【佳學(xué)基因檢測】脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測導(dǎo)讀：

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）是指一組在表型和遺傳上都存在異質(zhì)性的常染色體顯性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥。在表型上，它們表現(xiàn)為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，經(jīng)常伴有構(gòu)音障礙和眼球運(yùn)動問題。其他體征和癥狀也很常見，包括各種錐體和錐體外系體征以及智力障礙。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA） 的遺傳原因是疾病基因內(nèi)的重復(fù)擴(kuò)增或常見突變（點(diǎn)突變、缺失、插入等）。這兩種類型的突變通常會導(dǎo)致難以區(qū)分的表型（位點(diǎn)異質(zhì)性）。《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》重點(diǎn)介紹由常見突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。它描述了《人體神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其產(chǎn)生的基因原因》中已經(jīng)列出的 27 種類型的表型和基因型，并討論了已鑒定出疾病基因的 21 種類型的分子發(fā)病機(jī)制。除了主要類型外，《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》還總結(jié)了由線粒體基因突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）。根據(jù)所描述的各種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中的發(fā)現(xiàn)來考慮需要進(jìn)行的基因檢測，并根據(jù)基因檢測結(jié)果揭示的疾病機(jī)制安排設(shè)計正確的治療藥物。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測關(guān)鍵詞

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，常見突變，Ca 2+穩(wěn)態(tài)，疾病機(jī)制
 

為什么要花費(fèi)人力、物力進(jìn)行脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）) 是一組常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)，其特征是小腦退化，常與腦干萎縮相結(jié)合，有時也被稱為小腦萎縮基因檢測、脊髓小腦腦萎縮基因檢測。主要臨床癥狀是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，通常與構(gòu)音障礙和視力問題有關(guān)。還可能出現(xiàn)許多其他體征和癥狀，包括認(rèn)知障礙、肢體和軀干共濟(jì)失調(diào)、震顫、僵硬、運(yùn)動遲緩、肌張力障礙和反射亢進(jìn)，并且可能是少數(shù)類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的特征。然而，大多數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 無法通過臨床進(jìn)行區(qū)分，需要進(jìn)行基因鑒別。

目前，大約有 50 種不同的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)，它們通過疾病基因或染色體位置（如果疾病基因尚不清楚）來區(qū)分。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)疾病基因/位點(diǎn)存在于大多數(shù)染色體上。導(dǎo)致疾病的突變通常是疾病基因內(nèi)串聯(lián)重復(fù)的擴(kuò)增。這些重復(fù)大多由三核苷酸組成（主要是 CAG；有時是 CTA/CTG），但五核苷酸和六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增也會導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)，例如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 10、37 和 36型。除了重復(fù)擴(kuò)增外，更常見的突變類型（點(diǎn)突變、缺失、插入、重復(fù)）是許多不同類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的基礎(chǔ)。

《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》回顧了特定脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中由非重復(fù)擴(kuò)增突變構(gòu)成的致病基因突變。描述了每種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的表型，然后對疾病基因進(jìn)行了定位和鑒定。給出了疾病基因的正常功能，并討論了疾病的潛在病理機(jī)制。這是致病基因鑒定基因解碼的特征，它比以數(shù)據(jù)庫比對為基礎(chǔ)的基因檢測更接近疾病發(fā)生的真相和病理學(xué)，對藥物設(shè)計和遺傳阻斷更具有指導(dǎo)作用。還將介紹尚未鑒定疾病基因的少數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 類型?！都顾栊∧X共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》包括 21 種由常見突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。在描述不同類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 之后，討論了這些脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的共同特征、基因產(chǎn)物的可能共同途徑以及它們在不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中的潛在相互作用。
 

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)型：SCA5

SCA5 的主要臨床表現(xiàn)是共濟(jì)失調(diào)，伴有構(gòu)音障礙和眼球震顫。發(fā)病年齡差異很大。共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展緩慢且癥狀輕微?；颊咄ǔ＝K生可走動 。MRI 分析顯示小腦整體明顯萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)致病基因鑒定基因解碼通過連鎖分析將該病的致病基因位點(diǎn)原位點(diǎn)定位于 11 號染色體著絲粒周圍區(qū)域 ，隨后將其位置縮小至 11q13 染色體區(qū)域內(nèi) 6.5 cM 間隔處。著絲粒是佳學(xué)基因基因信息高精度做圖所用的一參照地標(biāo)。

通過在三個家系的患者中檢測出該基因突變，該疾病基因被鑒定為SPTBN2。突變包括兩個 39 bp 的同框缺失（c.1592_1630del/p.E532_M544del）和 15 bp 的同框缺失（1886_1900del/ L629_R634delinsW），以及一個錯義突變（c.158 T > C/ p.L253P）。到目前為止，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)基因檢測數(shù)據(jù)庫已收錄了約 20 種不同的SPTBN2突變，包括小缺失和點(diǎn)突變。其中，突變 c.1438C > T/p.R480W 的新發(fā)突變存在于三例沒有血緣關(guān)系的患者中（參見親緣關(guān)系鑒定，一種比親子鑒定更高級的血親分析判斷技術(shù)）不相關(guān)的病例中，表明基因的這個位置有一個突變熱點(diǎn)。突變攜帶者除了發(fā)育遲緩等其他癥狀外，還會出現(xiàn)兒童期共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙。小腦發(fā)育不全可在早期（約 2 歲）通過 MRI 檢測出來。這些病例表明 R480W 突變與由此產(chǎn)生的嚴(yán)重表型之間存在特定的相關(guān)性.

致病基因鑒定基因解碼進(jìn)一步分析SPTBN2的突變?yōu)槭裁磿淖冃〉墓δ?。SPTBN2突變會干擾其他質(zhì)膜蛋白，如受 β-III-血影蛋白調(diào)控的谷氨酸受體 δ2 (GluRd2)，尤其是興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 (EAAT4)，它是浦肯野細(xì)胞突觸的突觸后谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?；蚪獯a認(rèn)為，質(zhì)膜上 EAAT4 和 GluRd2 的表達(dá)紊亂和缺失“可能導(dǎo)致谷氨酸信號異常，久而久之，可能導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)5 中的浦肯野細(xì)胞死亡” 。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)基因解碼解析了一種特定的SPTBN2突變 (p.L253P) 的病理機(jī)制，得出結(jié)論，該突變會干擾 β-III-血影蛋白與肌動蛋白的高親和力結(jié)合，并通過影響血影蛋白-肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)以及微絲的動力學(xué)來介導(dǎo)神經(jīng)毒性，從而造成人體的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)11型：SCA11

SCA11 是一種相對良性的、晚發(fā)型、緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)癥，可能伴有眼部體征（急促追蹤、眼球震顫）和錐體征（肌張力增高、反射增強(qiáng)和巴賓斯基征）?；颊呖梢酝ㄟ^MRI在決有基因檢測的情況下發(fā)現(xiàn)小腦萎縮的疾病改變。對小腦還未發(fā)生不可逆影響時，只能通過基因檢測發(fā)現(xiàn)。

在一個常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)家族中，通過連鎖分析，疾病基因位點(diǎn)最初被分配到 15 號染色體 (15q14-q21.3) 上 7.6 cM 的區(qū)間內(nèi)，后來在一個 8 代大家族中進(jìn)一步縮小到 15q15-q21 上 5.6 cM 的區(qū)域內(nèi) 。

候選基因方法揭示了編碼 tau 微管蛋白激酶 2 的基因TTBK2中的兩種不同突變。突變?yōu)?1 bp 插入 (c.1329insA/p.R444T) 和 2 bp 缺失 (c.1284_1285delAG/p.E429Dfs)。兩種突變均導(dǎo)致移碼，從而導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)和 tau 微管蛋白激酶 2 截斷。TTBK2 的另一個小缺失突變( c.1306_1307delGA/p.D435fs448X) 也會導(dǎo)致 tau 微管蛋白激酶 2 截斷。這表明由TTBK2中的小 (1 或 2 bp) 缺失或插入引起的移碼突變是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)11 的常見原因。

TTBK2 激酶磷酸化微管相關(guān)蛋白tau、微管相關(guān)蛋白 2（MAP2）和 β-微管蛋白。此外，它似乎還能磷酸化位于微管 + 末端的中心粒遠(yuǎn)端附屬物蛋白 CEP164 和非典型驅(qū)動蛋白 KIF2A。與微管蛋白的相互作用由 TTBK2 激酶的長 C 末端介導(dǎo)。TTBK2 激酶的另一個功能是在胚胎發(fā)生過程中啟動初級纖毛的組裝。TTBK2 定位于初級纖毛。

SCA11 中突變等位基因編碼的截短型 tau 微管蛋白激酶 2 似乎通過輕微的顯性負(fù)效應(yīng)干擾野生型 TTBK2 的正常功能。這反過來導(dǎo)致上述蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)不足，而這些蛋白質(zhì)對于小腦浦肯野細(xì)胞等各種細(xì)胞類型中微管的正常發(fā)育和功能至關(guān)重要。除小腦外，TTBK2 蛋白在多種器官中表達(dá)，且在某些器官（如支氣管、肺、平滑肌、睪丸、輸卵管）的表達(dá)水平明顯較高。需要進(jìn)一步研究來解釋TTBK2突變對小腦的明顯特異性影響?？赡芗俣ǖ募膊C(jī)制（即截短型 TTBK2 對野生型蛋白質(zhì)的干擾）并不發(fā)生在所有組織中，或僅導(dǎo)致功能中度下降。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)13型：SCA13

SCA13 是一種相對輕微的共濟(jì)失調(diào)癥。即使在同一家族中，其嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡也有很大差異。除了共濟(jì)失調(diào)癥外，還可能出現(xiàn)一種或多種體征和癥狀，例如眼球震顫、輕度至中度智力障礙、肌陣攣性抽搐、吞咽困難、運(yùn)動遲緩和腱反射增強(qiáng)。

與未受影響的對照組相比，患者的預(yù)期壽命沒有顯著減少。MRI 檢查顯示兩名患者有中度小腦和腦橋萎縮。

SCA13 的致病基因最初被脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)致病基因鑒定基因解碼定位到 19 號染色體 (19q13.3-q13.4) 上 11.4 cM 的區(qū)間內(nèi)，后來又細(xì)化到同一染色體位置上的約 4 cM。cM是染色體高精度定位系統(tǒng)所用的距離單位。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)致病基因鑒定基因解碼檢測分析了來自兩個家族的患者，在位于 19 號染色體關(guān)鍵區(qū)間內(nèi)的KCNC3基因中檢測到了兩個錯義突變（c.1554G > A/p.R420H；c.1639C > A/p.F448L）。檢測到的兩個突變改變了 Xenopus laevis 表達(dá)系統(tǒng)中 KCNC3 的功能。自首次描述KCNC3以來，在零星病例和幾個家族病例中檢測到了其他點(diǎn)突變。

KCNC3編碼鉀電壓門控通道亞家族 C 成員 3 (Kv3.3)。電壓門控鉀通道在大腦快速放電神經(jīng)元的快速復(fù)極化中起重要作用。Kv3.3 與肌動蛋白結(jié)合并穩(wěn)定皮質(zhì)肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)。KCNC3 突變會干擾神經(jīng)元肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，從而干擾動作電位持續(xù)時間和頻率的正常調(diào)節(jié)。這反過來會干擾電壓門控 Ca 2+通道和 Ca 2+穩(wěn)態(tài)的重組和功能，而這是浦肯野細(xì)胞生存和正常運(yùn)作所必需的，即它們在運(yùn)動功能中的作用。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)14型：SCA14

SCA14 是一種緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，伴有構(gòu)音障礙和眼球震顫。其他體征和癥狀可能包括肌陣攣、震顫、肌張力障礙、抑郁和認(rèn)知障礙。磁共振成像 (MRI) 證實(shí)有明顯的小腦萎縮。

連鎖分析將致病基因定位于 19 號染色體 q13.4-qter 區(qū)域。隨后通過在三個不同家族中發(fā)現(xiàn)三個突變，將致病基因 PRKCG 鑒定為此區(qū)域內(nèi)的基因PRKCG內(nèi)的突變（ c.301C > T/ p.H101Y；c.355 T > C/p.S119P；c.383G > A/p.S119P）是錯義突變，影響 C1 中高度保守的殘基，即蛋白質(zhì) PKCγ 中富含半胱氨酸的區(qū)域。這導(dǎo)致 PKCγ 在細(xì)胞質(zhì)中錯位和聚集。聚集似乎導(dǎo)致 PKCγ 降解減少，從而導(dǎo)致底物磷酸化增加。PRKCG 中的其他突變包括點(diǎn)突變和小缺失。

PRKCG編碼蛋白激酶 Cγ (PKCγ)，屬于絲氨酸和蘇氨酸特異性蛋白激酶家族。PKCγ 由 Ca 2+和二酰甘油激活，僅在腦和脊髓神經(jīng)元中表達(dá)。PKC 的眾多功能之一是 GRIN1/NMDAR 受體（GRIN1/NMDAR 編碼谷氨酸 [NMDA] 受體亞基 1）的磷酸化，這些受體在突觸形成、突觸可塑性、興奮毒性和心理功能中發(fā)揮重要作用。該激酶還參與小腦發(fā)育過程中浦肯野細(xì)胞的神經(jīng)支配 。此外，它似乎對 TRPC3 通道活性有抑制作用（圖1) 位于突觸后膜，從而連接由TRPC3突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)14 和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41（見下文和圖 1）。

圖1.PKC 在突觸后膜對 TRPC3 的負(fù)向調(diào)節(jié)。TRPC3，短瞬時受體電位通道 3；DAG，二酰甘油；PKC，蛋白激酶 c；PKG，蛋白激酶 g

SCA14 中PRKCG突變的影響可能是由于細(xì)胞 Ca 2+流入增加以及由此導(dǎo)致的 Ca 2+穩(wěn)態(tài)紊亂所致。這反過來又干擾了正常的突觸分化，導(dǎo)致小腦分化過程中的神經(jīng)元退化和/或浦肯野細(xì)胞功能異常。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15型：SCA15

SCA15（以前稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)15/16型）是一種緩慢進(jìn)展的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)，常與眼部障礙（眼球震顫、掃視眼球運(yùn)動）、構(gòu)音障礙和吞咽困難有關(guān)?？赡軙l(fā)生輕度認(rèn)知障礙。雖然在大多數(shù)情況下，步態(tài)共濟(jì)失調(diào)似乎很輕，但在一個家庭中，患者在 15-17 歲時就開始使用步行器或輪椅。SCA15 的發(fā)病年齡差異很大。MRI 顯示小腦萎縮，主要影響小腦蚓部。腦干未受影響。

連鎖分析將疾病基因座分配到 3p26.1-p25.3。一個基因，即itpr1，被證明會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)類似于人類共濟(jì)失調(diào)的常染色體隱性運(yùn)動障礙。該基因的人類版本（ITPR1 ）映射到包含脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15 基因座的 3 號染色體上的關(guān)鍵基因間區(qū)域。佳學(xué)基因通過致病基因鑒定基因解碼 3 名患者檢測出缺失突變，從而證明ITPR1是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15 中的致病基因。缺失涉及包含ITPR1的大部分區(qū)域，導(dǎo)致ITPR1表達(dá)降低。在ITPR1中檢測到的其他突變包括點(diǎn)突變和涉及整個基因的各種大小的缺失。序列變異在ITPR1內(nèi)很常見，區(qū)分良性和惡性序列變化如果沒有采用基因解碼技術(shù)，對于基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測機(jī)構(gòu)來說可能很困難。

ITPR1編碼肌醇 1,4,5-三磷酸受體 1 型。該細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞內(nèi)膜，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)，在肌醇 1,4,5-三磷酸刺激后介導(dǎo)鈣釋放。ITPR1突變引起的鈣水平異常具有細(xì)胞毒性，尤其是在小腦浦肯野細(xì)胞中，并揭示了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15型的發(fā)病病理機(jī)制。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)18型：SCA18

這種疾病現(xiàn)稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)18型，通過致病基因鑒定基因解碼在一個出現(xiàn)患者的家族中被發(fā)現(xiàn)。將這種緩慢進(jìn)展的綜合征稱為共濟(jì)失調(diào)感覺運(yùn)動神經(jīng)病 (SMNA)。體征和癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、感覺喪失、辨距障礙、構(gòu)音障礙、眼球震顫以及手臂和腿部無力。該家族中受影響的人的體征和癥狀差異很大。連鎖分析將疾病位點(diǎn)分配到 7q22-q32。盡管確定了一個候選基因，基因解碼令人信服地證明這確實(shí)是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)18 中的疾病基因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)19型:SCA19

SCA19 表現(xiàn)為相對輕微、緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，常伴有肌陣攣、震顫、構(gòu)音障礙和眼球運(yùn)動異常（如眼球震顫）。發(fā)病年齡在家族內(nèi)和家族間差異很大。SCA19 會出現(xiàn)嚴(yán)重表型，并可能表現(xiàn)為帕金森病、癲癇和明顯的認(rèn)知問題。

神經(jīng)病理學(xué)異常包括小腦部分退化，特別是小腦蚓部和浦肯野細(xì)胞退化。

在一個發(fā)病的家族中，該疾病的致病基因位點(diǎn)被定位到 1 號染色體 (1p21-q21) 上一個較大的區(qū)間內(nèi)。

對患者關(guān)鍵間隔的外顯子組測序顯示，在進(jìn)化上高度保守的通道孔和 S6 跨膜結(jié)構(gòu)域中檢測到小片段缺失（c.679_681delTTC、p.F227del）和點(diǎn)突變（如 c.1054 A > C/p.T352P；c.1119 G > A/p.M373I；c.1169 G > A/p.S390N），從而將致病基因鑒定為 KCND3 。（請注意，在發(fā)現(xiàn) KCND3 突變并發(fā)現(xiàn)SCA19和SCA22相同之前，部分基因解碼工作人員將這種共濟(jì)失調(diào)稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)22型，而另一個基因解碼小組將其稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)19 型。

KCND3編碼鉀離子通道 Kv4.3，這是一種快速失活的瞬時 A 型鉀通道。盡管最初認(rèn)為 Kv4.3 主要在心臟和腦中表達(dá)，但現(xiàn)在已在大多數(shù)組織中檢測到了相當(dāng)水平的 Kv4.3。KCND3突變會導(dǎo)致離子通道和電壓門控鉀通道活性紊亂。佳學(xué)基因正在通過致病基因鑒定基因解碼進(jìn)一步揭示這如何導(dǎo)致小腦萎縮。一種看法是通道功能異常會擾亂鈣穩(wěn)態(tài)。鈣水平異常具有細(xì)胞毒性，可能主要影響浦肯野細(xì)胞。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)20型：SCA20

基因檢測數(shù)據(jù)庫嘗未收錄確定疾病基因，因此這種共濟(jì)失調(diào)主要通過臨床定義。SCA20 表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙，可能先于共濟(jì)失調(diào)出現(xiàn)。相關(guān)癥狀可能包括腭震顫、發(fā)聲困難和構(gòu)音障礙。CT 檢查可檢測到齒狀核鈣化。MRI 檢查顯示小腦萎縮，但未累及腦干。

人們認(rèn)為，11p13-q11 的 260 kb 重復(fù)是導(dǎo)致該疾病的原因，但導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)20 的具體基因?qū)⑼ㄟ^致病基因鑒定基因解碼在不久的將來進(jìn)行確定。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)21型：SCA21

SCA21 是一種緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，伴有認(rèn)知障礙。通常在兒童期發(fā)病。但也有觀察到成年期發(fā)病的病例。常見的其他癥狀包括肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、運(yùn)動不能和震顫。MRI 可檢測到小腦萎縮。

連鎖分析將脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)21 基因座通過高精度北斗GPS定位系統(tǒng)將該基因定位到至 1p36.33-p36.32。全外顯子組測序顯示，在 7 個家族的指示病例中， TMEM240基因內(nèi)存在多處突變，其中 6 處為錯義突變（c.509C > T/p.P170L；c.239C > T/p.T80M；c.346C > T/p.R116C；c.445G > A/p.E149K；c.511C > T/p.R171W；c.509C > T/p.P170L），以及一處終止密碼子突變（c.489C > G/p.Y163*）。所有突變均改變了 TMEM240 中高度保守的氨基酸殘基。

TMEM240編碼跨膜蛋白 240。其在腦中表達(dá)較高，尤其是在額葉皮質(zhì)和小腦中。它是質(zhì)膜的組成部分，也在小鼠腦突觸膜中觀察到。致病基因鑒定基因解碼正努力進(jìn)一步搞清楚 TMEM240 的功能。鑒于其在額葉皮質(zhì)中表達(dá)較高且與突觸膜相關(guān)，其突變會干擾前腦的某些功能，并可能解釋脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)28 中的認(rèn)知障礙。其在小腦中的高表達(dá)也與小腦萎縮相符，小腦萎縮可能是由膜功能障礙（尤其是突觸）以及隨后的細(xì)胞死亡引起的。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)23型：SCA23

SCA23 是一種極為罕見的晚發(fā)型、緩慢進(jìn)展的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)癥，常伴有構(gòu)音障礙、辨距障礙、眼球掃視緩慢、巴賓斯基反射陽性和本體感覺受損。一名患者的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)顯示浦肯野細(xì)胞層、齒狀核和下橄欖體神經(jīng)元變性和丟失。此外，脊髓側(cè)柱和后柱出現(xiàn)脫髓鞘。

在一個家系中，致病基因鑒定及遺傳阻斷基因解碼通過連鎖分析將疾病基因位點(diǎn)定位于20p13-p12染色體區(qū)域。

對脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)23 基因座關(guān)鍵區(qū)間的分析發(fā)現(xiàn)，在兩個患病家族的患病成員和兩個明顯散發(fā)病例中，PDYN （原強(qiáng)啡肽）基因存在四個錯義突變。突變分別為 c.414G > T/p.R138S、c.632 T > C/p.L211S)、c.634C > T/p.R212W 和 c.643C > T/p.R215C。

PDYN編碼前強(qiáng)啡肽，該強(qiáng)啡肽經(jīng)過蛋白水解形成分泌型阿片肽β-新內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽 A 和 B、亮氨酸腦啡肽、利嗎啡肽和亮氨酸腦啡肽。強(qiáng)啡肽 A 和 C 主要位于浦肯野細(xì)胞。強(qiáng)啡肽 A (DynA) 具有神經(jīng)毒性，似乎通過谷氨酸受體和酸敏感離子通道誘導(dǎo)神經(jīng)退行性。值得注意的是，在上述脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 突變中，p.R212W 和 p.R215C 導(dǎo)致與對照組相比 DynA 水平升高。與這些結(jié)果一致的是，在體外觀察到暴露于 p.R212W 和 p.R215C dynA 后紋狀體神經(jīng)元的丟失增加。總的來說，這些觀察結(jié)果有助于更好地理解脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)23 背后的病理機(jī)制。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)25型：SCA25

《神經(jīng)系統(tǒng)基因檢測疾病征及致病基因匯編》中收錄了一個家族中存在的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)25型病案。這是一種常染色體顯性遺傳綜合征，外顯率較低。主要臨床癥狀和體征是小腦共濟(jì)失調(diào)和明顯的感覺神經(jīng)病變，常伴有眼球運(yùn)動改變（眼球震顫和眼球緩慢運(yùn)動）和肌張力低下。SCA25 在臨床上高度異質(zhì)性。發(fā)病年齡主要在兒童期，發(fā)病年齡范圍很廣（17 個月至 39 歲）。MRI 顯示小腦整體萎縮。連鎖分析將疾病位點(diǎn)分配到 2p21-p13 染色體。目前尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病基因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)26型：SCA26

SCA26 是一種晚發(fā)型綜合征，其特征是共濟(jì)失調(diào)，常伴有眼球運(yùn)動不規(guī)律和構(gòu)音障礙。MRI 檢查顯示小腦共濟(jì)失調(diào)。發(fā)病年齡為成年期?！墩J(rèn)知障礙基因檢測需要覆蓋的基因位點(diǎn)》收錄了一個大家族的致病基因鑒定及遺傳阻斷病例，致病基因位點(diǎn)被定位到19p13.3 染色體上，從而為遺傳阻斷提供了信息。

19p13.3 關(guān)鍵區(qū)域的深度測序發(fā)現(xiàn)了一個 C > A 顛換，該顛換與家譜中的患病者分離。該堿基變化位于基因EEF2的外顯子 12 內(nèi)，導(dǎo)致 eEF2 的脯氨酸被組氨酸 (p.P596H) 取代。該突變根據(jù)基因解碼的檢測分析，在家族患病成員與健康親人之間存在共分離現(xiàn)象。鑒于沒有其他家族患有這種疾病， EEF2是致病基因的假設(shè)主要依賴于突變位于 eEF2 進(jìn)化上高度保守的區(qū)域。

EEF2在所有組織中表達(dá)。它編碼真核翻譯延伸因子 2 (eEF2)，該因子促進(jìn)肽基 tRNA 從核糖體的 A—（氨?；┪稽c(diǎn)向 P—（肽基）位點(diǎn)進(jìn)行 GTP 依賴性易位（A 位點(diǎn)是核糖體上肽基 tRNA 的第一個結(jié)合位點(diǎn)；P 位點(diǎn)是第二個）?；蚪獯a基因檢測致力于揭示該突變?nèi)绾尉唧w導(dǎo)致小腦萎縮?；蚪獯a過程中在對應(yīng)于人類 eEF2 的 P596H 的 EF 位置研究了酵母中的疾病機(jī)制。他們表明該突變會增加翻譯過程中的移碼。他們推測與其他組織相比，小腦浦肯野細(xì)胞對 eEF2 中的這種氨基酸變化特別敏感。由此造成的蛋白質(zhì)合成紊亂被認(rèn)為會引起細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致小腦萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)27型：SCA27

SCA27 的特征是緩慢進(jìn)展的小腦共濟(jì)失調(diào)、早發(fā)性震顫、頜面運(yùn)動障礙，常伴有眼部問題（眼球震顫、運(yùn)動障礙性掃視、斜視）、精神癥狀和認(rèn)知障礙。疾病發(fā)病于兒童晚期/成年早期。部分患者（但并非所有患者）可通過 MRI 檢測到小腦萎縮和基底神經(jīng)節(jié)退化。

連鎖分析將疾病位點(diǎn)分配到染色體區(qū)域 13q34，候選基因方法揭示成纖維細(xì)胞生長因子 14 ( FGF14 ) 基因中的突變 c.434 T > C/p.F145S。在常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)中發(fā)現(xiàn)的其他FGF14突變（例如，1 bp 缺失 c.487delA/p.D163fsX12和錯義突變 (c.529A > T/p.K177X)證實(shí)FGF14是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)27 的致病基因。

FGF14 由FGF14基因編碼。它主要在腦中表達(dá)，特別是小腦 。除了其生長因子活性外，F(xiàn)GF14 還在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、電壓門控鈣通道活性調(diào)節(jié)、突觸可塑性調(diào)節(jié)和突觸囊泡循環(huán)等方面發(fā)揮作用 。在錯義突變的雜合攜帶者中， FGF14的表達(dá)會降低，因此 FGF14 介導(dǎo)的功能似乎受到干擾。其中一些功能（如 Ca 2+穩(wěn)態(tài)或突觸分化和功能）的破壞可以解釋共濟(jì)失調(diào)。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)28型：SCA28

SCA28 的臨床特征是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和站立不平衡，常伴有眼部問題（眼球震顫、緩慢掃視、眼肌麻痹、眼瞼下垂）、腿部腱反射增強(qiáng)和構(gòu)音障礙?；颊叩?MRI 分析顯示小腦萎縮。

連鎖分析將疾病基因座分配到 18 號染色體的著絲粒周圍區(qū)域（18p11.22-q11.2）。對該區(qū)域內(nèi)的候選基因進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)在 5 個無親緣關(guān)系家族的患者中，基因AFG3L2存在錯義突變（c.2071G > A/p.Q691K；c.2021delCCinsTA/p.S674L；c.2081C > A/p.A694E；c.2105G > A/p.R702Q；c.1296A > C/p.N432T）。

AFG3L2編碼線粒體 AFG3 樣基質(zhì) AAA 肽酶亞基 2，是線粒體 AAA 金屬蛋白酶的組成部分。它是一種 ATP 依賴性蛋白酶，參與多種生物過程，如線粒體蛋白質(zhì)加工、鈣離子進(jìn)入線粒體和神經(jīng)發(fā)育 。AFG3L2在浦肯野細(xì)胞中高度且選擇性地表達(dá)。該突變會影響蛋白質(zhì)的多種功能。這可能會導(dǎo)致細(xì)胞能量產(chǎn)生減少，并最終導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞死亡和小腦萎縮。 Di Bella 等人的研究發(fā)現(xiàn)，AFG3L2突變會干擾其在“線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控??制機(jī)制”中的生理作用，從而導(dǎo)致小腦萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)30型：SCA30

SCA30 是一種相對純粹的、緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，在一個家族中已有描述。除了步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙外，一些家族成員還發(fā)現(xiàn)了眼球震顫等眼部問題。該家族在成年期發(fā)病。連鎖分析將疾病位點(diǎn)分配到 4q34.3-q35.1。雖然尚未確定疾病基因，但作者討論了ODZ3作為候選基因。ODZ3也在腦中表達(dá)，并編碼跨膜蛋白 teneurin3。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)32型：SCA32

SCA32 是一種小腦性共濟(jì)失調(diào)，已在一個中國家族中被描述 。家族成員患有共濟(jì)失調(diào)和智力障礙（發(fā)病年齡 < 40 歲），家族中所有受累男性均患有無精子癥。MRI 顯示小腦萎縮。疾病位點(diǎn)定位于 7q32-q33。尚未確定疾病基因。這種類型的共濟(jì)失調(diào)僅在會議摘要中被描述；完整的同行評議論文尚未發(fā)表。因此，這種共濟(jì)失調(diào)的意義尚不清楚，直到在獨(dú)立家族中被描述。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)34型：SCA34

伴有紅斑角化癥的共濟(jì)失調(diào)被稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)34。皮膚問題在 24 歲時消失，在某些家族中可能完全不存在。共濟(jì)失調(diào)癥在成年期發(fā)病。其他體征包括眼球震顫和腱反射減弱。在一個家族中檢測到了視網(wǎng)膜色素變性。SCA34 為輕度至中度，進(jìn)展緩慢。MRI 顯示小腦、腦橋和皮質(zhì)萎縮。疾病位點(diǎn)被定位到 6p12.3-q16.2。候選基因方法和外顯子組測序確定了基因ELOVL4中的突變（c.504G > C/p.L168F）。在一個日本家族中發(fā)現(xiàn)了ELOVL4中的另一個突變（c.736 T > G/ W246G）。

ELOVL4編碼 ELOVL 脂肪酸延長酶 4，這是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合蛋白，通過催化極長鏈脂肪酸延長的第一步參與脂肪酸的生物合成。目前尚不清楚ELOVL4突變?nèi)绾螌?dǎo)致小腦萎縮和皮膚缺陷。一種理論是基于這樣的假設(shè)：改變的 ELOVL 脂肪酸延長酶 4 會破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的完整性。這可能會導(dǎo)致 Ca 2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而擾亂 Ca 2+穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞變性。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)35型：SCA35

SCA35 的癥狀和體征為晚發(fā)性、緩慢進(jìn)展的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、眼部問題（辨距障礙、眼球震顫、偶爾緩慢掃視）、構(gòu)音障礙以及與上運(yùn)動神經(jīng)元相關(guān)的問題（假性延髓麻痹和活躍的腱反射）。疾病在成年期（主要是 50 歲）發(fā)病。MRI 檢查顯示患者有小腦萎縮。對一個中國大家族的連鎖分析將疾病位點(diǎn)定位于 20p13-p12.2 染色體。外顯子組測序確定該疾病基因?yàn)門GM6。在幾個不相關(guān)的中國家族中發(fā)現(xiàn)了錯義突變和小的缺失（例如，c.1550 T > G/p.L517W；c.1528G > C/D510H；c.1722_1724delAGA/p.E574del。

TGM6編碼轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 6。谷氨酰胺酶是 Ca 2+依賴性酶，可催化蛋白質(zhì)交聯(lián)和多胺與蛋白質(zhì)的附著。TGM6在包括大腦在內(nèi)的許多組織中表達(dá)。目前尚不清楚TGM6突變?nèi)绾螌?dǎo)致小腦萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)38型：SCA38

SCA38 的特征是軀干和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫。該綜合征進(jìn)展緩慢。發(fā)病年齡在成年期。MRI 檢查顯示患者小腦萎縮。

連鎖分析將脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)38 基因座分配到 6p22.2-q14.1 染色體上的 56.2 Mb 區(qū)間。對關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行測序后，在兩個無親緣關(guān)系的家族中的患者中發(fā)現(xiàn)了ELOVL5基因中的錯義突變（c.214C > G/p.Leu72Val 和 c.689G > T/p.Gly230Val）。

ELOVL5編碼 ELOVL 脂肪酸延長酶 5。該酶通過催化長鏈多不飽和脂肪酸的延長參與脂肪酸代謝。ELOVL5在內(nèi)分泌組織、小腦和腦的其他區(qū)域高度表達(dá)。野生型酶似乎主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而突變型酶主要位于高爾基體，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)的較少。目前，這些發(fā)現(xiàn)并不能幫助我們令人信服地了解最終導(dǎo)致小腦萎縮的病理過程。對突變型 ELOVL 脂肪酸延長酶作用的更普遍解釋是脂質(zhì)代謝紊亂，這可能會干擾膜的形成和功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡的一個可能解釋是膜改變導(dǎo)致Ca 2+通透性改變，從而可能改變 Ca 2+穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外，包括高爾基體在內(nèi)的其他細(xì)胞器也積極參與 Ca 2+的吸收和釋放（盡管其機(jī)制與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca 2+濃度的機(jī)制不同）。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)39型：SCA39

這種類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 已在一個家族中被描述過。該家族中的一名患者接受了詳細(xì)檢查。他表現(xiàn)出小腦性共濟(jì)失調(diào)、下肢痙攣、上肢辨距障礙、構(gòu)音障礙、眼部問題（斜視、掃視、水平凝視麻痹）和輕度智力障礙。發(fā)病年齡為兒童期；患者 41 歲時就只能坐在輪椅上了。MRI 顯示小腦萎縮和腦室周圍白質(zhì)高信號。

該疾病的遺傳方式與常染色體顯性遺傳相一致。SNP 基因分型顯示 11 號染色體長臂 (q21-22.3) 上有 7.5 Mb 的重復(fù)。家族中分離的重復(fù)包含 44 個基因。這些基因中的一個或多個在觀察到的表型發(fā)展中的作用尚不清楚 。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)40型: SCA40

在一個家系中發(fā)現(xiàn)了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)40 。對兩名患者進(jìn)行了詳細(xì)檢查。這兩名患者均在成年期發(fā)病，且進(jìn)展緩慢。由于嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)，他們在發(fā)病 17 和 18 年后不得不坐在輪椅上。主要體征和癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、眼球辨距不良、反射活躍和構(gòu)音障礙。兩名患者均無上述所有體征。MRI 顯示小腦橋池萎縮。遺傳方式似乎是常染色體顯性遺傳。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)致病基因鑒定基因解碼對家族中四名患病成員和兩名未患病成員進(jìn)行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)CCDC88C基因中存在點(diǎn)突變 (c.1391G > A/p.R464H) 。

CCDC88C編碼包含 88C 的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（或稱為 KIAA1509）。在患者中檢測到的突變可能導(dǎo)致功能獲得。它會導(dǎo)致過度表達(dá)突變CCDC88C的細(xì)胞中 JNK（c-Jun N 端激酶）過度磷酸化。這反過來似乎會激活 caspase-3，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。需要確定更多 CCDC88C 突變的家族，以確定該基因突變在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)發(fā)展中的作用。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41型：SCA41

一名患者被描述為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41 表型，其家族史不完整。因此，該患者可能是散發(fā)病例。該患者的主要體征是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)。MRI 顯示小腦蚓部輕度萎縮。

通過進(jìn)行全外顯子組測序，作者檢測到了基因TRPC3中一個潛在的致病序列變化(Chr4:122824185G > A/ p.R762H)。TRPC3編碼瞬時受體電位陽離子通道亞家族 C 成員 3。TRPC3可被誘導(dǎo)形成可通透 Ca 2+和其他陽離子的非選擇性通道。它可能由磷脂酰肌醇第二信使系統(tǒng)誘導(dǎo)，也可因細(xì)胞內(nèi)鈣離子耗竭而激活。有趣的是，TRPC3的鼠同源物trpc3的突變會導(dǎo)致小鼠共濟(jì)失調(diào)。該突變可能通過干擾這種陽離子的通透性來擾亂 Ca 2+穩(wěn)態(tài)。再加上 R762H 突變位于蛋白質(zhì)進(jìn)化上高度保守的結(jié)構(gòu)域內(nèi)，使得TRPC3成為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41 的有力候選者。然而，還需要記錄更多的病例才能毫無疑問地確定TRPC3是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41 的致病基因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43型：SCA43

在一個家族中發(fā)現(xiàn)了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43，該家族中晚發(fā)性感覺運(yùn)動軸突性多發(fā)性神經(jīng)病是一種常染色體顯性遺傳病。該家族的六名患病成員中，五人還患有小腦共濟(jì)失調(diào)。MRI 檢查顯示一名患者有中度小腦蚓部萎縮。

連鎖分析和全外顯子組測序相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)3q25.2 染色體 (p.C143Y) 上的MME基因存在雜合轉(zhuǎn)換 G > A，該轉(zhuǎn)換在未受影響的家族成員中未檢測到，在 dbSNP 和 EVS (外顯子組變體服務(wù)器）中也未發(fā)現(xiàn)，因此表明該堿基變化是一種致病突變。MME基因編碼膜金屬內(nèi)切肽酶 (Neprilysin) 。這種肽酶在許多組織中表達(dá)，可滅活多種蛋白質(zhì)，包括甲硫氨酸和亮氨酸腦啡肽、血管緊張素 1-9、淀粉樣β蛋白 (Aβ)、心房利鈉因子 (ANF) 和腦利鈉因子 (BNP(1-32))。SCA43 雜合MME突變的病理機(jī)制尚不清楚。顯然，需要確定更多具有 MME 突變的家族，以確定脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43 確實(shí)在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的發(fā)展中發(fā)揮作用。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)45型：SCA45

SCA45 是在一個患有常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)的大家族中發(fā)現(xiàn)的。SCA45 的主要癥狀是晚發(fā)性肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫。腦部 MRI 顯示小腦蚓部萎縮 。

全外顯子組測序顯示，該家族患病成員中存在FAT2基因突變（c.10758G > C/K3586N），在一例明顯散發(fā)病例中存在另一FAT2突變（c.10946G > A/p.R3649Q）。最近，在兩個兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)了另一個FAT2錯義突變（c.10906 T > G/p.Y3636D）。

FAT2編碼整合膜蛋白 FAT 非典型鈣粘蛋白 2，其作為細(xì)胞粘附蛋白發(fā)揮作用，并且似乎可以結(jié)合 Ca 2+。

FAT2在小腦顆粒細(xì)胞中表達(dá)。它似乎通過調(diào)節(jié)平行纖維周圍的細(xì)胞外空間在小腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用。因此， FAT2突變可能會干擾出生后小腦的正常發(fā)育。病理機(jī)制可能是鈣離子異常結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞 Ca 2+平衡紊亂。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)46型：SCA46

Nibbeling 等人對多個脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 家族進(jìn)行了全基因組測序，并在一個家族中檢測到基因PLD3突變。該家族患者的體征包括步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫和感覺軸突神經(jīng)病。發(fā)病時間為成年期。

PLD3編碼磷脂酶 D 家族成員 3。該基因在腦（包括小腦）中高度表達(dá)。PLD3 催化細(xì)胞膜磷脂的水解。該家族受影響成員中發(fā)現(xiàn)的突變?yōu)?c.923 T > C/p.L308P，導(dǎo)致 PLD3 活性降低。酶的細(xì)胞定位、表達(dá)和穩(wěn)定性不受影響。mutPLD3 在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43 發(fā)育中的作用目前尚不清楚。然而， PLD3已被證實(shí)與已確定的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 基因在功能上相關(guān)，這些基因可能參與突觸功能。然而，需要找到更多的家族來證實(shí)PLD3突變是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的原因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)47型：SCA47

在兩個無血緣關(guān)系的女孩和一個家庭中檢測到了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)47。共濟(jì)失調(diào)是一種常染色體顯性遺傳，家族外顯率降低。這種疾病在兩個患病女孩中是散發(fā)性的。女孩們在幼兒期發(fā)病，而患病家庭成員則在成年期發(fā)病。在兩個散發(fā)病例和該家庭的患病成年人中，疾病都是進(jìn)行性的。在該家庭的 9 名患病成員中，所有成員均出現(xiàn)發(fā)育遲緩，但只有 6 人患有共濟(jì)失調(diào)。7 名成員出現(xiàn)智力障礙，3 名成員出現(xiàn)癲癇。這些女孩患有共濟(jì)失調(diào)和發(fā)育遲緩，影響了言語和運(yùn)動技能。一名女孩的首發(fā)癥狀是 5 個月大時出現(xiàn)嚴(yán)重癲癇，隨后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、痙攣、智力障礙、視力問題和癲癇性腦病。MRI 記錄了患者的小腦蚓部萎縮。

此前，在病情較輕的女孩中，已記錄到1p35.2 染色體區(qū)域內(nèi)存在微缺失，其中包括PUM1。此外， Pum1基因突變的小鼠會患上共濟(jì)失調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)促使 Gennario 等人對上述患者進(jìn)行調(diào)查，看他們是否患有該基因突變。外顯子組測序表明，在病情更嚴(yán)重的散發(fā)性兒童期發(fā)病病例 (g31406186 G > A/p.R1147W) 和患病家庭成員 (p.T1035S，轉(zhuǎn)錄本NM_001020658.1 )中存在雜合的新生錯義突變。

PUM1編碼 Pumilio RNA 結(jié)合家族成員 1。它是一種 RNA 結(jié)合蛋白，參與調(diào)節(jié)特定 mRNA 的翻譯，因此在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。它與編碼 mRNA 的 ATXN1（ataxin1）結(jié)合。通過下調(diào) ataxin1，PUM1 有助于維持 ATXN1 水平。PUM1 內(nèi)的錯義突變導(dǎo)致 PUM1 不穩(wěn)定。這導(dǎo)致與ATXN1的結(jié)合降低和 ATXN1 mRNA 翻譯上調(diào)。ATXN1 水平升高導(dǎo)致它們在細(xì)胞內(nèi)沉淀。ATXN1 在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)1（CAG 擴(kuò)增）中發(fā)生突變，該突變也導(dǎo)致突變蛋白沉淀，但這是由于多聚谷氨酰胺所致。值得注意的是，SCA47 的表型與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)1 相當(dāng)。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)48型: SCA48

SCA48 表現(xiàn)為成人期小腦認(rèn)知情感綜合征 (CCAS) 和/或晚發(fā)型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、認(rèn)知能力下降、抑郁和焦慮。偶爾會觀察到運(yùn)動異常（震顫、舞蹈癥等）。患者的 MRI 檢查顯示小腦蚓部后部萎縮。目前，來自不同國家的多個家族中已有脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)48 的描述。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)致病基因鑒定基因解碼通過全外顯子組測序和連鎖分析，在患者家族中的疾病基因被鑒定出來。在基因STUB1中發(fā)現(xiàn)了一個移碼突變，位于染色體 16p13.3 (c.823_824delCT/p.L275Dfs*16)。

STUB1編碼 STIP1 同源性和含 U 盒蛋白 1。除其他功能外，它還“與 ATXN3 協(xié)作降解錯誤折疊的伴侶底物”。鑒于 ATXN3 中的 CAG 擴(kuò)增會導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)3/MJD，STIP1 與 ATXN3 的這種“協(xié)作”通過其疾病基因STUB1將脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)48與另一種形式的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（SCA3）聯(lián)系起來。這類似于脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)47，它通過調(diào)節(jié)共濟(jì)失調(diào)蛋白 1 的 PUM1 與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)1 聯(lián)系起來。雖然共濟(jì)失調(diào)蛋白 1 和 3 的確切細(xì)胞作用尚不清楚，但它們似乎都具有核功能：共濟(jì)失調(diào)蛋白 1 是染色質(zhì)結(jié)合因子，而共濟(jì)失調(diào)蛋白 3 與組蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。

成人發(fā)病的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，線粒體

在相當(dāng)一部分成人型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (~ 50%) 中，根本原因尚未確定。未確診的家族性以及散發(fā)性成人型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)病例中，有相當(dāng)高比例 (> 5%) 是由線粒體基因MT-ATP6突變引起的。因此，《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》將這種線粒體型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)納入其中。由MT-ATP6突變引起的共濟(jì)失調(diào)的表型在臨床上與晚發(fā)型常染色體共濟(jì)失調(diào)并無區(qū)別?；颊弑憩F(xiàn)為成人型步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球異常（如眼球震顫），有時還伴有震顫和認(rèn)知問題。然而，該基因突變可導(dǎo)致多種疾病，如嬰兒期發(fā)病的Leigh綜合征、NARP綜合征（神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性）、Charcot-Marie-Tooth綜合征和成人期發(fā)病的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。

MT-ATP6編碼線粒體 ATP 合酶亞基，即線粒體呼吸鏈復(fù)合體 V。突變可干擾線粒體 ATP 合成、增加線粒體膜電位或干擾 ATP 水解。目前尚不清楚為何MT-ATP6突變患者的表型差異很大。

細(xì)胞能量產(chǎn)生不足，即 ATP 合成減少或缺失，可以解釋許多疾病表型。然而，其廣泛的表型異質(zhì)性的原因仍不太清楚。線粒體疾病的常見發(fā)現(xiàn)，即不同程度的異質(zhì)體（攜帶線粒體的突變體與野生型的百分比），并不能解釋MT-ATP6突變攜帶者的明顯表型異質(zhì)性。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)如何進(jìn)行致病基因鑒定并阻斷遺傳？

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)與小腦萎縮的發(fā)病原因與遺傳阻斷基因檢測包括 28 種非重復(fù)擴(kuò)增引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。在所綜述的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中，27 種為常染色體顯性遺傳，1 種為線粒體遺傳。僅在一個家族中描述了幾種類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA） 18、20、25、26、30、32、39、40、41、43、46）。已知該疾病基因存在于 21 種常染色體顯性類型中（表?1） 和線粒體脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。這些基因的突變包括點(diǎn)突變和小缺失。幾個致病基因僅在一個家族中觀察到，包括EEF2 (SCA26)、CCDC88C (SCA 40)、TRPC3 (SCA 41)、MME (SCA43) 和PLD3 (SCA46)，需要在更多家族中確認(rèn)。在 6 種類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA） 18、20、25、30、32、39）中，需要通過致病基因鑒定基因解碼來確定致病基因，目前已對疾病位點(diǎn)進(jìn)行了染色體定位。其中兩種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（20、39）分別在 11p13-q11 和 11q21-22.3 處攜帶染色體重復(fù)，其中包含許多基因。圖 2描述了發(fā)生突變會導(dǎo)致小腦萎縮的21個核基因。

表1:SCA 中發(fā)生突變的基因，以及受突變影響的組織表達(dá)、細(xì)胞區(qū)室和功能

圖 2：21 個基因突變會導(dǎo)致脊髓小腦變性（表1）

這里討論的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）與串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增（最常見的是(CAG) n）引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）主要有兩點(diǎn)不同。(1) 它們?nèi)狈︻A(yù)期性，即重復(fù)擴(kuò)增引起的后續(xù)世代發(fā)病更早、體征和癥狀更嚴(yán)重；(2) 與 (CAG) n擴(kuò)增引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）相比，在這里討論的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）中，沒有發(fā)現(xiàn)可以解釋神經(jīng)元死亡的細(xì)胞（細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞核）毒性多聚谷氨酰胺的聚集。

所描述的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中最引人注目的病理機(jī)制是患者細(xì)胞內(nèi)鈣平衡紊亂。事實(shí)上，在討論的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中的 21 種疾病基因中，大多數(shù)（表?1) 在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) Ca 2+水平的途徑內(nèi)或上游起作用。值得注意的是，許多由疾病基因編碼的多肽位于細(xì)胞膜（內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 和細(xì)胞質(zhì)，圖3）。由于相應(yīng)編碼基因突變而導(dǎo)致這些多肽發(fā)生改變，破壞了膜的完整性。這可能導(dǎo)致膜對包括 Ca 2+在內(nèi)的各種物質(zhì)的通透性異常。

圖 3:脊髓小腦變性相關(guān)基因編碼的多肽的亞細(xì)胞定位。請注意，一種基因產(chǎn)物可以存在于多個細(xì)胞區(qū)室中。僅給出置信度最高的位置（基因卡的 4、5 級）

在大多數(shù)情況下，一條通路內(nèi)致病基因之間并沒有密切的相互依賴關(guān)系。然而，在兩種類型的SCA中，即SCA14和SCA41，致病基因PRKCG（編碼PKCγ）和TRPC3（編碼瞬時受體電位陽離子通道）的產(chǎn)物在維持Ca 2+穩(wěn)態(tài)方面密切相互作用（圖 1)。TRPC3 突變會損害受體的功能，從而減少細(xì)胞對Ca 2+的吸收。相反， PRKCG突變會干擾 PKCγ 介導(dǎo)的受體負(fù)調(diào)節(jié)，使大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。

Ca 2+穩(wěn)態(tài)紊亂會影響神經(jīng)元的重要功能，例如調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長、突觸形成、突觸傳遞和可塑性以及細(xì)胞存活。在幾種SCA中，基因突變會直接影響突觸。另一組突變會干擾細(xì)胞骨架的維持和功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞骨架在生理上受 Ca 2+調(diào)節(jié)。因此，與突觸發(fā)育和功能紊亂類似，突變可能會直接或通過 Ca 2+穩(wěn)態(tài)紊亂間接影響細(xì)胞骨架。

其他疾病機(jī)制包括線粒體功能障礙，由核基因突變（SCA28）或線粒體基因突變（成人發(fā)病型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)，線粒體）引起。這些突變被認(rèn)為會干擾線粒體的能量產(chǎn)生，因此可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。上文已在相關(guān)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的背景下討論了其他可能的疾病機(jī)制。

綜上所述，《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》討論的大多數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 都是由干擾神經(jīng)元 Ca 2+平衡的突變引起的。這最終會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，例如干擾突觸或細(xì)胞骨架的發(fā)育。