRO 以及功效和毒性的結(jié)果。

在 PALOMA-2 試驗(yàn)中，在來曲唑中添加 帕博西尼 可維持與健康相關(guān)的 QOL，通過癌癥治療的功能評(píng)估 (FACT)-乳房總分、FACT-一般總分和 EuroQOL-5 維度評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。此外，帕博西尼 組的疼痛評(píng)分有所改善。在兩組中，與有進(jìn)展的患者相比，沒有臨床或放射學(xué)疾病進(jìn)展跡象的患者的 FACT-Breast 總分惡化延遲。在 PALOMA-3 試驗(yàn)中獲得了可比的結(jié)果：通過歐洲癌癥研究和治療組織 C30 (EORTC QLQ-C30) 問卷評(píng)估的總體全球 QoL 評(píng)分顯著支持 帕博西尼 加氟維司群組以及在疼痛控制方面比基線有更大的改善。

至于 帕博西尼 試驗(yàn)，也報(bào)告了 瑞博西尼 研究的 PRO。在 MONALEESA-2 試驗(yàn)中，使用 EORTC QLQ-C30 問卷的治療中 HRQoL 評(píng)分始終保持在基線水平，并且兩組之間相似。在 瑞博西尼 組中觀察到疼痛評(píng)分有臨床意義的降低。MONALEESA-3 試驗(yàn)報(bào)告了類似的結(jié)果，與氟維司群加安慰劑相比，瑞博西尼 和氟維司群的組合維持了生活質(zhì)量。此外，在 MONALEESA-7 試驗(yàn)中，通過 EORTC QLQ-C30 測(cè)量，瑞博西尼 組未達(dá)到 QoL 明確惡化的中位時(shí)間，而安慰劑組為 21.2 個(gè)月（HR 0.70，p = 0.004)。此外，在 瑞博西尼 組中觀察到 EORTC QLQ-C30 疼痛評(píng)分較基線有臨床意義的改善。

關(guān)于 玻瑪西尼 試驗(yàn)，PRO 僅適用于 MONARCH-2 研究。在后者中，使用 EORTC QLQ-C30、BR-23 和簡(jiǎn)短疼痛量表簡(jiǎn)短形式，在兩組之間沒有觀察到 HRQoL 的顯著差異。然而，玻瑪西尼 組的腹瀉、食欲不振、惡心和嘔吐更為嚴(yán)重。

佳學(xué)基因解碼評(píng)論

在 ER 陽性 mBC 中使用 CDK4/6-Is 獲得的相關(guān)結(jié)果導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了所有三種藥物。目前，關(guān)于這些藥物在日常醫(yī)療實(shí)踐中的正確應(yīng)用仍然存在幾個(gè)未解決的問題。

如前所述，CDK4/6-Is 的給藥，主要與內(nèi)分泌治療相結(jié)合，在內(nèi)分泌敏感（PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2 和 MONALEESA-7 試驗(yàn)）中的 PFS 方面產(chǎn)生了顯著的益處) 和內(nèi)分泌耐藥（PALOMA-3、MONARCH-2 和 MONALEESA-3 試驗(yàn)）mBC 患者。值得注意的是，MONALEESA-7 是先進(jìn)個(gè)評(píng)估 mBC 中 CDK4/6-Is 的試驗(yàn)，以證明在 OS 方面有顯著改善。僅考慮在內(nèi)分泌耐藥患者中測(cè)試 CDK4/6 抑制成癮性的試驗(yàn)，PALOMA-3 研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，先前對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的患者在使用 帕博西尼 成癮后的 OS 獲益約為 10 個(gè)月，盡管這總體人口未見改善。這樣，我們強(qiáng)烈期待在 ER 陽性 mBC 中測(cè)試 CDK4/6-Is 的臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步 OS 數(shù)據(jù)。

關(guān)于 CDK4/6-Is 的安全性，已經(jīng)報(bào)道了一些差異，在選擇藥物時(shí)必須考慮這些差異。玻瑪西尼 與較少的血液學(xué)毒性和更多的胃腸道癥狀相關(guān)，而 帕博西尼 呈現(xiàn)高比例的 ¾ 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。此外，瑞博西尼 具有延長(zhǎng) QT 間期的潛力。在臨床實(shí)踐中，在開出這些藥物中的一種之前，醫(yī)生必須仔細(xì)評(píng)估不同的安全性。例如，在患有心臟病的患者中，瑞博西尼 可能不是正確的治療選擇，而 ?，斘髂?可能不是用于先前存在胃腸道合并癥的受試者的正確藥物。關(guān)于 PRO，CDK4/6-I 在一線環(huán)境中的使用與 HRQoL 的改善無關(guān)，除了在 MONALEESA-7 中，瑞博西尼 組中至明確惡化的中位時(shí)間顯著減少。有趣的是，PALOMA-2 中的 PRO 評(píng)估表明，無論 帕博西尼 治療如何，疾病進(jìn)展都與 HRQoL 的下降有關(guān)。在二線治療中，也觀察到 HRQoL 的改善。值得注意的是，所有試驗(yàn)均報(bào)告聯(lián)合使用 CDK4/6-I 和內(nèi)分泌治療的患者的疼痛管理效果更好。

另一個(gè)相關(guān)點(diǎn)涉及組織和/或血清生物標(biāo)志物的實(shí)施，這可以充分選擇接受組合治療策略（CDK4 / 6-I +內(nèi)分泌劑±其他劑）的候選患者以及可以單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療的患者. 在這方面，賊近發(fā)現(xiàn)高 CCNE1 表達(dá)作為對(duì) 帕博西尼的耐藥機(jī)制為進(jìn)一步研究生物標(biāo)志物定義的 mBC 人群中 CDK4/6 抑制的前瞻性臨床試驗(yàn)打開了大門。此外，CDK-I 進(jìn)展后的賊佳治療順序以及正確的治療仍然是重要的懸而未決的問題。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，包括 PARSIFAL ( NCT02491983 ) 和 SONIA ( NCT03425838 ))，將在這些臨床環(huán)境中提供新穎而實(shí)質(zhì)性的見解。

在高級(jí)環(huán)境中使用 CDK4/6 抑制獲得的實(shí)質(zhì)性結(jié)果促使臨床研究也在 BC 早期實(shí)施這些藥物。迄今為止，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測(cè)試在早期 BC 患者的新輔助和輔助環(huán)境中添加 CDK4/6-Is，主要與內(nèi)分泌治療相結(jié)合。然而，關(guān)于新輔助治療 ER 陽性 BC 的作用，必須考慮幾個(gè)問題。BC 的大多數(shù)新輔助試驗(yàn)都以病理有效緩解 (pCR) 作為主要終點(diǎn)。盡管 pCR 是公認(rèn)的 HER2+ 和三陰性 BC 患者長(zhǎng)期生存的替代指標(biāo)，但其在 ER 陽性疾病中的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。考慮到內(nèi)分泌新輔助治療后 pCR 的低發(fā)生率以及通過標(biāo)準(zhǔn)（或擴(kuò)展）輔助內(nèi)分泌治療實(shí)現(xiàn)良好生存結(jié)果的可能性，以及根據(jù)幾個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的預(yù)后基因特征來定制輔助治療的可能性，種其他生物和臨床活性標(biāo)志物已經(jīng)在不同的環(huán)境中實(shí)施和評(píng)估在 ER 陽性疾病中測(cè)試新輔助療法的臨床試驗(yàn)。其中包括通過 Ki67 指數(shù)評(píng)估的細(xì)胞增殖率變化、術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)——治療后 ER、Ki67、腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的綜合評(píng)分，以及殘留癌癥負(fù)擔(dān)指數(shù)。多項(xiàng)試驗(yàn)，例如 NeoPalAna、neoMONARCH、 N007、62和NeoPAL，表明添加 CDK4/6-Is 導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，定義為 Ki67 增殖指數(shù) <2.7%，在 68-87% 的患者開始治療后 2 周，相比之下，14-26% 的患者單獨(dú)內(nèi)分泌治療。在另一項(xiàng)術(shù)前機(jī)會(huì)窗研究中，瑞博西尼 還在 ER 陽性/HER2 陰性早期 BC 患者中表現(xiàn)出顯著的生物學(xué)活性，顯著降低了增殖指數(shù)和 CDKs-Rb-E2F 通路蛋白。然而，與在 BC 中測(cè)試新輔助內(nèi)分泌治療的其他試驗(yàn)一樣，這些研究并未顯示添加 CDK4/6-Is 后 pCR 率的顯著改善。此外，關(guān)于 Ki67 水平變化與長(zhǎng)期生存結(jié)果之間關(guān)聯(lián)的信息有限，以及術(shù)前停止 CDK4/6 抑制時(shí) Ki67 值可能增加，這些都是需要在進(jìn)一步研究中闡明的相關(guān)問題。

除了 HR 陽性疾病，CDK4/6-Is 目前正在研究 HER2 過表達(dá)和三陰性 BC。此外，賊近報(bào)道的 CDK4/6-Is 在臨床前腫瘤模型中的免疫調(diào)節(jié)活性為與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合測(cè)試這些藥物鋪平了道路。目前有幾項(xiàng)試驗(yàn)正在實(shí)體瘤（包括 BC）中測(cè)試這些治療策略。賊后，CDK4/6 和 PI3K-AKT-mTOR 通路之間深刻的交互作用為實(shí)施組合治療策略提供了依據(jù)。

綜上所述，palbocilib、瑞博西尼和玻瑪西尼取得了相關(guān)結(jié)果，實(shí)際上是治療HR陽性mBC患者一線、二線和超越線治療的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。由于已經(jīng)提供了臨床療效方面的可比結(jié)果以及副作用方面的實(shí)質(zhì)性差異，因此這些藥物之一的臨床選擇應(yīng)取決于患者的偏好、給藥方案和伴隨疾病。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將確定 CDK4/6 抑制在早期 BC 以及其他 BC 亞型中的作用，包括 HER2 陽性和三陰性疾病。鑒于測(cè)試 CDK4/6-Is 的臨床試驗(yàn)結(jié)果相似，觀察性現(xiàn)實(shí)世界研究將能夠?yàn)檫@些藥物在臨床實(shí)踐中的實(shí)施提供新的見解。