【佳學基因檢測】成骨不全伴有先天性眼瞼下垂和外斜視的遺傳性突變基因檢測案例

摘要

成骨不全（Osteogenesis Imperfecta，OI）是一種遺傳性骨骼疾病，主要特征是骨骼脆弱易碎。近期研究顯示，某些基因突變與該病的發(fā)生有顯著關聯(lián)。本文將介紹一例來自浙江省的女性患者，她表現(xiàn)出嚴重的成骨不全癥狀，同時伴有先天性眼瞼下垂和外斜視。通過基因檢測，我們發(fā)現(xiàn)該患者存在WNT1基因的同源突變，這為我們理解成骨不全及其相關表型提供了重要線索。

1. 引言

成骨不全是一組遺傳性疾病，其特點是骨骼發(fā)育不良導致的骨折風險增加。除了骨骼異常外，患者可能還表現(xiàn)出其他系統(tǒng)的異常，如眼部發(fā)育異常。近年來，隨著基因檢測技術的發(fā)展，越來越多的成骨不全相關基因被識別出來，其中WNT1基因的突變引起了廣泛關注。

本文通過對一例患者的基因檢測和臨床表現(xiàn)進行詳細分析，探討成骨不全、眼瞼下垂和外斜視之間的關系，并探討其潛在的遺傳機制。

2. 材料與方法

2.1 倫理合規(guī)

本研究經(jīng)過醫(yī)療中心倫理委員會的審核與批準，所有參與者在血樣采集前均簽署了知情同意書。

2.2 研究對象

該患者為28歲的女性，因嚴重的成骨不全被收入恩澤醫(yī)院。她表現(xiàn)出低骨密度、多次長骨骨折、矮小以及缺乏牙本質發(fā)育不良和腦部畸形。臨床上，她有先天性眼瞼下垂和左眼外斜視，且缺乏藍色鞏膜的表現(xiàn)。患者來自近親繁殖的家庭，其他家庭成員未出現(xiàn)成骨不全的表型。

2.3 DNA測序

通過TIANGEN的DNA提取試劑盒從抗凝血液中提取基因組DNA。采用Illumina MiSeq和NextSeq技術進行下一代測序，隨后對261個已知與遺傳性骨病相關的基因進行富集和測序。測序后使用高質量數(shù)據(jù)進行后續(xù)分析，并采用標準方法進行Sanger測序，以確認WNT1、FKBP10、FGFR3和TRPV4基因的突變。

2.4 臨床檢查

使用GE醫(yī)療系統(tǒng)的Lunar雙能X射線吸收法（DXA）測量骨礦密度（BMD）。使用GE Definium 6000 DR進行X射線拍攝，GE Brightspeed 16 Power CT Scanner進行計算機斷層掃描（CT），使用GE醫(yī)療系統(tǒng)的Sigan HDxt 1.5T進行磁共振成像（MRI）。25-羥基維生素D水平通過LC-MS/MS進行分析。

3. 結果

該患者現(xiàn)為28歲，是近親父母的第二個女兒。她有一名36歲的無癥狀女性兄弟。在一般體檢中，頭圍和體重正常，但身高不足80厘米，低于平均值的2個標準差。出生時，左眼伴有眼瞼下垂，眉毛高弓，外斜視，且對光反射反應緩慢。她的未矯正視力為25厘米。隨著時間推移，X線顯示她有嚴重的骨質疏松、椎體壓縮性骨折、后凸側彎、多次骨折及長骨畸形，且有后遺癥。

她因骨骼異常而無法進行大部分日常生活活動，需依靠輪椅行動。聽力和眼科評估未見神經(jīng)系統(tǒng)異常，腦MRI顯示輕微的腦萎縮，但小腦和腦干正常，未觀察到顯著的不對稱性。X線顯示她有輕度限制性氣道疾病。她的血清鈣、磷和堿性磷酸酶水平均在正常范圍內，但25-羥基維生素D水平僅為5.4 ng/ml，屬于嚴重缺乏狀態(tài)。

3.1 基因檢測結果

在基因檢測中，我們發(fā)現(xiàn)該患者具有同源錯義突變WNT1（c.677C>T，p.S226L）。通過對261個與遺傳性骨病相關的基因進行下一代測序，發(fā)現(xiàn)她的父母、姐妹及姐妹的兩個孩子均攜帶WNT1突變。此外，家族成員還存在FKBP10、FGFR3和TRPV4基因的復合雜合突變。

先證者臨床表型及Sanger測序結果

3.2 骨骼及實驗室檢查結果

患者的雙能X射線吸收法（DXA）顯示骨密度低下，脊柱X線影像學檢查顯示輕微的壓縮畸形。血液檢查顯示β-CTX水平顯著升高，提示I型膠原降解，但維生素D水平嚴重不足。通過基因檢測和臨床表現(xiàn)，我們確認了患者的成骨不全及伴隨癥狀。

4. 討論

本研究報告了一例來自近親家庭的患者，發(fā)現(xiàn)其存在WNT1基因的同源突變（c.677C>T，p.S226L）。這一突變與成骨不全的嚴重表現(xiàn)相關。此外，患者的眼瞼下垂和外斜視可能與該突變的影響有關。以往研究指出，WNT1基因在骨骼發(fā)育中的重要性，缺失或突變可能導致骨密度降低和骨骼畸形。

4.1 WNT信號通路與成骨不全

WNT信號通路在細胞分化、增殖和遷移中起著關鍵作用。已有研究顯示，WNT1通過激活經(jīng)典的WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路調節(jié)成骨細胞的基因表達。動物實驗表明，WNT1基因的過表達可增加骨量，而缺失則會導致嚴重的骨質疏松。

4.2 其他基因的影響

該患者還攜帶FKBP10、FGFR3和TRPV4基因的突變。FKBP10和FGFR3的突變可能與成骨不全的表型相關，而TRPV4突變則可能導致早發(fā)性后凸側彎和背痛。需要進一步研究這些基因突變與成骨不全及其他表型的關系。

4.3 眼瞼下垂和外斜視的相關性

關于先天性眼瞼下垂和外斜視，已有文獻報道與成骨不全的關聯(lián)。部分OI患者由于骨骼和肌肉的發(fā)育異常，可能導致眼部結構的改變。我們的病例提供了這一領域的重要數(shù)據(jù)，提示醫(yī)生在評估OI患者時應關注其他可能的表型表現(xiàn)。

5. 結論

綜上所述，本研究報道了一例伴有嚴重成骨不全、先天性眼瞼下垂和外斜視的患者，發(fā)現(xiàn)其WNT1基因存在同源突變。這一發(fā)現(xiàn)為理解成骨不全的遺傳機制提供了新的線索，同時也提示臨床醫(yī)生在評估相關患者時關注潛在的多系統(tǒng)表現(xiàn)。未來的研究應進一步探討這些基因突變的具體機制，并評估家族其他成員的風險。