【佳學(xué)基因檢測】乳腺癌基因檢測的方法改進(jìn)

乳腺癌是一個(gè)重大的全球性健康問題,具有遺傳異質(zhì)性,導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各不相同?；虮磉_(dá)譜分析可將乳腺癌分為四種分子亞型 - 腺體A、腺體B、HER2富集和基底樣 - 每種亞型具有獨(dú)特的發(fā)病率、治療反應(yīng)、疾病過程、存活率和放射學(xué)特征。

這些亞型的分類通常依賴于免疫組化(IHC)檢測(如ER、PR、HER2和Ki-67)等替代標(biāo)記物,但有時(shí)無法正確定義內(nèi)在的分子亞型。例如,根據(jù)IHC分析,約20%的腺體B腫瘤也是HER2陽性,這使診斷變得混淆。

雖然與傳統(tǒng)預(yù)后因素相比,靶向板測序平臺提供了增強(qiáng)的價(jià)值,但它們僅覆蓋約0.1%的癌癥基因組,無法提供全面的基因組譜。隨著靶向療法的興起和可操作生物標(biāo)記物在臨床指南中日益突出,全面的基因組測試變得至關(guān)重要。由于更新周期的限制,目前的靶向板測序檢測可能無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)新興的生物標(biāo)記物,且在檢測大型和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異以及評估突變特征方面存在局限性。相反,全基因組檢測（WGS)提供了全面的基因組快照,捕捉了整個(gè)基因組的變異。全基因組檢測（WGS)的優(yōu)勢在于無偏差地檢測結(jié)構(gòu)變異,驗(yàn)證腫瘤抑制基因的雜合子丟失(LOH),以及識別常與同源重組缺陷(HRD)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)相關(guān)的突變模式和特征。它的全面性消除了頻繁更新測試板的需求,并允許在新的生物標(biāo)記物出現(xiàn)時(shí)進(jìn)行回顧性分析。

在此背景下,佳學(xué)基因檢測分享了四個(gè)在標(biāo)準(zhǔn)治療實(shí)踐中并行進(jìn)行全基因組檢測（WGS)檢測的乳腺癌病例。目的是評估全基因組檢測（WGS)發(fā)現(xiàn)對治療策略和結(jié)果的潛在影響。這些患者的全面基因組分析凸顯了全基因組檢測（WGS)在乳腺癌個(gè)體化醫(yī)學(xué)方法中的臨床效用。

對于腫瘤學(xué)醫(yī)生制定有效的治療策略而言,獲取全面的數(shù)據(jù)是至關(guān)重要的。CancerVision™腫瘤-正常對方法的WGS提供了完整的基因組譜,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢測方法的不足。隨著新興FDA批準(zhǔn)的療法和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中"可行"的遺傳靶點(diǎn)不斷擴(kuò)展,WGS作為一種可適應(yīng)的解決方案而脫穎而出。隨著測序成本的下降和生物信息學(xué)能力的提高,尤其是基因解碼技術(shù)日益廣泛的應(yīng)用,WGS已從研究工具轉(zhuǎn)變?yōu)橹匾呐R床資產(chǎn),正如本病例系列所示,它在乳腺癌治療中展現(xiàn)出了其價(jià)值。

接受新輔助化療(NAC)的腺體型乳腺癌患者通常面臨較低的病理有效緩解(pCR)率(約10%),無論是使用細(xì)胞毒性化療、CDK4/6抑制劑還是內(nèi)分泌治療。這些率值推動了通過基因組分析來鑒定更有可能獲得良好反應(yīng)的患者的應(yīng)用。約5-10%的乳腺癌患有BRCA1/2基因的生殖細(xì)胞致病性變異,另外3%的乳腺癌攜帶BRCA基因的體細(xì)胞突變。BRCA突變與治療反應(yīng)性相關(guān),尤其是像PARP抑制劑和鉑類藥物這樣的療法。一些研究還表明,較高的HRD評分(與HRR基因突變相關(guān))可能對化療結(jié)果有益。

在病例1中,WGS揭示了兩個(gè)關(guān)鍵見解,靶向測序難以發(fā)現(xiàn):一個(gè)伴有雜合子缺失的破壞BRCA2的體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異,以及一個(gè)對治療決策至關(guān)重要的明顯HRD評分。通過WGS發(fā)現(xiàn)由體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異引起的BRCA2失活,而靶向面板方法難以檢測到這一點(diǎn),凸顯了全面了解所有BRCA失活形式的必要性。這種了解可以預(yù)測化療反應(yīng)性,或指導(dǎo)如PARP抑制劑等治療的開發(fā)。

此外,傳統(tǒng)的HRD計(jì)算方法在這種情況下被證明是次優(yōu)的,將該患者的腫瘤判定為HR-proficient?；谔卣鞣诸惖腤GS正確地將其確定為HR-deficient;結(jié)合存在破壞BRCA2的結(jié)構(gòu)變異,這一病例讓人質(zhì)疑傳統(tǒng)HRD計(jì)算的潛在局限性。

通常,年輕婦女患有乳腺癌和卵巢癌可能表明存在遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征,常與BRCA突變有關(guān)。然而,一些乳腺癌可能會轉(zhuǎn)移至卵巢。因此,區(qū)分這兩種情況(即雙重原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性)對于有效治療至關(guān)重要。

病例2突出了WGS明確確認(rèn)雙重原發(fā)性惡性腫瘤的能力,在乳腺和卵巢基因組之間未發(fā)現(xiàn)共同突變。此外,WGS還發(fā)現(xiàn)了BRCA1的生殖細(xì)胞突變,以及受影響組織基因組中的同時(shí)雜合子缺失,再加上突變特征中存在HRD。這些WGS發(fā)現(xiàn)與患者在使用鉑類藥物的NAC中的臨床反應(yīng)相吻合?；颊攉@得了pCR - 一個(gè)值得注意的成就,尤其是與現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明BRCA相關(guān)的三陰性乳腺癌pCR率為20-60%和BRCA相關(guān)卵巢癌約20%形成鮮明對比。

病例3凸顯了WGS的全面優(yōu)勢。盡管一些乳腺癌患者可能會從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益,但由于乳腺癌中MSI的低患病率,對所有乳腺癌進(jìn)行額外的MSI檢測是低效的。此外,正如該病例所示,傳統(tǒng)的基于RT-PCR的MSI檢測也不敏感,因?yàn)樗鼉H檢查了少數(shù)幾個(gè)基因組位點(diǎn)。相比之下,WGS可以天然地評估整個(gè)基因組中微衛(wèi)星位點(diǎn)的MSI狀態(tài)。WGS提供了全面的基因組概覽,無需基于假設(shè)進(jìn)行檢測類型的選擇。

另外,盡管NAC先于潛在的免疫治療應(yīng)用,但該病例闡明了WGS揭示進(jìn)一步可操作基因組見解的能力。在RB1和TP53基因中檢測到的伴有雜合子缺失的變異,可能解釋了這種情況下觀察到的化療耐藥性,從而可能為替代治療方案提供信息。

指南建議進(jìn)行生殖細(xì)胞遺傳檢測,以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化癌癥治療并識別高危家族成員。然而,一項(xiàng)美國研究發(fā)現(xiàn),在診斷后2年內(nèi),只有6.8%的合適患者進(jìn)行了檢測。將生殖細(xì)胞和體細(xì)胞檢測整合在一起,可以簡化診斷流程,優(yōu)化組織利用和時(shí)間。

病例4闡明了腫瘤-正常對WGS方法的優(yōu)越性,揭示了一種罕見的遺傳異常,而單一腫瘤測試將會忽略。它發(fā)現(xiàn)了李-弗洛明綜合征,這是一種罕見的遺傳性疾病,大大增加了患癌風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是,在TP53生殖細(xì)胞基因中發(fā)現(xiàn)了與NUMT相關(guān)的一種獨(dú)特的復(fù)雜重排變異。NUMT代表在進(jìn)化過程中嵌入核基因組的線粒體DNA片段。WGS能有效地檢測到這些罕見和復(fù)雜的變異。

在進(jìn)行乳腺癌基因檢測的改進(jìn)分析研究中,佳學(xué)基因展示了使用腫瘤-正常對WGS進(jìn)行乳腺癌正確腫瘤學(xué)的巨大潛力。作為一種全在一體的遺傳檢測方法,該方法可以在生殖細(xì)胞和體細(xì)胞中交付全面的突變檢測。從基于WGS的檢測中探索結(jié)構(gòu)變異和突變特征也是可行的。由于多維信息可以從單一測試中獲得,佳學(xué)基因認(rèn)為這是癌癥基因組評估的一種經(jīng)濟(jì)有效的方法。此外,評估WGS在實(shí)際臨床環(huán)境中的周轉(zhuǎn)時(shí)間(TAT)的前瞻性研究將是必要的,這是其臨床應(yīng)用的另一個(gè)重要因素。

總之,這些病例突出了臨床級WGS在乳腺癌中提供全面基因組譜的臨床效用。WGS見解對于指導(dǎo)治療策略、預(yù)測反應(yīng)和結(jié)果、區(qū)分雙重原發(fā)性腫瘤以及確定乳腺癌中可操作的生殖細(xì)胞變異至關(guān)重要。