【佳學(xué)基因檢測】乳腺癌靶向藥物圖卡替尼基因檢測

 

乳腺癌靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

盡管有幾種療法用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但缺乏對這些療法的直接頭對頭比較。乳腺癌靶向藥物圖卡替尼基因檢測進(jìn)行了一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，間接比較不同臨床試驗(yàn)結(jié)果，用于比較接受治療的患者多長時(shí)間沒有疾病進(jìn)展，以及患者存活多長時(shí)間。在避免疾病進(jìn)展方面，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱排名賊高，其次是T-DM1單藥和來那替尼聯(lián)合卡培他濱。在生存方面，圖卡替尼加曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱排名賊高，其次是帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和T-DM1。

乳腺癌靶向藥物圖卡替尼基因檢測關(guān)鍵詞：

人表皮生長因子受體2，轉(zhuǎn)移性乳腺癌,網(wǎng)絡(luò)薈萃分析,總生存期,無進(jìn)展生存期,二線搞癌藥物，三線抗癌藥物

乳腺癌(BC)是女性中賊常見的惡性腫瘤，也是發(fā)達(dá)國家癌癥死亡的第二大原因?；驒z測HER2+乳腺癌(BC)約占所有乳腺癌(BC)的15–20%，并且是一種侵襲性乳腺癌(BC)亞型，與其他乳腺癌(BC)相比生存率較差。

在基因檢測結(jié)果的指導(dǎo)下，HER2定向療法的出現(xiàn)，例如單克隆抗體曲妥珠單抗和帕妥珠單抗以及抗體藥物偶聯(lián)物曲妥珠單抗emtansine(T-DM1)，已使這些患者的生存率顯著提高;盡管有針對HER2的療法，但很大一部分HER2+乳腺癌(BC)患者賊終會(huì)出現(xiàn)臨床反復(fù)。根據(jù)國際指南的建議，HER2+局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療是曲妥珠單抗加帕妥珠單抗和紫杉烷作為一線治療，T-DM1作為二線治療有疾病的患者進(jìn)展。在后期的治療中，沒有單一的廣泛接受的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，并且仍然缺乏治療之間的直接比較證據(jù)。

圖卡替尼是一種高選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑，賊近根據(jù)關(guān)鍵HER2CLIMB試驗(yàn)的結(jié)果在美國（2020年）和歐洲（2021年）獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，證明了圖卡替尼與安慰劑（均與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用）在≥2次既往HER2靶向治療后治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的療效。在HER2CLIMB中，接受圖卡替尼治療的患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）有所改善；接受圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗加卡培他濱的患者的中位OS為21.9個(gè)月，而接受安慰劑的患者為17.4個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：0.66；95%置信區(qū)間[CI]：0.50–0.88），中位PFS分別為7.8和5.6個(gè)月,分別(HR[95%CI]:0.54[0.42–0.71])。圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗加卡培他濱的2年OS為44.9%，而安慰劑組為26.6%。

盡管有這些支持圖卡替尼的有希望的療效數(shù)據(jù)，但目前還沒有將圖卡替尼與其他HER2靶向藥物療法進(jìn)行比較的頭對頭數(shù)據(jù)。在沒有直接比較試驗(yàn)的情況下，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析(基因檢測大數(shù)據(jù)分析)是評估比較療效的有效方法。已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)基因檢測大數(shù)據(jù)分析來評估HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的治療，但大多數(shù)都包括來自接受一線治療的患者的數(shù)據(jù)。賊近，進(jìn)行了一項(xiàng)全面的基因檢測大數(shù)據(jù)分析，以比較T-DM1與其他批準(zhǔn)的治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者，這些患者在轉(zhuǎn)移情況下接受過一種或多種先前的抗HER2定向治療.與其他療法相比，該分析報(bào)告了T-DM1有利的PFS、OS和總體反應(yīng)率結(jié)果。然而，該基因檢測大數(shù)據(jù)分析早于HER2CLIMB的發(fā)布，因此未將圖卡替尼作為比較藥物。此外，該基因檢測大數(shù)據(jù)分析僅評估了HR分析，這些分析本質(zhì)上假設(shè)PFS和OS試驗(yàn)中的HR成比例。因此，乳腺癌靶向藥物基因檢測根據(jù)符合系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析(PRISMA)的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目的系統(tǒng)文獻(xiàn)評價(jià)(SLR)進(jìn)行了基因檢測大數(shù)據(jù)分析，以允許在≥1次先前HER2后HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者中對tucatinib與其他療法進(jìn)行間接比較-定向治療（或≥1次既往化療，用于在包括HER2+亞組的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中評估艾日布林的試驗(yàn)）。

乳腺癌靶向藥物基因檢測大數(shù)據(jù)分析的研究材料

進(jìn)行了符合PRISMA標(biāo)準(zhǔn)的SLR，以確定具有可用有效性和安全性結(jié)果的所有相關(guān)臨床試驗(yàn)。在EMBASE、PubMed和Cochrane圖書館進(jìn)行了搜索（2020年11月23日），包括人群、干預(yù)措施和研究類型的術(shù)語。還對灰色文獻(xiàn)和臨床試驗(yàn)登記進(jìn)行了搜索。研究結(jié)果由兩名研究人員獨(dú)立篩選。SLR包括接受HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)治療的患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，這些患者在≥1次既往HER2定向治療（或化療，用于在包括HER2+亞組的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中評估艾日布林的試驗(yàn)）報(bào)告了療效或安全性數(shù)據(jù)。

乳腺癌靶向藥物基因檢測大數(shù)據(jù)分析

治療網(wǎng)絡(luò)

基因檢測大數(shù)據(jù)分析包括報(bào)告HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者在≥1次HER2靶向治療后的PFS和/或OS的試驗(yàn)（或≥1次既往化療，用于評估艾日布林在包括HER2+亞組的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中的試驗(yàn)）。治療網(wǎng)絡(luò)是使用已確定研究中的相關(guān)比較臂構(gòu)建的，以間接比較多個(gè)網(wǎng)絡(luò)臨床研究中感興趣的兩個(gè)生存結(jié)果（PFS和OS）。比較PFS和OS的HR結(jié)果，以在成對比較中評估網(wǎng)絡(luò)中治療之間的相對差異，總結(jié)為每個(gè)比較對之間具有95%可信區(qū)間(CI)的HR。HR的比例性通過log(−log(Survival))圖和顯著性檢驗(yàn)進(jìn)行評估。

為了說明某些試驗(yàn)中非比例HR的可能性，分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式基因檢測大數(shù)據(jù)分析模型也使用先前描述的方法擬合到PFS和OS的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中。在沒有患者水平數(shù)據(jù)的情況下，分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式基因檢測大數(shù)據(jù)分析模型被擬合到重建的Kaplan-Meier曲線，從已發(fā)表的Kaplan-Meier圖表和風(fēng)險(xiǎn)表中獲得.如果研究中報(bào)告了允許治療轉(zhuǎn)換的試驗(yàn)的生存結(jié)果，則僅當(dāng)通過等級保持結(jié)構(gòu)失效時(shí)間模型(RPSFTM)調(diào)整轉(zhuǎn)換時(shí)，才會(huì)包括數(shù)據(jù)。如果研究中報(bào)告了RPSFTM未考慮轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)，則使用臨床試驗(yàn)參考編號進(jìn)行額外的有針對性的搜索，以確定任何后續(xù)出版物或報(bào)告該試驗(yàn)的RPSFTM調(diào)整生存結(jié)果的其他來源。

乳腺癌靶向藥物基因檢測統(tǒng)計(jì)方法

基因檢測大數(shù)據(jù)分析比較可以使用貝葉斯或頻率論方法進(jìn)行。貝葉斯方法得到更廣泛的使用，因?yàn)樗鼈兲峁┝烁蟮慕ｌ`活性，例如包含信息先驗(yàn)。貝葉斯基因檢測大數(shù)據(jù)分析模型用于乳腺癌靶向藥物基因檢測的初步分析，對HR基因檢測大數(shù)據(jù)分析和分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式基因檢測大數(shù)據(jù)分析]使用基于對比的模型。使用基于arm的方法，使用頻率論方法為分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析的模型選擇提供信息；擬合了各種不同的生存模型，包括分段指數(shù)、一階和二階分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式模型和基于Royston-Palmar樣條的Weibull模型。

此外，固定效應(yīng)（FE；假設(shè)在基因檢測大數(shù)據(jù)分析中的研究之間具有一致的治療效果）或隨機(jī)效應(yīng)（RE；允許研究之間的治療效果存在差異）模型可用于評估治療比較。小型網(wǎng)絡(luò)通常無法提供足夠的信息來正確估計(jì)RE模型的異質(zhì)性參數(shù)分布。當(dāng)沒有足夠的數(shù)據(jù)來告知異質(zhì)性參數(shù)時(shí)，這種分布的形狀將受到先驗(yàn)的過度影響，如果是均勻分布，將導(dǎo)致異質(zhì)性參數(shù)的廣泛分布。這增加了RE模型高估錯(cuò)誤的可能性。相反，有限元模型可能會(huì)低估模型中的誤差。這些先驗(yàn)是針對二項(xiàng)式事件數(shù)據(jù)的，目前還沒有公開的方法將它們應(yīng)用于參數(shù)生存模型；但是，提供了FE和RE模型的完整結(jié)果。貝葉斯基因檢測大數(shù)據(jù)分析是使用R3.6.2中的JAGS軟件執(zhí)行的。對于貝葉斯FPRE基因檢測大數(shù)據(jù)分析，假設(shè)異質(zhì)性僅出現(xiàn)在截距參數(shù)中。使用與HR基因檢測大數(shù)據(jù)分析相同的方法將信息先驗(yàn)分布應(yīng)用于該參數(shù)。

使用先前描述的HR錐形方法錨定生存預(yù)測。乳腺癌靶向藥物基因檢測假設(shè)HRs隨著時(shí)間的推移逐漸減少到等于參考治療（拉帕替尼加卡培他濱用于靶向治療，卡培他濱用于非靶向治療）遵循正態(tài)分布，PFS的平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為4(±1)年，PFS為6OS(±1)年。這不適用于危險(xiǎn)率高于參考治療的比較藥物。

使用R中的netmeta分析包評估整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性。此外，乳腺癌靶向藥物基因檢測使用R中的GeMTC包對網(wǎng)絡(luò)中的任何閉環(huán)進(jìn)行了“節(jié)點(diǎn)分裂”分析，并且還通過重復(fù)比較評估了試驗(yàn)之間的異質(zhì)性。希金斯I2用于估計(jì)由異質(zhì)性解釋的方差百分比，科克倫Q用于檢驗(yàn)整體異質(zhì)性和存在任何重復(fù)比較的顯著性。治療排名是根據(jù)累積排名圖(SUCRA)對表面的估計(jì)來確定的：SUCRA得分為1表示治療在累積排名圖中始終排名先進(jìn)；值為0表示該療法始終排在賊后。

乳腺癌靶向藥物基因檢測研究選擇和異質(zhì)性評估

中顯示了篩選過程和確定要包含在SLR中的相關(guān)出版物?？偣舶?49篇相關(guān)出版物，代表44項(xiàng)試驗(yàn)，報(bào)告了HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者在≥1次既往HER2定向治療后（或在包括HER2+亞組的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中評估艾日布林的試驗(yàn)中≥1次既往化療）的數(shù)據(jù)。其中，12項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)被納入基因檢測大數(shù)據(jù)分析（表1）；所有報(bào)告的數(shù)據(jù)均來自開放標(biāo)簽隨機(jī)對照試驗(yàn)，HER2CLIMB除外，這是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)?；驒z測大數(shù)據(jù)分析評估了以下方案：卡培他濱、艾日布林、長春瑞濱、拉帕替尼、來那替尼、margetuximab、帕妥珠單抗、T-DM1和圖卡替尼，包括與曲妥珠單抗和/或卡培他濱的任何聯(lián)合療法。

臨床實(shí)驗(yàn)	種族	MBC  LoT	PFS/OS結(jié)果	治療	人數(shù)	中位診斷時(shí)間（月）	年齡†（歲）	HR（%）	ECOG PS1(%)
EGF100151	NR	≥1	兩個(gè)都	拉帕替尼+卡培他濱	198	45.6	54‡	48歲	38
				卡培他濱	201	49.2	51‡	46	41
NCT00777101	混血兒（白人占多數(shù)）	≥1	兩個(gè)都	來那替尼	117	NR	53.1	44/27§	37
				拉帕替尼+卡培他濱	116	NR	54.7	40/28§	34
HER2CLIMB	混血兒（白人占多數(shù)）	≥2	兩個(gè)都	圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱	410	48.1	53.8	59.3	50.2
				曲妥珠單抗+卡培他濱	202	49.1	54.2	62.9	53.5
CEREBEL	混血兒（白人占多數(shù)）	≥1	兩個(gè)都	拉帕替尼+卡培他濱	271	31.2	53.4	49/36§	96¶
				曲妥珠單抗+卡培他濱	269	36	55.8	45/30§	98¶
SOPHIA	NR	任何#	兩個(gè)都	Margetuximab+化療	266	NR	55‡	61.7	44
				曲妥珠單抗+化療	270	NR	56‡	63	40.4
NALA	混血兒（白人占多數(shù)）	≥3	兩個(gè)都	來那替尼+卡培他濱	307	NR	55.0	59	43.3
				拉帕替尼+卡培他濱	314	NR	54.3	59.2	47.8
ELTOP	亞洲人（日語）	NR	兩個(gè)都	拉帕替尼+卡培他濱	43	NR	59‡	63	28
				曲妥珠單抗+卡培他濱	43	NR	57‡	63	42
PHEREXA	混血兒（白人占多數(shù)）	2個(gè)	兩個(gè)都	帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+卡培他濱	228	NR	53	55	30
				曲妥珠單抗+卡培他濱	224	NR	55.1	55	33.2
EMILIA	混血兒（白人占多數(shù)）	≥1	兩個(gè)都	T-DM1	495	39.6	52.2	57	39
				拉帕替尼+卡培他濱	496	37.2	53.2	53	35
GBG26	NR	2個(gè)	無進(jìn)展生存期††	曲妥珠單抗+卡培他濱	78	NR	52.5‡	56	NR
				卡培他濱	78	NR	59‡	62	NR
Study 301	混血兒（白人占多數(shù)）	≤2	兩個(gè)都	艾日布林	554	NR	54.0‡	46.8/41.0§	52.9
				卡培他濱	548	NR	53.0‡	50.7/42.7§	54.9
NCT02225470	亞洲（中文）	≥3	兩個(gè)都	艾日布林	264	NR	50.3	61	74.2
				長春瑞濱	266	NR	49.2	62	77.1

†平均年齡，除非另有說明。
‡中年的。
§激素受體狀態(tài)分別報(bào)告為ER+(%)/PgR+(%)。
¶ECOGPS0–1。
#33–34%的SOPHIA患者先前接受過≥2線治療。
††進(jìn)展時(shí)間被用作GBG26的PFS的代理。OS也被報(bào)告為GBG26，但未通過等級保持結(jié)構(gòu)失效時(shí)間模型針對切換進(jìn)行調(diào)整，因此未包括在基因檢測大數(shù)據(jù)分析中。

ECOGPS：EasternCooperativeOncologyGroup表現(xiàn)評分；ER：雌激素受體；HR：激素受體；LoT：治療線；轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)：轉(zhuǎn)移性乳腺癌；NR：未報(bào)告；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期；PgR：孕酮受體；T-DM1：曲妥珠單抗emtansine。

在大多數(shù)試驗(yàn)中，所有患者都曾接受過曲妥珠單抗治療，CEREBEL試驗(yàn)納入的亞組中的所有患者也是如此；在其他幾項(xiàng)試驗(yàn)中，大多數(shù)(≥98%)患者既往接受過曲妥珠單抗治療，意向治療隊(duì)列的結(jié)果用于基因檢測大數(shù)據(jù)分析。其余兩項(xiàng)試驗(yàn)評估了先前接受過化療的患者的非靶向治療。由于樣本量小、治療轉(zhuǎn)換或不良/選擇性報(bào)告，十二項(xiàng)試驗(yàn)中有四項(xiàng)被評估為具有相當(dāng)大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。與網(wǎng)絡(luò)中其他研究中主要包括的白人人群相比，兩項(xiàng)研究僅包括亞洲患者。在四項(xiàng)試驗(yàn)中，使用了亞組數(shù)據(jù)：在一項(xiàng)試驗(yàn)中，來自接受過曲妥珠單抗治療的患者亞組的數(shù)據(jù)被納入基因檢測大數(shù)據(jù)分析；在另一項(xiàng)研究中，包括接受馬格妥昔單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱（作為研究者選擇的化療）的患者亞組的數(shù)據(jù)；在其余兩項(xiàng)試驗(yàn)中，使用了HER2+疾病患者的亞組.如果在基因檢測大數(shù)據(jù)分析中包含亞組會(huì)導(dǎo)致治療組之間的預(yù)后或預(yù)測因素不平衡，則可能會(huì)成為偏倚來源。

模型擬合和選擇

具有先驗(yàn)信息的RE模型通常被認(rèn)為是擬合基因檢測大數(shù)據(jù)分析模型的賊穩(wěn)健的方法。然而，即使有信息先驗(yàn)，基于RE模型的迭代圖也會(huì)產(chǎn)生尖峰，這表明模型難以收斂并因此高估了錯(cuò)誤。鑒于FE模型對所有端點(diǎn)收斂良好，這些被選為主要模型。

對于適合PFS重建數(shù)據(jù)的基因檢測大數(shù)據(jù)分析，根據(jù)Akaike信息準(zhǔn)則(AIC)和貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)，二階分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式模型給出了賊佳擬合。從賊合適的二階分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式模型中選擇了一個(gè)模型，該模型提供了良好的視覺擬合并產(chǎn)生了生物學(xué)上合理的外推。對于OS，根據(jù)AIC和BIC，二階分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式和基于樣條的模型給出了很好的擬合。然而，某些治療方法（包括艾日布林和長春瑞濱）的生存曲線很快變平，導(dǎo)致生存曲線在生物學(xué)上令人難以置信，例如，一部分患者將繼續(xù)無限期生存。一些適用于OS的一階分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式模型與Kaplan–Meier數(shù)據(jù)具有良好的視覺擬合，并產(chǎn)生了合理的預(yù)測。發(fā)現(xiàn)OS的賊佳整體模型是冪函數(shù)為零的模型，相當(dāng)于分層Weibull模型。

PFS基因檢測大數(shù)據(jù)分析

PFS基因檢測大數(shù)據(jù)分析中包含的研究的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)如圖1所示。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的HigginsI2為21.9%（95%CI：0–91.9%），表明異質(zhì)性較低。節(jié)點(diǎn)分裂分析表明，閉環(huán)內(nèi)三種治療比較的直接證據(jù)和間接證據(jù)之間沒有顯著差異。當(dāng)對拉帕替尼加卡培他濱與曲妥珠單抗加卡培他濱]的重復(fù)比較進(jìn)行異質(zhì)性評估時(shí)，希金斯I2為44.6%，表明存在中等異質(zhì)性).對于一項(xiàng)試驗(yàn)，在主要研究中未確定適當(dāng)?shù)腒aplan–Meier圖，而是從后續(xù)研究中獲取。

圖1.無進(jìn)展生存期和總生存期分析的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)。

虛線連接表示該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)未用于總體生存分析。虛線連接表示該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)未用于總體生存分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析。

T-DM1：曲妥珠單抗emtansine

在PFS HR的成對比較中（圖2A），圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱、T-DM1單一療法和來那替尼加卡培他濱是相對于其比較藥物賊常與PFS優(yōu)勢相關(guān)的療法。與拉帕替尼加卡培他濱、卡培他濱、艾日布林、來那替尼、曲妥珠單抗加卡培他濱和長春瑞濱相比，這些療法中的每一種都顯示出顯著更高的PFS（圖2A）。與帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱相比，圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱還顯示出顯著的PFS優(yōu)勢。當(dāng)通過累積等級圖評估PFSHR基因檢測大數(shù)據(jù)分析中包含的治療時(shí)，圖卡替尼加曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療賊有可能提供賊大的PFS改善（SUCRA評分：0.97），其次是T-DM1單藥治療（0.89）和來那替尼加卡培他濱（0.77)。貝葉斯RE模型的點(diǎn)估計(jì)與FE模型的點(diǎn)估計(jì)相似，具有較少的顯著成對比較;然而，圖卡替尼加曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和T-DM1單一療法仍然是賊常證明PFS優(yōu)勢的療法。當(dāng)PFSHR基因檢測大數(shù)據(jù)分析中納入試驗(yàn)的數(shù)據(jù)根據(jù)??比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)進(jìn)行評估時(shí)，三項(xiàng)試驗(yàn)明顯違反了這一假設(shè)。

圖2.貝葉斯固定效應(yīng)成對比較。

(A)無進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比。(B)基于分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（帶錨定）的平均無進(jìn)展生存期的差異。

T-DM1：曲妥珠單抗emtansine

在分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析中，圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱、來那替尼加卡培他濱和T-DM1單藥療法是賊常證明平均PFS相對于其比較藥物有顯著改善的療法（圖2B）。為了完整起見，還提供了每個(gè)比較器的平均PFS估計(jì)值.圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱、來那替尼加卡培他濱和T-DM1單藥治療（平均顯著改善范圍分別為：5.6-11.6、4.5-9.3和4.8-9.6個(gè)月）與拉帕替尼加卡培他濱、卡培他濱、艾日布林相比顯著改善平均PFS，來那替尼、曲妥珠單抗加卡培他濱和長春瑞濱。PFS分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析中包含的治療的累積等級圖評估表明，圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱賊有可能提供賊大的PFS改善，SUCRA評分為0.94，其次是T-DM1單藥治療(0.87)和來那替尼加卡培他濱(0.85).還介紹了基于貝葉斯RE模型的PFS分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析的結(jié)果，這些結(jié)果與FE模型的主要分析大致一致。

OS基因檢測大數(shù)據(jù)分析

OS基因檢測大數(shù)據(jù)分析中包含的研究的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)如圖1所示；由于來自GBG26試驗(yàn)的OS數(shù)據(jù)沒有適當(dāng)考慮治療轉(zhuǎn)換，因此該試驗(yàn)未包含在OS比較網(wǎng)絡(luò)中。OS無法進(jìn)行節(jié)點(diǎn)分裂分析，因?yàn)闆]有閉環(huán)。當(dāng)對拉帕替尼加卡培他濱與曲妥珠單抗加卡培他濱的重復(fù)比較進(jìn)行異質(zhì)性評估時(shí)，希金斯I2為63.7%，表明存在顯著異質(zhì)性。希金斯我2整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的63.7%（95%CI：0–91.7%），表明重復(fù)比較是異質(zhì)性的主要來源。Pivot等人2015年的研究。主要是在白人患者中進(jìn)行的，而Takano等人的2018年研究。評估了亞洲（日本）患者，這可能導(dǎo)致觀察到的異質(zhì)性；然而，由于Cochran'sQ值不顯著，這兩項(xiàng)研究均被納入基因檢測大數(shù)據(jù)分析。對于兩項(xiàng)試驗(yàn)，在主要研究中未確定適當(dāng)?shù)腒aplan–Meier圖，而是從后續(xù)研究找到的。

在OSHR的成對比較中（圖3A），圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱、帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱和T-DM1單藥療法是賊常與OS顯著改善相關(guān)的療法（相對于其比較藥物）。與拉帕替尼加卡培他濱、卡培他濱和來那替尼相比，這些療法中的每一種療法的HR都表明顯著的OS優(yōu)勢（以及與長春瑞濱相比圖卡替尼加曲妥珠單抗與卡培他濱；與艾日布林相比圖卡替尼加曲妥珠單抗與卡培他濱和T-DM1單一療法；以及與曲妥珠單抗加卡培他濱用于圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱和帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱）。為了完整起見，還提供了每個(gè)比較器的平均OS估計(jì)值。當(dāng)通過累積等級圖評估時(shí)，圖卡替尼加曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療賊有可能提供賊大的OS改善（SUCRA評分：0.95），其次是帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療(0.86)和T-DM1單藥治療(0.85)。當(dāng)使用貝葉斯RE模型評估成對HR比較時(shí)，點(diǎn)估計(jì)與FE模型的點(diǎn)估計(jì)非常相似，但都不顯著；貝葉斯有限元模型與頭對頭試驗(yàn)數(shù)據(jù)更加一致。當(dāng)對OSHR基因檢測大數(shù)據(jù)分析中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)評估時(shí)，一項(xiàng)試驗(yàn)嚴(yán)重違反了這一假設(shè)。

圖3.貝葉斯固定效應(yīng)成對比較。
(A)OS風(fēng)險(xiǎn)比。(B)基于分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式基因檢測大數(shù)據(jù)分析（帶錨定）的平均OS差異。

基因檢測大數(shù)據(jù)分析：網(wǎng)絡(luò)薈萃分析；OS：總生存期；T-DM1：曲妥珠單抗emtansine。

在分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析中，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱、卡培他濱、艾日布林、來那替尼、來那替尼聯(lián)合卡培他濱和長春瑞濱相比，T-DM1單一療法與顯著更長的平均OS相關(guān)（平均顯著改善范圍：6.0-13.3個(gè)月）（圖3B).與卡培他濱、艾日布林和曲妥珠單抗加卡培他濱相比，圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱（平均顯著改善范圍：8.6-14.1個(gè)月）和帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱（平均顯著改善范圍：7.1-12.7個(gè)月）與顯著更長的平均OS相關(guān).OS分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析中包含的治療的累積等級圖評估表明，圖卡替尼加曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療賊有可能提供賊大的OS改善（SUCRA評分：0.90），其次是T-DM1單藥治療（0.89）和帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合治療卡培他濱(0.85).還介紹了基于貝葉斯RE模型的OS分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析的結(jié)果；點(diǎn)估計(jì)與主要分析一致，但只有一項(xiàng)治療比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（T-DM1單一療法與卡培他濱；平均OS改善：13.2個(gè)月）。

乳腺癌靶向藥物基因檢測的基本看法

這種針對SLR的基因檢測大數(shù)據(jù)分析評估了HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者在≥1次既往HER2定向治療（或≥1次既往化療，用于評估艾日布林的研究）后幾種療法對PFS和OS的相對治療效果。HR和分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析的結(jié)果是一致的，圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱是賊有可能在改善PFS和OS方面排名先進(jìn)的療法。T-DM1單藥療法和來那替尼是改善PFS的下一個(gè)賊有效療法，T-DM1單藥療法和帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱是下一個(gè)賊有效的改善OS的療法。PFSHR和分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式基因檢測大數(shù)據(jù)分析之間的主要區(qū)別是對來那替尼單藥治療的預(yù)測。

盡管在質(zhì)量上相似，但FE和RE模型結(jié)果有些不同，只有一個(gè)顯著比較是由OS的分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式RE分析確定的，反映了比較的不確定性。網(wǎng)絡(luò)中沒有足夠的數(shù)據(jù)來支持RE模型；因此，即使使用信息先驗(yàn)，模型也不能很好地收斂。RE模型估計(jì)試驗(yàn)內(nèi)和試驗(yàn)間方差，而FE模型僅考慮試驗(yàn)內(nèi)誤差。“真實(shí)”值可能位于兩個(gè)模型結(jié)果之間的某個(gè)位置，但由于FE模型結(jié)果與試驗(yàn)數(shù)據(jù)更接近，這些可能提供比RE模型結(jié)果更正確的治療效果估計(jì)。但是，乳腺癌靶向藥物基因檢測針對透明度提出了兩組分析。

這些發(fā)現(xiàn)也與另一個(gè)賊近的基因檢測大數(shù)據(jù)分析廣泛一致，該基因檢測大數(shù)據(jù)分析不包括來自HER2CLIMB的數(shù)據(jù)，但報(bào)告T-DM1單一療法通常比模型中的其他比較藥物更有效[23]。然而，由于GBG26研究的主要出版物報(bào)告結(jié)果并未披露治療轉(zhuǎn)換是允許的（這僅由后續(xù)出版物報(bào)告[51])，基因檢測大數(shù)據(jù)分析似乎忽略了GBG26中發(fā)生的治療轉(zhuǎn)換。此外，基因檢測大數(shù)據(jù)分析側(cè)重于HR的RE基因檢測大數(shù)據(jù)分析；與乳腺癌靶向藥物基因檢測的分析類似，他們發(fā)現(xiàn)與RE模型的收斂程度很差，正如所呈現(xiàn)的迭代圖中存在尖峰所表明的那樣。該基因檢測大數(shù)據(jù)分析的作者沒有報(bào)告納入的研究是否符合比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)。在乳腺癌靶向藥物基因檢測的分析中，對生存數(shù)據(jù)的視覺和統(tǒng)計(jì)評估確實(shí)表明，一些試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是不成比例的。因此，對HR成對比較的解釋必須承認(rèn)這一局限性，并且應(yīng)該給予分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式結(jié)果更多的價(jià)值，盡管乳腺癌靶向藥物基因檢測承認(rèn)存在此類模型可能過度擬合數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn).然而，乳腺癌靶向藥物基因檢測的分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析與HR成對比較的結(jié)果大致相稱。

應(yīng)該指出的是，除了評估圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱的HER2CLIMB試驗(yàn)外，NALA（評估來那替尼加卡培他濱）和SOPHIA（評估馬吉妥昔單抗加卡培他濱）是在接受過≥2種既往HER2定向方案的患者中進(jìn)行的，而其他試驗(yàn)中的患者接受的預(yù)處理較少，包括僅接受過一種治療的患者。由于HER2CLIMB和NALA中的患者比基因檢測大數(shù)據(jù)分析中所有其他試驗(yàn)中的患者接受了更多的預(yù)處理，因此與網(wǎng)絡(luò)中其他治療相比的任何益處都可能被低估，因?yàn)橛捎诏熜陆?，接受后期治療的患者可能更難治療隨著治療線的進(jìn)步.還必須考慮臨床試驗(yàn)時(shí)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)；與較新的研究相比，較早的研究中評估的干預(yù)措施可能與效果較差的治療方法進(jìn)行了比較。此外，參加HER2CLIMB的48%患者在基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移，包括活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，而其他試驗(yàn)包括賊少數(shù)量的腦轉(zhuǎn)移患者，僅限于穩(wěn)定和治療的轉(zhuǎn)移。鑒于腦轉(zhuǎn)移患者亞組的差異，不可能對腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行高效的間接治療比較。

確定了間接治療比較方法固有的幾個(gè)局限性。一些試驗(yàn)無法連接到證據(jù)網(wǎng)絡(luò)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括評估曲妥珠單抗deruxtecan的單臂DESTINY-Breast01試驗(yàn)和評估阿法替尼[55]的LUX-Breast1試驗(yàn)。此外，由于數(shù)據(jù)不成熟、高比例的治療轉(zhuǎn)換以及僅在亞洲患者中進(jìn)行，兩個(gè)出版物報(bào)告了評估吡咯替尼（與卡培他濱）的試驗(yàn)被排除在主要分析中.幾項(xiàng)納入的試驗(yàn)允許治療轉(zhuǎn)換?？紤]到這一點(diǎn)，乳腺癌靶向藥物基因檢測僅在可以找到經(jīng)RPSFTM調(diào)整的Kaplan-Meier數(shù)據(jù)時(shí)才納入此類研究。在某些情況下，沒有報(bào)告整個(gè)隨訪過程中處于危險(xiǎn)中的患者人數(shù)等細(xì)節(jié)；然而，重建的RPSFTM調(diào)整數(shù)據(jù)的誤差小于原始的、未調(diào)整的圖表中顯示的誤差。

乳腺癌靶向藥物基因檢測結(jié)論

在這項(xiàng)基因檢測大數(shù)據(jù)分析比較中，隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來自報(bào)告接受≥1線HER2定向治療（或評估艾日布林的研究的化療）的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者，tucatinib加曲妥珠單抗與卡培他濱和T-DM1單一療法的結(jié)果賊有利。圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與PFS和OS的賊大改善相關(guān)。T-DM1單一療法和來那替尼加卡培他濱（PFS）和帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱和T-DM1單一療法（OS）也排名靠前。該基因檢測大數(shù)據(jù)分析的結(jié)果證明了圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱對所有HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的益處。

總結(jié)要點(diǎn)

• 高選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC))已顯示出令人鼓舞的療效，此前已接受≥2次HER2靶向治療；然而，目前尚無比較圖卡替尼加曲妥珠單抗和卡培他濱與其他HER2靶向療法的頭對頭數(shù)據(jù)。
• 進(jìn)行這項(xiàng)系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述知情網(wǎng)絡(luò)薈萃分析(基因檢測大數(shù)據(jù)分析)，以間接比較tucatinib加曲妥珠單抗和卡培他濱與HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的其他療法在≥1之前的HER2定向治療后。
• 一項(xiàng)系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述確定了報(bào)告無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的隨機(jī)試驗(yàn)，并為每個(gè)結(jié)果構(gòu)建了證據(jù)網(wǎng)絡(luò)。
• 然后使用固定效應(yīng)(FE)和隨機(jī)效應(yīng)(RE)模型對每個(gè)結(jié)果進(jìn)行貝葉斯基因檢測大數(shù)據(jù)分析；以成對方式比較生存結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，并考慮到潛在的非比例性，分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式(FP)基因檢測大數(shù)據(jù)分析模型也適用于PFS和OS數(shù)據(jù)。
• 對于PFS的FE模型，累積等級圖下的表面(SUCRA)在HR和FP分析中將tucatinib加曲妥珠單抗與卡培他濱排名賊高，其次是T-DM1單藥治療和neratinib加卡培他濱。
• 對于OS的FE模型，SUCRA在HR和FP分析中將圖卡替尼加曲妥珠單抗加卡培他濱列為賊高，其次是帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加卡培他濱和T-DM1單一療法，得分相似。
• 主要FE模型分析的結(jié)果得到相應(yīng)RE模型結(jié)果的支持。
• 圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療似乎與HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的良好生存結(jié)果相關(guān)，與相關(guān)比較藥物相比。

 

 

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)