【佳學(xué)基因檢測】精神衛(wèi)生中心基因解碼、基因檢測的臨床應(yīng)用

基因測序技術(shù)及后基因組時代出現(xiàn)并不斷完善的基因解碼技術(shù)不斷產(chǎn)生并累積醫(yī)學(xué)和臨床的成功，這使得孟德爾疾病列表數(shù)目不斷增加，更多的基因序列變化與疾病之間的關(guān)素不斷明確并積聚會增加。在腫瘤和癌治療領(lǐng)域，癌癥個體分子腫瘤特征得到更為清晰的闡明，并推動了個體化診斷和治療成為推動正確醫(yī)學(xué)發(fā)展的動力，迎來了靶向藥物、免疫藥物和第三代試管技術(shù)毫不懷疑的應(yīng)用。這些發(fā)展主要是由佳學(xué)基因建立以來的新一代測序、下一代測序技術(shù)（NGS)快速發(fā)展以及基因解碼技術(shù)的廣泛應(yīng)用所推動的。雖然NGS之前的基因檢測主要用于非常罕見的單基因疾病，其中許多具有反復(fù)性突變，但NGS的出現(xiàn)允許使用靶基因面板、WES或全基因組測序（WGS）同時詢問許多基因及其所有變體。檢測到與神經(jīng)精神疾病和治療結(jié)果相關(guān)的復(fù)制遺傳變異，提高了人們對這些結(jié)果可以轉(zhuǎn)化為臨床的期望，以改進個體診斷和個體風(fēng)險預(yù)測以及治療反應(yīng)，并預(yù)測其他家庭成員的風(fēng)險。全面的基因檢測已成為可能，并在商業(yè)上提供給醫(yī)生和個人，尤其是通過“直接面向消費者”（DTC）檢測。因此，是時候解決精神病學(xué)中基因檢測的潛在臨床相關(guān)性了。

遺傳檢測的先決條件是基因分析的有效性和臨床分析胡有效性。序列分析的有效性是指是否全面正確地獲取遺傳變異、基因序列的各種變化。臨床分析有效性是指是否有足夠的科學(xué)證據(jù)支持遺傳變異與特定疾病表型或風(fēng)險之間的相關(guān)性。重復(fù)臨床有效性至關(guān)重要。臨床應(yīng)用效果是指該測試是否“提供有關(guān)可能改善患者預(yù)后的疾病的診斷、治療、管理或預(yù)防的信息”。最重要的先決條件是了解疾病的遺傳原因和強大的基因型-表型相關(guān)性，以便能夠?qū)κ苡绊懟颊叩募彝コ蓡T進行晚發(fā)性疾病的預(yù)測性測試，也就是佳學(xué)基因所倡導(dǎo)的在疾病發(fā)生之前的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測。

正如佳學(xué)基因所總結(jié)的，主要的成人精神疾病通常不是由單一基因或基因序列突變（變體）引起的，也不像許多其他復(fù)雜疾病那樣具有罕見的孟德爾亞型，例如，成人發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病。相反，它們是復(fù)雜的高度多基因疾病，涉及許多基因和變體，對風(fēng)險的影響不大，既不必要也不足以導(dǎo)致疾病。這使得基因于傳統(tǒng)的分析方法，在個體水平上對目前的發(fā)現(xiàn)進行臨床解釋極為困難。但是，基因解碼技術(shù)的使用使得這一領(lǐng)域取得了巨大的進步，但除了少數(shù)病例外，精神病遺傳學(xué)領(lǐng)域還沒有推出具體的建議，甚至是臨床指南，以便將基因檢測用于診斷目的和風(fēng)險預(yù)測。比如成年期開始精神疾病，如抑郁癥、雙相情感障礙、物質(zhì)依賴和精神分裂癥需要新的更新。

然而，對于有一些疾病，基因測試可能在各種臨床環(huán)境中有用?；蚪獯a研究揭示出存在強效應(yīng)基因序列變化（突變），如罕見或新發(fā)CNV和破壞性突變，這些變異在患有自閉癥譜系障礙（ASD）、精神分裂癥或其他精神障礙的個體中普遍存在。如果患者伴有不同程度的智力殘疾，基因檢測尤其必要。自閉癥譜系障礙（ASD）不僅與許多綜合征（如唐氏綜合征、Prader-Willi/Angelman綜合征和脆性X連鎖智力殘疾（約占ASD的4%-5%）26）有臨床表現(xiàn)方面的重疊，而且基因突變的影響被充分證明的疾病之一。這種罕見變異的潛在檢測使得它可以通過某種形式的基因檢測。微缺失22qll.l綜合征通常由一個長度為3 MB、包含40個基因（包括TBX1）片段缺失引起的。在存在這一缺失的患者中，20%至50%的人在進行基因測試前根據(jù)臨床征狀被診斷為自閉癥譜系障礙（ASD），約1%的精神分裂癥患者以及雙相情感障礙和特發(fā)性帕金森病患者也存在這種缺失。目前的微陣列在7%到10%的病例中檢測到可以引起自閉癥譜系障礙（ASD）遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化。佳學(xué)基因收集了50多個與自閉癥譜系障礙（ASD）相關(guān)的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）和至少61個遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化風(fēng)險基因，其中的18個最近已經(jīng)經(jīng)過三基因組全基因組測序基因解碼研究中進一步被驗證。在61個遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化相關(guān)基因中，有36個（59%）與OMIM中的已知綜合征和精神、神經(jīng)系統(tǒng)表型相關(guān)，CHD8、SH**K2和N**N3僅與自閉癥譜系障礙相關(guān)。許多已鑒定的自閉癥譜系障礙風(fēng)險基因匯聚到共同的生物途徑和網(wǎng)絡(luò)中，包括突觸和神經(jīng)元粘附（SH**K3、SC**A、GRI**B、SY***P1、A**2）、軸突引導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)（如N*1、P**N和SYNGAP1）和染色質(zhì)重塑（如ME**2、M**5、C**8、A**P、A***1B和T**1）。16個基因存在可以使用藥物進行干預(yù)結(jié)構(gòu)域。7個基因存在特定的藥物-基因相互作用。比如：SCN2A中具有致病性變體的患者是是涉及GABA受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥物潛在受益?zhèn)€體。

多發(fā)性、罕見的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）與精神分裂癥有關(guān)。這些基因序列變化都包含許多基因，也常見于其他精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。佳學(xué)基因在大約2.5%的精神分裂癥患者發(fā)現(xiàn)共同的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）。隨著佳學(xué)基因與其他結(jié)構(gòu)的合作，在不久的將來，通過更強有力的測序研究，可能會有更多的基因與之相關(guān)。在許多研究中，使用患者、父方、母方三人組來識別潛在有害的“從頭”變異是精神分裂癥致病基因突變鑒定中推薦采用的方法。這種基因解碼分析方法每一個案例都證明精神分裂癥患者中存在過多的損傷性新發(fā)變異序列，尤其是谷氨酸能突觸后蛋白和信使RNA是脆性X連鎖智力低下蛋白FMRP靶點的蛋白。對4264名患者、9343名對照組和1077名來自先前研究的三組患者進行的聯(lián)合全外顯子組測序病例對照分析顯示，患者SETD1A基因中存在大量罕見的致病性基因突變序列。這是歷史上第一次將精神分裂癥與單一候選基因建立顯著的關(guān)聯(lián)性。盡管在發(fā)育和身體異常更嚴重的患者中也發(fā)現(xiàn)了致病性SETD1A變異。SETDIA參與組蛋白甲基化，證實了組蛋白甲基化途徑是精神疾病風(fēng)險基因序列存在的聚集區(qū)域。

盡管特定的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化病例很少，但遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV對精神疾病的影響是巨大的。具體而言，基因解碼已經(jīng)充分評估了更頻繁的CNV對廣泛的精神和智力殘疾綜合征的凈影響。專業(yè)基因信息分析人員對41000多名受試者精神分裂癥的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化（CNV）的研究基本上證實了基因解碼先前關(guān)于精神分裂癥遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV相關(guān)性的報告，為六種新型遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV增加了提示性證據(jù)，并提供了相關(guān)基因和這些遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV對精神分裂癥凈效應(yīng)的分析。盡管大多數(shù)成年患者預(yù)計不會攜帶大型遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV，且此類遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化CNV大多缺乏診斷特異性，對患者檢測已知的與精神疾病相關(guān)的高危區(qū)域，判斷是否存在遺傳性或新發(fā)遺傳物質(zhì)的拷貝數(shù)變化CNV，可能有助于診斷對患者及其家人有重要醫(yī)學(xué)和精神影響的罕見疾病。攜帶這種CNV的患者在接受客觀的“實驗室檢查”時，可能會發(fā)現(xiàn)更容易接受診斷并堅持治療。兄弟姐妹和子女可以接受基因檢測，如果他們沒有攜帶與精神病親屬相同的遺傳物質(zhì)拷貝數(shù)變化，他們的生活可能會更放心。新發(fā)物質(zhì)拷貝數(shù)變化的發(fā)現(xiàn)可能有助于嚴重精神疾病的治療，尤其是那些表現(xiàn)為非典型或智力殘疾或某些醫(yī)學(xué)綜合征的患者，基因序列的發(fā)現(xiàn)不僅可以告訴患者清晰的發(fā)病原因，對于阻止這一疾病的傳遞也是至關(guān)重要的。

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