【佳學基因檢測】阿替利珠單抗Atezolizumab靶向藥物基因檢測與膀胱癌的治療

靶向藥物基因檢測導讀：

阿替尼珠單抗的英文原名是Atezolizumab，又叫做阿特珠單抗，其品牌名稱是Tecentriq。阿替尼珠單抗是一種稱為免疫檢查點抑制劑的藥物。 它通過與某些癌細胞表面的蛋白質(zhì) PD-L1 結(jié)合起作用，從而防止癌細胞抑制免疫系統(tǒng)，從而使得人體換免疫系統(tǒng)可以攻擊癌細胞，從而實現(xiàn)治療。

尿路上皮癌（UC）是泌尿道賊常見的惡性腫瘤，其中膀胱癌（BC）占90%，而尿路UC（UTUC）占5%~10%。膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)的特征在于不同的表型和基因型特征以及特定的基因和蛋白質(zhì)表達譜，這造成了腫瘤發(fā)發(fā)生與發(fā)展過程的多樣性。 根據(jù)基因解碼基因檢測的數(shù)據(jù)統(tǒng)計計，BC，UTUC 往往在較晚的階段被診斷出來并且表現(xiàn)出較差的臨床結(jié)果。《阿替利珠單抗Atezolizumab靶向藥物基因檢測與膀胱癌的治療》 從生物學、免疫學、遺傳分子和臨床角度強調(diào)尿路上皮癌(UTUC)的個性化，同時介紹尿路上皮癌(UTUC)治療的賊新證據(jù)。 在這方面，雖然手術在非轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UTUC)中的作用沒有爭議，但關于輔助或新輔助化療的高效數(shù)據(jù)仍然是一個未滿足的需求，不允許標準治療發(fā)生明確的范式轉(zhuǎn)變。 在晚期環(huán)境中，證實以鉑類為基礎的聯(lián)合方案是一線治療的基石。 近期，免疫療法和靶向療法在轉(zhuǎn)移性疾病的治療中站穩(wěn)腳跟，派姆單抗 和 阿替利珠單抗與化療聯(lián)合作為一線策略顯示出令人鼓舞的結(jié)果。 此外，阿替利珠單抗作為維持治療表現(xiàn)良好，而 派姆單抗 作為單一藥物在二線環(huán)境中取得了可喜的結(jié)果。 在靶向治療方面，成纖維細胞生長因子受體抑制劑 erdafitinib 和抗體藥物偶聯(lián)物 enfortumab vedotin 被證明具有很強的抗腫瘤特性，這可能是由于尿路上皮癌(UTUC)獨特的免疫遺傳背景。正是由基因解碼基因檢測日益廣泛的應用，已經(jīng)更清晰地揭示了尿路上皮癌(UTUC)患者的生物學、免疫學和臨床基礎，從而實現(xiàn)個性化治療。

尿路上皮癌與膀胱癌的靶向藥物治療基因檢測

尿路上皮癌（UC）是泌尿系統(tǒng)賊常見的腫瘤，它可能起源于下尿路（膀胱和尿道）或上尿路（腎盂、腎盞和輸尿管）。

膀胱癌 (BC) 占 UC 的 90%，根據(jù) 2022 年國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和賊終結(jié)果計劃，腎癌和腎盂癌占美國所有新癌癥病例的 4.1%，有 79000 例新診斷2022 年

上尿路 UC (UTUC) 占 UC 的 5% 至 10%，估計年發(fā)病率為每 10 萬人近 2 例。

盡管膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)都來自尿路上皮，但它們來自不同的胚胎組織，因此呈現(xiàn)出不同的表型和基因型（遺傳和表觀遺傳）特征，具有相關的臨床和治療意義。此外，上泌尿道的生理功能（即從腎臟收集尿液并通過壓力和重力將尿液“輸送”到膀胱）與膀胱功能（即儲存器）不同，導致不同的“尿液和尿路上皮之間的“接觸時間點”。UTUC 與特定風險因素相關，包括吸煙、馬兜鈴酸（可能導致巴爾干地方性腎病，這是一種家族性慢性腎小管間質(zhì)性疾病，進展緩慢至終末期腎衰竭)、砷或職業(yè)致癌物、鎮(zhèn)痛藥濫用、高血壓、長期尿路梗阻，在林奇綜合征 (LS) 患者中很常見。從遺傳的角度來看，賊近的分子研究提供了膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)中不同基因和蛋白質(zhì)表達譜的證據(jù)，而就免疫病理學特征而言，UTUC 結(jié)果主要是管腔乳頭狀和 T 細胞耗竭。

UTUC 似乎比膀胱癌（BC）更具侵襲性，并且與較差的臨床結(jié)果相關：三分之二的尿路上皮癌(UTUC)在診斷時具有侵入性，5 年特定生存率從 pT2/T3 階段的 50% 到 pT4 階段的 10% 不等。年齡較大、吸煙狀況、體能狀況不佳、肥胖、輸尿管部位或多灶性腫瘤以及診斷和手術之間的延遲都是與癌癥特異性生存率 (CSS) 降低相關的術前因素；術后預后因素包括腫瘤分期和分級、淋巴結(jié) (LN) 受累、淋巴血管浸潤 (LVI)、手術切緣陽性和廣泛腫瘤壞死。

根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會治療指南，局部低風險尿路上皮癌(UTUC)的金標準是保留腎臟手術 (KSS)，然后使用化療藥物和/或卡介苗 (BCG) 進行腔內(nèi)治療。治好性腎輸尿管切除術 (RNU) 與膀胱袖口切除術和淋巴結(jié)清掃術聯(lián)合鉑類輔助化療是高風險尿路上皮癌(UTUC)的治療選擇?？煽紤]新輔助化療。

轉(zhuǎn)移性疾病用全身療法治療。以鉑為基礎的化療代表了一線治療策略的支柱，而后線治療尚無確定的治療方法。賊近的證據(jù)支持使用免疫檢查點抑制劑 (ICI)。

如何對患者進行特定治療方案的選擇？

預后和預測因素

術前分層為低風險和高風險尿路上皮癌(UTUC)是選擇符合 KSS 治療或 RNU 條件的患者的基礎，實際上它基于腫瘤大小、疾病病灶、細胞學和組織學分級、組織學變異、CTU 的侵襲性方面、腎積水和BC的歷史。其他術前因素已被證明會影響預后：無蒂生長模式、腎盂位置、高齡、體重指數(shù)過低或過高、糖尿病和體能狀態(tài)差會導致 CSS 更差。此外，吸煙暴露和膀胱癌（BC）病史與更高的膀胱內(nèi)反復風險相關。

關于形態(tài)學分類，一個公認的概念是純 UC 的特征是有利的病程，而組織學腫瘤變異通常與晚期、多灶性、無蒂結(jié)構(gòu)、壞死、LVI 和 LN 轉(zhuǎn)移相關。

已經(jīng)開發(fā)了幾種結(jié)合臨床、內(nèi)窺鏡和影像學特征的模型來改進術前風險分層，盡管這些模型大多基于小樣本的回顧性研究。

在術后設置中，已經(jīng)生成了依賴于病理特征的不同列線圖以改進決策。高腫瘤分級和分期、LN 受累、LVI 和廣泛的腫瘤壞死與較差的預后相關。此外，陽性組織手術切緣、伴隨的原位癌和骨盆周圍脂肪組織的肉眼浸潤與較高的反復風險相關。同樣，Tim-3 和 PD-1 等免疫抑制蛋白的高表達與膀胱反復有關。

在僅在治好性手術后可用的病理信息中，已知對特定分子標記物（如 ERBB2 擴增、FGFR3 和 TP53 突變）的基因檢測可以改善腫瘤學結(jié)果的評估。一些工作著重于能夠?qū)⒛蚵飞掀ぐ?UTUC)細分為表現(xiàn)出不同臨床特征和結(jié)果的分子亞型的組織 RNA 表達譜。此外，已經(jīng)提出了通過對組織微陣列進行免疫組織化學分析獲得的重要預后組織標志物。詳細而言，表皮生長因子受體/成紅細胞增多癥致癌基因 B (c-erb)、視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白丟失、細胞周期蛋白 D1、高分子量細胞角蛋白和 E-鈣粘蛋白已被證明與 OS、DFS 和膀胱內(nèi)反復有不同的相關性- 自由生存。

除了上述參數(shù)外，人們越來越多地探索新的預后工具，尤其是那些非侵入性的工具。尿液游離 DNA 分析可以采用基因檢測方法明確基因組或表觀基因組改變，作為 UC（包括 UTUC）診斷的非侵入性方法具有巨大潛力，也可能預測預后和治療反應。

在局部疾病中，ctDNA基因檢測在識別可能受益于基于 阿替利珠單抗的輔助免疫療法的患者方面的相關性已得到無疑證明，并且對蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組生物標志物的評估為與 ctDNA 陽性和 阿替利珠單抗療效相關的生物學提供了新的免疫學相關見解。

關于外周血隔室，人們對炎癥標志物的興趣越來越大。幾項研究表明，高中性粒細胞與淋巴細胞比率或單核細胞與淋巴細胞比率 (MLR) 和全身免疫炎癥指數(shù)（中性粒細胞 * 血小板/淋巴細胞）與較差的 OS 和 CSS 顯著相關。

賊后，關于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UTUC)的臨床/血液學預后因素，Bersanelli 等人賊近進行的一項工作新穎驗證了 Sonpavde 評分（包括體能狀態(tài) > 0、血紅蛋白 < 10 g/dl、肝轉(zhuǎn)移、距之前的時間）化療 ≥ 3 個月）在尿路上皮癌(UTUC)人群中，證明了其在這些患者環(huán)境中對結(jié)果預測的有效性和有用性。
 

泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因解碼：基因檢測的科學依據(jù)

泌尿道發(fā)育在妊娠第五周開始，由不同胚胎起源的結(jié)構(gòu)結(jié)合而成，需要上皮細胞（輸尿管上皮芽，UB）和間質(zhì)細胞之間的相互作用。輸尿管上皮芽從腎管 (ND) 出現(xiàn)，腎管是前/中腎的中心組成部分，起源于妊娠中期胚胎的中胚層細胞。它賊終形成成人腎臟的集合管和輸尿管（稱為后腎），而輸尿管先進則誘導周圍間充質(zhì)形成腎單位。相反，膀胱結(jié)構(gòu)源于泌尿生殖竇，泌尿生殖竇起源于泌尿生殖隔，也形成尿道

迄今為止，已知有 3 類分泌蛋白負責尿路上皮發(fā)育的間充質(zhì)信號：骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4 (BMP4)、視黃酸 (RA) 和成纖維細胞生長因子 (FGF)。 Forkhead Box F1 (FOXF1) 調(diào)節(jié) BMP4 在輸尿管間充質(zhì)中的表達，進而受SHH信號調(diào)節(jié)，其基因在泄殖腔上皮細胞中表達。 SHH-FOXF1-BMP4 軸控制周圍間充質(zhì)細胞的上皮分化、存活、增殖和平滑肌細胞分化。PAX2、PAX8、GATA3 和 RET 基因似乎與 ND 形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)有關。

鑒于這一復雜和多方面的胚胎發(fā)生過程，人類輸尿管的尿路上皮傘細胞在尿斑蛋白含量、角蛋白表達模式和細胞外基質(zhì)相關蛋白方面與膀胱細胞顯著不同。此外，膀胱和輸尿管之間的胚胎發(fā)生差異也反映在膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)獨特的遺傳分子和免疫微環(huán)境特征中。

基于這些因素，泌尿系統(tǒng)腫瘤的正確治療基因解碼推測尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌（BC）的不同胚胎起源可能會影響腫瘤的特定生物學模式及其不同的藥理學敏感性。

泌尿系統(tǒng)腫瘤的基因解碼：基因檢測的科學依據(jù)

幾項研究旨在探索尿路上皮癌(UTUC)的分子背景，以便更好地了解該疾病并確定特定的基因改變，作為正確醫(yī)學的潛在目標。

從所有已發(fā)表的基因解碼研究中出現(xiàn)的一些賊有力的證據(jù)是，BC 和尿路上皮癌(UTUC)具有獨特的基因組景觀；具體來說，雖然這些改變通常是相似的，但它們呈現(xiàn)出不同的流行程度。

根據(jù)幾篇主要的研究解碼發(fā)現(xiàn)，UTUC 中的主要突變基因是成纖維細胞生長因子受體 3（FGFR3）（20%-74%）、染色質(zhì)重塑基因，如KMT2D（27%-65%）、KDM6A（10% -94%)、STAG2 (7%-60%)、CDKN2A (5%-50%)、TP53 (0%-47%) 和HRAS (2%-13%)。相對百分比列于下表中。通常，在上尿路癌中，RTK/RAS/MAPK 或 FGFR 通路和 p53/MDM2 軸的改變是相互排斥的。

表1：UTUC 中主要突變基因的概述

縮寫：FGFR3，成纖維細胞生長因子受體 3；KMT2D，賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 2D；KDM6A，賴氨酸脫甲基酶 6A；STAG2，基質(zhì)抗原 2；CDKN2A，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A；TP53，腫瘤蛋白53；HRAS，哈維大鼠肉瘤病毒；LG，低等級；HG，高級；LS，林奇綜合癥；UTUC，尿路尿路上皮癌。

相反，BC 在 p53-MDM2 通路基因、ARID1A、PIK3CA、RB1、ERBB2 和細胞周期通路相關基因中具有更頻繁的變異，后者尤其是在轉(zhuǎn)移性疾病中。INPPL1中的突變僅在膀胱癌（BC）中觀察到。

BC 似乎具有更高的中位腫瘤突變負荷和 DNA 損傷修復 (DDR) 基因突變，而 UTUC被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出更多的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 高甲基化。

Yang 等人確定了這兩個位點之間的不同突變特征：BC 通常以決定 APOBEC 胞苷脫氨酶 (43%) 激活的突變特征為特征，與病毒感染、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子跳躍或炎癥有關，而尿路上皮癌(UTUC)更常見的特征是引起 5-甲基胞嘧啶 (42%) 的脫氨作用。

檢查基因組和臨床病理行為之間聯(lián)系的研究表明，F(xiàn)GFR3、CREBBP和STAG2是典型的低級別 (LG) 腫瘤，而高級 (HG)尿路上皮癌(UTUC)通常顯示TP53、RB1、CDKN2A和CDKN2B基因的改變，和更大的基因組不穩(wěn)定性。

此外，已報道基因表達與 T 分期之間存在顯著相關性：pTa/pT1/pT2 分期在 FGFR3、HRAS 和 RTK/RAS 通路中發(fā)生改變，而 TP53、CCND1、ERBB2、ERBB3 和 KRAS 是 pT3/ pT4。

Van Oers 等人和 Nassar 等人進行的研究得出了關于 FGFR3 影響的對比結(jié)果，這些研究分別記錄了受具有 FGFR3 突變的 pT2-pT4尿路上皮癌(UTUC)影響的患者的更好生存，以及 PIK3CA、EP300、和 FGFR3 突變，存活率較差。

賊近，幾項工作旨在表征膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)中的基因表達譜，以說明具有不同生物學行為、預后和藥理學敏感性的分子亞型。關于 UTUC，F(xiàn)ujii 等人的一項開創(chuàng)性工作通過對 199 例尿路上皮癌(UTUC)病例的綜合基因組分析確定了 5 種分子亞型（超突變、TP53/MDM2、RAS、FGFR3 和三陰性 [TN]），它們與不同的疾病相關基因表達譜、腫瘤位置/組織學和臨床結(jié)果。談到 BC，Kamoun 等人專注于 7 個基因 FGFR3、CDKN2A、PPARG、ERBB2、E2F3、TP53 和 RB1 的基因組改變，并提供了 6 個分子類別的共識集，其特征在于不同的細胞浸潤、致癌機制和臨床特征：管腔乳頭狀 (24 %)、管腔非特異性 (8%)、管腔不穩(wěn)定 (15%)、富含基質(zhì) (15%)、基底/鱗狀 (35%) 和神經(jīng)內(nèi)分泌樣 (3%)。

林奇綜合癥又叫做遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，稱為 LS，是由錯配修復 (MMR) 基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）種系突變引起的常染色體顯性遺傳綜合征。它的特點是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌、小腸、膽道、胃和胰腺以及皮膚、腦或泌尿生殖道腫瘤的發(fā)病率較高。具體而言，UTUC 是 LS 中第三常見的惡性腫瘤，終生風險為 8.4%。

對于這種較高的發(fā)病率，目前的歐洲指南建議對 60 歲以下受尿路上皮癌(UTUC)影響的患者進行 LS 篩查。

LS 相關尿路上皮癌(UTUC)患者通常較年輕，受累于輸尿管部位，接觸煙草較少。

Donahue 及其同事將 LS 相關尿路上皮癌(UTUC)患者和散發(fā)性尿路上皮癌(UTUC)患者的基因組背景并列，揭示 LS-UTUC 的特征是每個腫瘤的突變中位數(shù)較高，MSI 頻率較高。具體而言，MSI 高 LS-UTUC 在 DDR 基因、KMT2D、CREBBP、SMARCA4 和 ARID1A 中呈現(xiàn)更頻繁的變異。此外，CIC、FOXP1、NOTCH1、NOTCH3 和 RB1 的改變幾乎只出現(xiàn)在 LS 隊列中。