【佳學(xué)基因檢測(cè)】DYPD基因檢測(cè)及其對(duì)5-FU、卡培他濱等藥物臨床使用指導(dǎo)

用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)導(dǎo)讀

DPYD基因（也稱為二氫嘧啶脫氫酶基因）在5-氟尿嘧啶（5-FU）和其他氟嘧啶類藥物的代謝中起著至關(guān)重要的作用。5-FU是治療多種癌癥的常用化療藥物，然而，一些患者由于DPD（即二氫嘧啶脫氫酶）活性不足，可能會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重的藥物毒性反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道毒性和神經(jīng)毒性。DPYD基因檢測(cè)可幫助識(shí)別這些高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而為個(gè)體化藥物劑量調(diào)整提供指導(dǎo)。本文將探討DPYD基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用，特別是其對(duì)氟嘧啶類藥物（如5-FU、卡培他濱等）使用的臨床指導(dǎo)意義。

DPD和DPYD基因概述

DPD是人體內(nèi)一種關(guān)鍵的酶，負(fù)責(zé)將尿嘧啶和胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化為不活躍的代謝物，進(jìn)而調(diào)控5-FU的代謝。5-FU作為一種抗代謝藥物，在體內(nèi)必須經(jīng)過DPD催化的代謝過程才能轉(zhuǎn)化為無毒代謝物。如果DPD活性不足，5-FU的代謝過程會(huì)受到阻礙，導(dǎo)致活性藥物成分在體內(nèi)蓄積，從而增加患者遭遇嚴(yán)重毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

DPD由DPYD基因編碼，位于1p21.3染色體上。DPYD基因包含23個(gè)外顯子，長(zhǎng)度達(dá)843千堿基。DPD酶在多種組織中均有表達(dá)，尤其是肝臟和外周血液中的表達(dá)水平較高。二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥（DPD deficiency）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，通常表現(xiàn)為體內(nèi)尿嘧啶和胸腺嘧啶的積累，此外還可能伴隨生長(zhǎng)遲緩、小頭畸形、癲癇和運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀。

氟嘧啶類藥物和DPYD基因變異的臨床影響

氟嘧啶類藥物包括5-FU、卡培他濱和替加氟等，它們廣泛用于治療多種癌癥?？ㄅ嗨麨I和替加氟是5-FU的前藥，通過體內(nèi)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性藥物。DPD在5-FU的代謝中起到關(guān)鍵作用，其作用是將5-FU轉(zhuǎn)化為不活躍的代謝物。如果DPD活性減少，患者將無法有效代謝5-FU，導(dǎo)致藥物濃度過高，增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，超過1598個(gè)DPYD基因變異與氟嘧啶類藥物的毒性反應(yīng)相關(guān)。這些變異中有些會(huì)導(dǎo)致DPD酶的功能喪失，而有些則會(huì)導(dǎo)致酶的活性降低或正常功能。因此，DPYD基因檢測(cè)能夠幫助識(shí)別那些具有較低DPD活性、容易發(fā)生嚴(yán)重氟嘧啶類藥物毒性的患者。

DPYD基因檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用

DPYD基因檢測(cè)的主要目的是篩查那些對(duì)氟嘧啶類藥物易感的患者。根據(jù)CPIC（臨床藥理基因組學(xué)實(shí)施委員會(huì)）和DPWG（荷蘭藥理基因組學(xué)工作組）等權(quán)威機(jī)構(gòu)的指南，DPYD基因變異可以用于預(yù)測(cè)患者的DPD活性，并據(jù)此指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整或選擇替代藥物。

• 低活性DPD的患者：如果檢測(cè)結(jié)果顯示患者是DPD低代謝者（例如，具有DPYD基因的功能喪失變異），這些患者應(yīng)避免使用5-FU和卡培他濱，或者在使用時(shí)應(yīng)極大地降低藥物劑量。
• 中等活性DPD的患者：對(duì)于DPD中等代謝者（具有部分功能突變的患者），可以在使用氟嘧啶類藥物時(shí)，根據(jù)患者的藥物代謝狀況適當(dāng)調(diào)整劑量。

現(xiàn)有的臨床指南和推薦

針對(duì)DPYD基因和5-FU、卡培他濱等藥物的臨床應(yīng)用，CPIC和DPWG等機(jī)構(gòu)已經(jīng)制定了詳細(xì)的指南：

1. CPIC指南（2017年更新）：推薦對(duì)5-FU治療前進(jìn)行DPYD基因檢測(cè)，以便識(shí)別低代謝型和中代謝型患者。對(duì)于低代謝型患者（DPD活性低），建議避免使用氟嘧啶類藥物或采取極低劑量治療。對(duì)于中代謝型患者，推薦根據(jù)其具體基因型進(jìn)行劑量調(diào)整。

2. DPWG指南：明確指出，DPYD基因分型在氟嘧啶類藥物治療前應(yīng)作為必做檢測(cè)。對(duì)于已知有嚴(yán)重DPD缺乏的患者，強(qiáng)烈建議選擇替代藥物，如替莫唑胺等。

3. 法國(guó)國(guó)家藥理基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò)：推薦在沒有生化表型信息的情況下，通過DPYD基因分型來指導(dǎo)氟嘧啶類藥物的使用。若有可能，患者的血清中二氫尿嘧啶/尿嘧啶比值或淋巴細(xì)胞中的DPD活性可作為輔助檢測(cè)手段。

DPYD基因變異和臨床用藥建議

DPYD基因中某些常見變異（如DPYD∗2A、DPYD∗5、DPYD∗13等）已被證明與DPD缺乏或活性降低相關(guān)?；谶@些變異，CPIC和DPWG建議通過標(biāo)準(zhǔn)化的基因型評(píng)分（DPD活性評(píng)分）來確定患者的代謝能力。DPD活性評(píng)分將變異的功能性影響量化為0、0.5、1等數(shù)值，最終根據(jù)評(píng)分確定藥物使用方案：

• 活性評(píng)分為0或0.5（表示嚴(yán)重或部分DPD缺乏）：建議減少藥物劑量或選擇替代藥物。
• 活性評(píng)分為1或1.5（表示中等DPD活性）：可考慮對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，確保藥物安全使用。

結(jié)論

DPYD基因檢測(cè)為臨床提供了重要的個(gè)體化治療信息，尤其是在使用氟嘧啶類藥物（如5-FU、卡培他濱等）治療癌癥時(shí)。通過識(shí)別具有低或部分代謝能力的患者，DPYD基因檢測(cè)能夠顯著降低氟嘧啶類藥物的嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)，確保患者獲得最佳的治療效果。各項(xiàng)臨床指南，特別是CPIC和DPWG的推薦，已為醫(yī)生提供了明確的指導(dǎo)，以便在臨床中精準(zhǔn)地實(shí)施藥物基因組學(xué)方案，從而提高治療的安全性和有效性。