【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物基因檢測(cè)如何抵御肺癌的抗藥性

肺癌靶向藥基因檢測(cè)解除耐藥性

《肺癌的耐藥機(jī)制的基因解碼研究》詳細(xì)地論述了肺癌抗藥性是如何產(chǎn)生于腫瘤固有的分子機(jī)制，使癌癥細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞能夠重新連接其信號(hào)通路，產(chǎn)生新的致癌驅(qū)動(dòng)因素，并逃避患者體內(nèi)的免疫識(shí)別能力。《靶向藥物效果的決定因素》說(shuō)明西妥昔單抗介導(dǎo)的EGFR抑制增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激本身促進(jìn)抗腫瘤耐藥性，并通過(guò)IRE1α信號(hào)軸引起腫瘤細(xì)胞免疫力的逃避。Osimertinib耐藥性具有高度異質(zhì)性，而靶向突變例如外顯子20里產(chǎn)生的C797S（可被腫瘤正確用藥850等基因檢測(cè)項(xiàng)目成功檢測(cè)）僅是基因解碼揭示出來(lái)的眾多機(jī)制的一小部分，這是使用靶向藥物后，經(jīng)?？蓹z測(cè)到其他激酶或ErbB家族成員在Osimertinib后上調(diào)。HER3過(guò)度表達(dá)本身與非小細(xì)胞肺癌NSCLC的轉(zhuǎn)移、惡化及和無(wú)反復(fù)生存的比率降低相關(guān)。臨床前已觀察到使用歐西美替尼后出現(xiàn)HER3上調(diào)，針對(duì)HER1-2-3的三靶向單克隆抗體（mAb）組組與歐西美替尼協(xié)同抗腫瘤，繞過(guò)腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。在一項(xiàng)I期劑量遞增/擴(kuò)大的基因解碼臨床應(yīng)用中，先前接受TKI治療（包括奧西米替尼），基因檢測(cè)具有EGFR轉(zhuǎn)移性突變的NSCLC患者在接受HER3 DXd（基于拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑的HER3-ADC）治療后具有較好的臨床效果。因此，在肺癌靶向用藥基因檢測(cè)后，用單克隆抗體靶向HER3似乎是治療TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一個(gè)重要的臨床治療方案?，F(xiàn)在的靶向治療研究?jī)H在腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶向HER3，而免疫反應(yīng)的效果是一步解碼重點(diǎn)。 
 

肺癌耐藥基因解碼：耐藥基因檢測(cè)的依據(jù)

《肺癌耐藥基因數(shù)據(jù)庫(kù)》積累越來(lái)越多的證據(jù)支持這樣的觀點(diǎn)：化療后不可避免地會(huì)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的微轉(zhuǎn)移和衛(wèi)星腫瘤細(xì)胞，只有利用免疫系統(tǒng)才能實(shí)現(xiàn)持久的反應(yīng)，未來(lái)的治療策略需要與這一目的保持一致。然而，基因檢測(cè)可以揭未肺癌腫瘤患者是否存在突變型EGFR，用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）基因檢測(cè)EGFR突變陽(yáng)性的患者中試圖維持持久性的免疫反應(yīng)的努力失敗了。在EGFR突變患者中使用免疫檢查點(diǎn)抑制類靶向藥物（ICIs）進(jìn)行試驗(yàn)的亞組分析顯示，與EGFR沒(méi)有突變的患者相比，基因檢測(cè)結(jié)果顯示出突變的患者在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或總體生存率OS方面沒(méi)有改進(jìn)。在I期試驗(yàn)中，奧西米替尼/杜瓦魯單抗（抗PD-L1）聯(lián)合使用產(chǎn)生了令人印象深刻的應(yīng)答率，但引起了顯著的毒性，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，導(dǎo)致研究因安全原因而暫停。因此，選擇HER3為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療，而不是使用免疫檢查點(diǎn)分子，不僅因?yàn)镠ER3靶向藥物引起的毒性可能較低，而且因?yàn)槠淇梢酝ㄟ^(guò)抗體的Fc域與固有免疫細(xì)胞中存在的Fcγ受體（FcγR）的相互作用激活免疫成分，從而顯出出至今嘗不明確的潛力而更具吸引力。

基因檢測(cè)如何靶向腫瘤微環(huán)境

《腫瘤耐藥的微環(huán)境學(xué)》指出，非小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)是存在廣泛的免疫浸潤(rùn)，腫瘤不斷生長(zhǎng)，促進(jìn)產(chǎn)生微環(huán)境的免疫抑制性，重塑組織結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)移。大多數(shù)浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞是抗炎、促腫瘤的巨噬細(xì)胞，其浸潤(rùn)程度與治療效果不良呈現(xiàn)出正相關(guān)性?！度绾卧鰪?qiáng)腫瘤靶向藥物的效果》發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM或M2樣）可以通過(guò)I型IFN反應(yīng)和激活cGAS/干擾素基因刺激因子（STING）通路向經(jīng)典的促炎癥表型（M1樣）轉(zhuǎn)變，從而對(duì)啟動(dòng)抗癌免疫反應(yīng)。STING激動(dòng)劑正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，基本原理的基因解碼是單獨(dú)或與已建立的化療和免疫治療相結(jié)合，激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的STING，以誘導(dǎo)免疫刺激效應(yīng)。巨噬細(xì)胞通過(guò)FcγR介導(dǎo)的效應(yīng)器活性為基于抗體的免疫治療提供了更多的優(yōu)勢(shì)，而STING可改善腫瘤相關(guān)噬細(xì)胞中激活性與抑制性FcγR的平衡。
 

免疫治療基因解碼如何改善靶向藥物的效果

對(duì)于包括奧西米替尼在內(nèi)的TKIs的免疫原性效應(yīng)，尤其是對(duì)先天免疫的研究很少。了解奧西米替尼對(duì)免疫環(huán)境的影響可以為進(jìn)一步的聯(lián)合治療研究提供指導(dǎo)。免疫治療基因解碼顯示奧西米替尼激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的STING，這可能對(duì)下游信號(hào)，尤其是I型IFN與先天性和適應(yīng)性免疫有影響。腫瘤靶向治療基因解碼利用臨床前非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的模型和先進(jìn)的技術(shù)進(jìn)行的研究表明，奧西米替尼與抗HER3單抗聯(lián)合使用可以更好的控制腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生同時(shí)靶向EGFR/HER3信號(hào)的協(xié)同效應(yīng)，而且HER3單抗也與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞結(jié)合（通過(guò)反式STING激活），使其重新定向以執(zhí)行FcγR介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性。