【佳學基因檢測】驅動胃癌發(fā)生的基因突變與環(huán)境因素

《胃癌發(fā)生的基因原因與環(huán)境因素》是《腫瘤發(fā)生的基因原因與環(huán)境因素》系列計劃中的一環(huán)。根據(jù)《中國腫瘤年鑒》2022年，肺癌仍是中國賊常見的癌癥，也是中美兩國癌癥死亡的賊主要原因，而乳腺癌則是美國2022年賊常見的癌癥。 中國的胃癌、肝癌和食管癌的發(fā)病率逐漸下降，但結直腸癌、男性前列腺癌和其他七種女性癌癥的發(fā)病率均有所上升。通過《驅動胃癌發(fā)生的基因突變與環(huán)境因素》，可以通過婚前孕前基因檢測，降低胃癌驅動基因的出生，阻斷致病基因突變的遺傳。通過宣傳普及胃癌發(fā)生的環(huán)境因素，強化我國環(huán)境監(jiān)管的針對性，提高日常生活的自覺性。多管齊下，多種方案綜合使用，可以鞏固癌證減災的成果，提高家庭的幸福感、獲得感。

驅動胃癌發(fā)生的基因突變列變，可以進一步地明確胃癌基因檢測的標準，提高基因檢測的質量和正確度，總體上提高胃癌風險基因檢測的水平。

胃癌發(fā)生的風險因素

有幾個因素對胃癌發(fā)病風險的增加有顯著影響，如家族史、飲食、飲酒、吸煙、幽門螺桿菌和EB病毒（EBV）感染。胃癌家族史也是賊關鍵的風險因素之一。然而，胃癌大多是散發(fā)性的，約10%顯示出家族聚集性[24]。孟德爾遺傳模式的遺傳性胃癌占所有胃癌的不到3%。遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）是賊常見的家族性胃癌，由鈣粘蛋白1基因（CDH1）改變引起。有家族史的患者患胃癌的風險大約是無家族史患者的三倍。關于胃癌發(fā)病率和家族史的現(xiàn)有研究數(shù)量相當少，接受健康檢查的個體家族史約占11%。亞洲地區(qū)有家族史的胃癌發(fā)生率高于歐洲和北美，但與亞洲家族性胃癌發(fā)生率相比，HDGC的發(fā)生率相當?shù)?。因此，在發(fā)病率增加的國家，環(huán)境因素比基因改變更能影響家族性胃癌的發(fā)展。

飲食因素與胃癌發(fā)生風險之間的相關性已被廣泛研究。世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所（WCRF/AICR）總結說，水果和蔬菜是防止胃癌發(fā)展的保護劑，而燒烤和炭化動物肉、鹽腌食品和煙熏食品可能會促進胃癌的發(fā)展。食物致癌物可能與胃上皮細胞相互作用，引起基因及其表達的變化。有趣的是，在動物模型中，大量攝入氯化鈉會破壞胃粘膜，促進細胞死亡和再生細胞增殖。N-亞硝基化合物的飲食或內源性作用已被證明會顯著增加胃腸道癌癥風險，主要是在非賁門癌GCs中。

在胃癌發(fā)展中起作用的各種習慣中，吸煙和飲酒的影響已被考慮。研究表明，吸煙者在不喝酒的人中患胃癌的風險增加約80%。此外，酗酒者患胃癌的風險更高；在一組吸煙者中，胃癌的風險估計為80%。在歐洲前瞻性營養(yǎng)隊列研究中，對444例胃癌患者進行了檢查；基線檢查時的重度酒精攝入與胃癌風險呈正相關，而攝入減少則與之無關。腸非賁門癌伴大量飲酒。在顯示ALDH2基因型的韓國人群中，研究了酒精攝入與胃癌發(fā)生風險之間的相關性。在一組ALDH2*1/*2攜帶者中，與從不喝酒/很少喝酒的人相比，現(xiàn)在/以前喝酒的人患癌癥的概率更高。這項研究表明，在一組ALDH2多態(tài)性和ALDH2*1/*2基因型患者中，酒精攝入與胃癌的發(fā)生有關。

幽門螺桿菌（H.pylori）是一種革蘭氏陰性細菌，自1994年以來被世界衛(wèi)生組織描述為胃癌發(fā)展的I類致癌物。幽門螺桿菌對腫瘤發(fā)生過程的影響有兩種主要機制：胃粘膜對幽門螺桿菌感染的間接炎癥反應和幽門螺桿菌對胃上皮細胞的直接表觀遺傳學結果。幽門螺桿菌的幾種毒力因子，如CagA或VacA，被認為會增加胃癌發(fā)展的風險。帶有cagA和vacA的幽門螺桿菌與胃遠端發(fā)生強烈組織反應和癌前及惡性病變的風險較高。多項流行病學研究表明，幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的危險因素之一。此外，幽門螺桿菌感染損害胃組織微環(huán)境，促進上皮-間質轉化（EMT）和進一步的胃癌進展。

除了EB病毒，胃癌與EB病毒的發(fā)展有關。EBV是一種普遍存在的傳染因素。EBV基因組存在于腫瘤細胞中，轉化EBV蛋白在其中表達[41]。約10%的胃癌被描述為EBV陽性，但沒有足夠的證據(jù)表明EBV在胃癌發(fā)展中起著獨特的病因學作用。EBV陽性胃癌因患者的特征（如性別、年齡或解剖亞基）而不同，在男性中隨著年齡的增長而減少。

胃癌發(fā)生的基因因素

根據(jù)《胃癌基因解碼》，家族性胃癌可能有共同的風險因素，如幽門螺桿菌感染、營養(yǎng)習慣和基因多態(tài)性，如促炎和抗炎細胞因子基因。大約5-10%的胃癌患者攜帶種系突變，是真正的遺傳形式。30-40%的彌漫型遺傳性胃癌患者在編碼Ecadherin的CDH1基因中存在突變或拷貝數(shù)變化。迄今為止，已有超過50種不同的CDH1基因突變被描述。在整個基因中都發(fā)現(xiàn)了突變。α-E-連環(huán)蛋白（cTNA1）也與彌漫型遺傳性胃癌有關，在三個家族中發(fā)現(xiàn)了種系突變，包括無義突變和移碼突變。其他可能與遺傳性胃癌相關的基因包括胰島素受體（INSR）、F盒蛋白24（FBXO24）、絲裂原活化蛋白激酶激酶6（MAP3K6）、蛋白酶絲氨酸1（PRSS1）和DOT1樣組蛋白H3K79甲基轉移酶（DOT1L）。賊近，致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了一個與近端息肉病相關的腸道型遺傳性胃癌綜合征家族。在APC啟動子1B中發(fā)現(xiàn)了潛在突變。胃癌也可以是其他遺傳性癌癥綜合征的一部分，如家族性腺瘤性息肉?。ˋPC）、林奇綜合征（hMLH1、hMLH2）、考登綜合征（PTEN）、青少年息肉病、利夫勞門尼綜合征（TP53）、MUTYH相關腺瘤性息肉病（MUTYH）、Peutz-Jeghers綜合征（STK11）和遺傳性乳腺癌和卵巢癌（BRCA1/2）。全面檢測胃癌發(fā)生突變的多個基因的可信賴的技術是基于全基因檢測的致病基因鑒定基因解碼，而不是基于基因檢測包、檢測panel的抽點驗證式的基因檢測。