【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)明確眼皮膚白化病7型的臨床和突變特征

遺傳病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

遺傳病基因檢測(cè)擴(kuò)展 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 的臨床表征。佳學(xué)基因《眼科疾病的臨床特征與基因突變的對(duì)應(yīng)關(guān)系》，收錄了三名 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 患者。眼科疾病基因解碼將它們與迄今為止文獻(xiàn)中描述的所有患者進(jìn)行了比較。 所有新描述的患者均出現(xiàn)視力敏銳度（VA）嚴(yán)重下降、眼球震顫、眼底色素減退、嚴(yán)重的中心凹發(fā)育不全和視交叉錯(cuò)誤路由。 沒(méi)有人虹膜半透明。 所有患者的皮膚和頭發(fā)色素沉著均正常。 基因檢測(cè)在其中的一個(gè)患者發(fā)現(xiàn)了一種新的突變：c.565G > A； p.(Gly189Ser)。 將我們的患者與迄今為止文獻(xiàn)中描述的 15 名患者進(jìn)行了比較。 所有 18 名患者的皮膚和毛發(fā)色素顯著、視力極差 (0.4-1.3 logMAR)、眼球震顫、（輕度）眼部色素沉著不足、中心凹發(fā)育不全和路徑錯(cuò)誤。 盡管 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 中的色素沉著水平受到輕微影響，但患者具有嚴(yán)重的眼部表型，其中視力敏銳度（VA）處于白化病譜系的較差一端、嚴(yán)重的中心凹發(fā)育不全和視交叉錯(cuò)誤路由。 OCA7患者的表型僅限于眼睛，與X連鎖眼白化病相似。 因此，眼科疾病基因解碼建議將這種疾病重新命名為 2 型眼白化病。揭示 LRMDA 在 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 中的作用，可能使我們?cè)诖_定黃斑中心凹發(fā)育不全和路徑錯(cuò)誤同時(shí)發(fā)生的責(zé)任因素方面更近了一步。

眼皮膚白化病的復(fù)雜性：基因解碼：

白化病的臨床特征包括視力下降（VA）、眼球震顫、虹膜半透明、視網(wǎng)膜色素沉著不足、中心凹發(fā)育不全和視覺(jué)通路錯(cuò)誤。 在常染色體隱性遺傳的眼皮膚白化病 (OCA) 中，皮膚和頭發(fā)的色素沉著通常受到影響，但在 X 連鎖眼白化病 (OA1) 中，色素沉著不足僅限于眼睛。 七型眼皮膚白化病 (OCA7) 是九種已知的非綜合征型白化病（OCA1-8 和 OA1）之一，也是賊罕見(jiàn)的非綜合征型白化病之一。 2013 年，Grønskov 及其同事通過(guò)對(duì)患有白化病的法羅血緣家族進(jìn)行純合性作圖，新穎鑒定了 LRMDA 基因，當(dāng)時(shí)稱為 c10orf11 基因。 LRMDA 基因位于 10 號(hào)染色體上的 10q22.2-q.22.3 區(qū)域（OCA7；OMIM #615179），編碼一種 198 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其中含有 3 個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列 (LRR) 和 1 個(gè) LRR C 末端結(jié)構(gòu)域。 含有 LRR 的蛋白質(zhì)家族包含具有多種功能的成員，包括細(xì)胞粘附和信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)元發(fā)育和 RNA 加工。 敲低 LRMDA 斑馬魚(yú)同源物會(huì)導(dǎo)致色素沉著、色素黑素細(xì)胞數(shù)量、多巴色素互變異構(gòu)酶 (DCT) 和黑素細(xì)胞數(shù)量減少。 DCT是黑色素合成途徑中的重要酶。 如果沒(méi)有 DCT，多巴色素不會(huì)轉(zhuǎn)化為二羥基吲哚羧酸 (DHICA)。 部分真黑素合成途徑被阻斷，多巴色素自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)槎u基吲哚（DHI）。 在酪氨酸酶的影響下，仍可產(chǎn)生真黑色素（圖）。 這可能是因?yàn)?，盡管 LRMDA 對(duì)于黑素細(xì)胞的發(fā)育和分化很重要，但突變不會(huì)導(dǎo)致斑馬魚(yú)或人類色素沉著有效缺乏。 OCA7 蛋白定位于黑素體的限制膜上。 根據(jù)成熟程度，黑素體可以處于不同的階段。 I 期黑素體含有前黑素體蛋白 (PMEL) 和淀粉樣蛋白隔離蛋白載脂蛋白 E，其位于黑素體管腔內(nèi)囊泡的表面。 PMEL 與腔內(nèi)囊泡結(jié)合，形成功能性淀粉樣原纖維。 在第二階段，黑色素體 PMEL 原纖維成熟。 然后，黑色素合成和色素沉積在第三階段開(kāi)始，并在第四階段完成。 拜爾斯等人。 證明 PMEL 蛋白加工異常，并且在新生成的 MNT1 黑素細(xì)胞中 OCA7 敲除 (OCA7-KO) 的黑素體中存在不太成熟的原纖維。 在 OCA-KO 細(xì)胞中，存在豐富的 I 期和異常黑素體，而 II 期和 III 期黑素體明顯少于野生型細(xì)胞。 此外，這些細(xì)胞的黑素體中的 pH 值也較低。 較低的 pH 水平會(huì)抑制酪氨酸酶活性，導(dǎo)致黑色素合成減少。 因此，OCA7 中黑素體的成熟和黑色素合成均受到影響。 黑色素合成可能受到較低的多巴色素互變異構(gòu)酶水平和黑色素體中較低的 pH 水平的影響。
 

在這項(xiàng)研究中，佳學(xué)基因解碼基因檢測(cè)收錄了三名新發(fā)現(xiàn)的 OCA7 患者。 在一位非近親父母的復(fù)合雜合女孩中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新突變：c.565G > A。它預(yù)測(cè)了 LRMDA 蛋白中的氨基酸取代 p.(Gly189Ser)，從而改變了保守氨基酸。 為了描述 OCA7 的表型，眼科基因解碼基因檢測(cè)將 3 名患者與迄今為止描述的 15 名 OCA7 患者進(jìn)行了比較。 文獻(xiàn)中報(bào)道的 OCA7 患者很少，大多數(shù)論文只報(bào)道了 1-3 名患者，作為一大群白化病患者的一部分，證實(shí) OCA7 是一種罕見(jiàn)的亞型。 所有 OCA7 患者似乎都具有相似的小表型譜。

白化病的特征之一是色素沉著不足。 OCA7 中的色素沉著可通過(guò)三種不同的方式受到影響：(1) DCT 減少，如斑馬魚(yú)中 LRMDA 同源物的敲低所示，(2) 黑素體中 pH 水平降低，以及 (3) 黑素體異常成熟導(dǎo)致 OCA7 敲除黑素細(xì)胞中缺乏 II 期和 III 期黑素體以及許多異常黑素體。 OA1 中黑素體成熟也受到影響，而在非綜合征性 OCA 中，大多數(shù)黑色素合成受損，但黑素體成熟正常。假設(shè)黑素體成熟在人類 OCA7 表型中比黑色素合成缺陷發(fā)揮更重要的作用，因?yàn)轱@著的表型。 與兄弟姐妹或父母相比，OCA7 患者中沒(méi)有一名患者有明顯的皮膚和頭發(fā)色素沉著不足。 所有患者確實(shí)都有眼睛色素沉著不足，盡管有時(shí)只是輕微的。 因此，與 X 連鎖眼白化病 (OA1) 一樣，表型似乎僅限于眼睛。 因此，術(shù)語(yǔ)“眼皮膚”似乎是不正確的。 常染色體隱性眼部白化病 (AROA) 是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，用于指因 TYR、OCA2、TYRP、SLC45A2、SLC24A5 或 LRMDA (OCA1-7) 突變引起的眼表型白化病患者，但沒(méi)有明確界定的界限 在調(diào)用表型 OCA 或 AROA 之間。 更令人困惑的是，兒童可能具有明顯的 OCA 表型，但隨后會(huì)變成色素更豐富的表型。 這意味著他們的病情在一生中從 OCA 轉(zhuǎn)變?yōu)?AROA。 不僅是眼表型，OCA7 的整個(gè)表型譜與 OA1 比與眼皮膚白化病更具相似性。 OA1 的表型譜比 OCA 更小，平均 VA 更差，中心凹發(fā)育不全更嚴(yán)重。

由于與 OA1 相似，建議此類白化病應(yīng)稱為眼白化病 2 型 (OA2)，而不是 OCA7。

OA1 和 OCA7 的嚴(yán)重眼部表型和較小的表型譜表明，除了（單獨(dú)）黑色素之外，其他因素也負(fù)責(zé)正常的中心凹發(fā)育和視神經(jīng)纖維的走行。 OA1 和 OCA7 的缺陷可能位于色素沉著途徑的下游，無(wú)法像其他類型的白化病那樣進(jìn)行挽救。 無(wú)法在七周的胚胎 RPE 中檢測(cè)到 LRMDA 表達(dá)，也無(wú)法在他們自己的視網(wǎng)膜類器官數(shù)據(jù)集中檢測(cè)到 LRMDA 表達(dá)。 進(jìn)一步研究 LRMDA 在視網(wǎng)膜色素沉著途徑中的功能和作用可能有助于揭示黃斑中心凹發(fā)育不全和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)軸突錯(cuò)誤路由的相關(guān)因素。

總之，OCA7 具有嚴(yán)重的眼部表型，但皮膚和毛發(fā)色素沉著正常，與 OA1 相當(dāng)。 由于色素減退僅限于眼睛，我們建議將這種類型的白化病重新命名為：眼白化病 2 型 (OA2)。