【佳學(xué)基因檢測】并指癥基因檢測應(yīng)該怎么做?如何避免假陰性結(jié)果?
并指基因檢測的位點(diǎn)
并指畸形(syndactyly)是一種手足畸形,其特征是兩個(gè)或多個(gè)手指或腳趾未完全分開。此病癥可分為綜合征性和非綜合征性兩大類,其中涉及的基因和位點(diǎn)眾多??茖W(xué)研究已識(shí)別出多個(gè)與并指畸形相關(guān)的關(guān)鍵基因,這些基因位點(diǎn)對于診斷和篩查具有重要意義。
-
GJA1基因:該基因編碼連接蛋白(connexin 43),主要參與細(xì)胞間的電信號傳遞。GJA1突變與非綜合征性并指畸形相關(guān),并可能影響手指和腳趾的分化過程。
-
HOXD13基因:HOXD13基因在胚胎發(fā)育中扮演重要角色,尤其在四指和腳趾的發(fā)育過程中。HOXD13突變與非綜合征性并指畸形有關(guān),它可能通過調(diào)節(jié)皮膚和骨質(zhì)發(fā)育的途徑來影響并指畸形的發(fā)生。
-
FGF16基因:纖維母細(xì)胞生長因子16(FGF16)與胚胎發(fā)育中的組織模式形成有關(guān),它的突變可能導(dǎo)致手指或腳趾的分化異常。
-
LMBR1基因:LMBR1基因與綜合征性和非綜合征性并指畸形都有關(guān)。該基因在胚胎發(fā)育中調(diào)控四指網(wǎng)的形成,其突變可能影響四指的正常發(fā)育。
-
LRP4基因:LRP4基因在與WNT信號傳導(dǎo)相關(guān)的發(fā)育通路中發(fā)揮作用,其突變與Cenani-Lenz綜合征相關(guān),也可能影響并指的發(fā)生。
-
HOX13基因:HOX13基因也是與并指畸形相關(guān)的重要基因,尤其在綜合征形式的并指中扮演重要角色。
這些基因及其位點(diǎn)的識(shí)別有助于提供精準(zhǔn)的診斷和篩查方法,尤其是在產(chǎn)前診斷中,當(dāng)傳統(tǒng)的放射診斷方法難以實(shí)施時(shí),基因檢測提供了一個(gè)有效的替代方案。
并指基因檢測的科學(xué)性
并指基因檢測的科學(xué)性體現(xiàn)在幾個(gè)方面:
-
遺傳異質(zhì)性:并指畸形的遺傳基礎(chǔ)非常復(fù)雜,不同基因的突變可以導(dǎo)致類似的表型。例如,LRP4基因突變與Cenani-Lenz綜合征相關(guān),但其他基因如APC也能導(dǎo)致類似的表型。這表明并指畸形的遺傳機(jī)制可能涉及多個(gè)基因和信號通路。
-
非編碼區(qū)域和內(nèi)含子變異:基因檢測不僅關(guān)注外顯子中的突變,還需要考慮內(nèi)含子和非編碼區(qū)域中的變異,這些區(qū)域可能也會(huì)對基因功能產(chǎn)生影響。例如,表觀遺傳學(xué)的變異和非編碼RNA可能會(huì)影響基因表達(dá),進(jìn)而影響并指的發(fā)生。
-
多路徑通路的參與:并指畸形的發(fā)生不僅涉及WNT、Notch和ADAMTS信號通路,還可能涉及其他尚未明確的通路。因此,基因檢測不僅要關(guān)注已知的關(guān)鍵基因,還應(yīng)考慮這些基因之間的相互作用。
-
表型異質(zhì)性:并指畸形的表型異質(zhì)性意味著同一基因的突變可能在不同個(gè)體中表現(xiàn)出不同的癥狀或嚴(yán)重程度。這要求基因檢測不僅要識(shí)別出突變,還需要結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)來解讀結(jié)果。
并指基因檢測的意義
并指基因檢測具有重要的臨床和研究意義:
-
早期診斷和干預(yù):通過基因檢測可以在產(chǎn)前或出生后早期診斷并指畸形,從而采取早期干預(yù)措施。這對于減少并指畸形對患者生活質(zhì)量的影響具有重要意義。
-
個(gè)體化治療:基因檢測提供的詳細(xì)遺傳信息有助于制定個(gè)體化的治療方案。例如,對于不同基因突變導(dǎo)致的并指畸形,可以根據(jù)具體的突變類型選擇最適合的干預(yù)措施。
-
篩查和預(yù)防:在產(chǎn)前篩查中應(yīng)用基因檢測,可以識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)的胎兒,從而提供針對性的監(jiān)測和干預(yù)。特別是在高風(fēng)險(xiǎn)家庭中,基因檢測可以幫助識(shí)別潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。
-
研究和新治療的開發(fā):基因檢測不僅幫助理解并指畸形的遺傳機(jī)制,還有助于開發(fā)新的治療方法和生物標(biāo)志物。例如,通過研究涉及并指畸形的基因和通路,可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。
-
綜合征的分類:在一些綜合征中,并指畸形可能是分類的重要依據(jù)。例如,在Smith-Lemli-Opitz綜合征(SLOS)中,第二和第三腳趾的并指可以作為診斷的關(guān)鍵特征。
總的來說,并指基因檢測的位點(diǎn)和科學(xué)性對于理解和管理并指畸形具有重要的臨床和研究價(jià)值。通過進(jìn)一步的研究和技術(shù)進(jìn)步,我們可以期待基因檢測在并指畸形的早期診斷、個(gè)體化治療和疾病預(yù)防方面發(fā)揮更大的作用。
綜合征性并指遺傳決定因素
根據(jù)《人體手指異常的基因原因》,發(fā)生在人身上的并指畸形有 300 多種綜合征形式,因此其分類復(fù)雜,需要借助基因檢測進(jìn)行明確。并指癥基因檢測的大數(shù)據(jù)分析收錄了按照發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類的部分并指綜合征的臨床表征,將其列于表1。
基因 | 綜合征類型 | OMIM | 常見變異 | 遺傳方式 | 臨床表現(xiàn) | 如何到致疾病的發(fā)生 |
1 (a) 編碼區(qū)域中的遺傳決定因素 | ||||||
ROR2 | 短指癥 B 型(BDB1) | 113000 | c.1324C.T; p.R441X | AD | 短指癥的特征是遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不全/發(fā)育不全,伴有遠(yuǎn)端指骨聯(lián)合畸形、腕骨/跗骨融合和部分皮膚并指畸形 | 促進(jìn) WNT 過度表達(dá) |
SOST | 硬化性骨化病 | 269500 | 無義突變 | AR | 很多病例存在食指和中指皮膚不對稱并指畸形。下頜呈異常方形 | |
LRP4 | 硬化性骨化病,2 | 614305 | c.3508C > T; p.R1170W and c.3557G > C; p.W1186S | AD, AR | 漸進(jìn)性骨骼過度生長。并指畸形是一種可變的表現(xiàn) | |
GLI3 | Pallister–Hall 綜合征 | 146510 | 單倍體不足,c.1468_1469insG 和 c.1007_1008dupAC | AD | 下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、垂體功能障礙、中樞性多指畸形和不同程度的并指畸形 | BMP 抑制 |
格雷格頭顱多指并指綜合征 | 175700 | c.2374C > T; p.Arg792* | AD | 與軸前和軸后多指畸形和可變并指畸形相關(guān)的額葉隆起、舟狀頭畸形和眼距過寬 | ||
LMBR1 | 三指節(jié)拇指-多指并指綜合征 | 174500 | ZRS 增強(qiáng)子上的 287 位 | AD | 這種畸形的拇指通常是對生的,并具有正常的掌骨。并指畸形的程度各不相同 | |
DHCR7 | Smith-Lemli-Opitz 綜合征 | 270400 | c.453G > A; p.W151X | AR | 影響多個(gè)身體系統(tǒng),其中 2 和 3 趾并指畸形是常見癥狀 | |
RAB23 | 卡彭特綜合征 | 201000 | 純合無義/移碼致病變異 c.434 T > A; p.L145X | AR | 顱縫早閉、多指并指、肥胖和心臟缺陷 | |
FGFR2 | Apert 綜合征 | 101200 | c.755C > G; p.S252W or c.758C > G; p.P253W | AD | 顱縫早閉、中面部發(fā)育不全、手足并指畸形,且有骨結(jié)構(gòu)融合的趨勢 | FGF過度表達(dá) |
FGFR1/FGFR2 | 菲弗綜合征 | 101600 | FGFR1 – p.P252R | AD | 1 型為經(jīng)典綜合征,與生活相容,包括顱縫早閉、中面部缺陷、拇指寬、大腳趾寬、短指畸形和可變性并指畸形 | |
TWIST1;FGFR3 | Saethre–Chotzen 綜合征 | 101400 | FGFR3 p.P250R, deletion of TWIST1 | AD | 顱縫早閉、面部畸形、手足畸形。并指畸形的程度也各不相同 | |
HOXD13 | 短指并指綜合征 | 610713 | 多聚丙氨酸收縮,c.950A > G;p.Q317K | n.r | 短指畸形和并指畸形(部分皮膚織帶)與少指畸形相關(guān) | 視黃酸抑制 |
LRP4 | 硬化性骨化病2型 | 614305 | c.1151A > G; p.Tyr384Cys | AD, AR | 漸進(jìn)性骨骼過度生長。并指畸形是一種可變的表現(xiàn) | Notch 信號的抑制 |
其他基因位點(diǎn)/基因突變序列 |
臨床表現(xiàn) | 如何到致疾病的發(fā)生 |
1 (b) 非編碼區(qū)域中的遺傳決定因素 | ||
內(nèi)含子 EMID2 | 全前腦畸形譜系障礙和嚴(yán)重上肢并指畸形 | 異位SHH表達(dá) |
內(nèi)含子 5 LMBR1 | 無多指畸形的皮膚并指畸形 | ICD 減少 |
內(nèi)含子IRF6 | 范德沃德綜合征(MIM:119,300) | 未分類 |
22 個(gè)內(nèi)含子YY1AP1 的外顯子化 | Grange 綜合征(MIM:602,531)伴有有效性皮膚并指畸形。手指:右手第三、第四、第五根手指和第三/第四根手指。腳趾:第二/第三根腳趾雙側(cè)皮膚并指畸形 | 未分類 |
內(nèi)含子 6 KATNB1 | 先天性小頭畸形、無腦畸形、身材矮小、多指畸形和牙齒異常 | 未分類 |
內(nèi)含子 8 FGFR2 | Apert 綜合征(MIM 101,200) | 未分類 |
IVS8-1G > C 基因突變序列DHCR7 | Smith-Lemli-Opitz 綜合征(MIM 270,400) | BMP 抑制 |
前 ZRS 區(qū)域 | TPS(MIM:174,500) | 異位表達(dá) |
AR常染色體隱性遺傳,AD常染色體顯性遺傳,XLR X 連鎖隱性遺傳,nr由于證據(jù)不足未報(bào)告,EMID2 EMI 結(jié)構(gòu)域含 2,LMBR1肢體發(fā)育膜蛋白 1,IRF6干擾素調(diào)節(jié)因子 6,YY1AP1 YY1 相關(guān)蛋白 1,KATNB1 Katanin,p80 亞基 B1,F(xiàn)GFR2成纖維細(xì)胞生長因子受體 2,TPS拇指多指并指綜合征
編碼區(qū)域的變異
下面列出了一些綜合征及其在典型發(fā)病機(jī)制中每個(gè)相互作用的記錄,但必須注意的是,還存在許多其他綜合征。每種綜合征的遺傳變異列于表?格1。
觀察到的一些主要 WNT 過度表達(dá)綜合征包括 B 型短指癥 (BDB1) (MIM 113000)、硬化性骨化病 (MIM 269500) 和硬化性骨化病 2 (MIM 614305)。
BDB1 被定位到ROR2基因 (9q22.31),該基因編碼 WNT 配體(如 WNT5a)的輔助受體。由于已發(fā)現(xiàn) ROR2 的 CRD 與 Frizzled 受體的 WNT 結(jié)合域驚人地相似,因此推測 ROR2 可能與經(jīng)典的 WNT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。它也被認(rèn)為參與了非經(jīng)典的 WNT-PCP 相互作用,因?yàn)榕c WNT5a 突變小鼠相比,具有突變 ROR2 的小鼠產(chǎn)生相似的表型。硬化性骨化病 2 已被定位到LRP4基因,其中硬化素和 LRP4 之間存在直接相互作用,并且 LRP4 促進(jìn)硬化素介導(dǎo)的 WNT 抑制;這與LRP4突基因突變序列有關(guān)。此外,已知 LRP4 與 Notch 通路的相互作用在進(jìn)化上是保守的,并且LRP4基因中高度保守的 EGF-2 鈣結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的純合錯(cuò)義基因突變序列也被推測可以消除 Notch 信號傳導(dǎo)。
賊后,在骨硬化癥中,功能喪失的SOST基因變異可能使硬化素抑制 LRP5/6 和卷曲受體復(fù)合物,從而導(dǎo)致 β-catenin 磷酸化和下調(diào),從而抑制 WNT 信號相互作用。
被認(rèn)為促進(jìn) BMP 抑制的主要綜合征包括 Pallister-Hall 綜合征 (PHS) (MIM 146510) 和 Greig 頭顱多指并指綜合征 (MIM 175700)、三指節(jié)拇指多指并指綜合征 (TPS) (MIM 174500)、Smith-Lemli-Opitz 綜合征 (SLOS) (MIM 270400) 和 Carpenter 綜合征 (MIM 201000)。PHS 和 GCPS 均與GLI3基因相關(guān)。然而,Pallister-Hall 綜合征與中樞性多指有關(guān),而 GCPS 涉及前軸和后軸性多指。GLI3基因(7p14) 編碼一種轉(zhuǎn)錄因子,該轉(zhuǎn)錄因子是 SHH 信號的雙功能下游調(diào)節(jié)劑;與這兩種綜合征都有關(guān)。大多數(shù)GLI3基因變異與GLI3基因單倍體不足有關(guān),賊終導(dǎo)致 GLI3 激活劑 (GLIA) 或阻遏物 (GLIR) 形成的偏差。TPS 的常見遺傳決定因素包括跨越LMBR1基因的重復(fù)和RAB23基因(6p12.1-q12),該基因編碼音猬因子 (SHH )信號的負(fù)調(diào)節(jié)劑,在 Carpenters 綜合征中受到干擾。對于 SLOS,已知編碼酶 7-脫氫膽固醇 (7-DHC) 還原酶 ( DHCR7 : 11q13.4) 的基因被失調(diào)。據(jù)推測, DHCR7基因協(xié)調(diào)膽固醇部分和 SHH 信號傳導(dǎo),從而控制并指表型的嚴(yán)重程度。
已證實(shí)可促進(jìn) FGF8 過度表達(dá)的綜合征性指癥主要包括 Apert 綜合征 (MIM 101200)、Pfeiffer 綜合征 (MIM 101600) 和 Saethre-Chotzen 綜合征 (MIM 101400)。FGFR2 基因變異表明該受體在 Apert 綜合征和 Pfeiffer 綜合征中均發(fā)揮作用。P253W 突基因突變序列可能會(huì)擾亂對 FGF10 的配體結(jié)合特異性,導(dǎo)致外胚層中的 FGF10-FGF8 環(huán)過度刺激 FGF8。對于 Saethre-Chotzen 綜合征,TWIST1和FGFR1/3基因已被定位到該綜合征。TWIST1被歸類為 FGF 的上游調(diào)節(jié)劑,因此調(diào)節(jié) FGF 表達(dá)。
賊后,短指-并指綜合征 (MIM 610713) 與HOXD13基因變異 (多聚丙氨酸收縮和錯(cuò)義變異) 有關(guān)。據(jù)推測,HOXD13突基因突變序列會(huì)??抑制ECM 中的視黃酸 (RA)。
非編碼區(qū)域的變異
篩查該基因及其側(cè)翼區(qū)域的重要性仍然至關(guān)重要,因?yàn)榉蔷幋a區(qū)域中的替代剪接基因突變序列可能導(dǎo)致外顯子跳躍和表觀遺傳影響,從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)畸形。修飾基因的存在被認(rèn)為會(huì)影響p63 和RAB23 基因基因突變序列的表型,這可能是造成家族內(nèi)變異的原因。許多內(nèi)含子位點(diǎn)(表?(表格1),1目前,已有 150 多個(gè)異常信號通路在并指表型中被發(fā)現(xiàn),但大多數(shù)異常信號通路需要對其進(jìn)行分類。
非綜合征性并指遺傳決定因素
根據(jù)表型多樣性,非綜合征性并指畸形可分為 9 種類型(I-IX)(表?(表2),2), 以及相應(yīng)的基因/位點(diǎn)。已發(fā)現(xiàn)的一些基因包括HOXD13、FBLN1、GJA1、LMBR1、LRP4、GREM1(BMP 拮抗劑)、FGF16以及賊近發(fā)現(xiàn)的BHLHA9。
表 2:與非綜合征性并指畸形相關(guān)的假定發(fā)病機(jī)制的基因/位點(diǎn)
非綜合征性并指畸形的類型 |
基因座/基因 | OMIM | 常見基因突變序列 | 遺傳方式 | 臨床表現(xiàn) | 發(fā)病原因 | |
I-a | ZD1;對指畸形;Weidenreich 型 | 3p21.31 | 609815 | n.r | AD | 雙側(cè)、對稱、 | n.r |
手指:正常 | |||||||
腳趾:僅 2/3 | |||||||
I-b | SD1; Lueken型 | 2q34-q36 | 185900 | n.r | AD | 通常,雙側(cè) | n.r |
手指:3/4 手指,皮膚/骨質(zhì) | |||||||
腳趾:2/3 腳趾,皮膚 | |||||||
I-c | 蒙塔古型 | 2q31-q32 | n.r | c.917G > A; p.R306Q, | AD | 通常情況下,雙邊 | 抑制視黃酸 |
HOXD13 | c.916C > G; p.R306G | 手指:僅限 3/4 手指,皮膚/骨骼 | |||||
腳趾:正常 | |||||||
I-d | 卡斯蒂利亞型 | n.r | n.r | n.r | AD | 雙邊 | n.r |
手指:正常 | |||||||
腳趾:4/5 僅腳趾,皮膚 | |||||||
II-a | SPD1;沃爾丁堡型 | 2q31; | 186000 | Polyalanine repeat expansions, frameshift deletions, 2q31.1 microdeletion and G11A missense | AD | 手指:SPD,中軸(3/4 手指) | 抑制視黃酸 |
HOXD13 | 腳趾:SPD,軸后(4/5 個(gè)腳趾) | ||||||
II-b | SPD2;德比爾型 | 22q13.3; | 608180 | t(12;22) (p11.2;q13.3) | AD | 手指:SPD 位于中心和軸后 | FGFR8 表達(dá)增加 |
FBLN1 | 腳趾:軸后并指畸形 | ||||||
II-c | SPD3; Malik type | 14q11.2-q13 | 610,234 | n.r | AD | 手指:SPD是核心 | n.r |
腳趾:SPD 后軸 | |||||||
III | SDTY3;Johnston-Kirby型 | 6q21-q23; | 186100 | nt427G > A and | AD | 手指:4/5 根手指有效雙側(cè)并指;第五根手指短小,中指缺失或發(fā)育不全 | 降低下游 BMP2 表達(dá),導(dǎo)致 FGF4 和 FGF8 過度表達(dá) |
GJA1 | c.T274C; p.Y92H | 腳趾:正常 | |||||
IV-a | SDTY4;哈斯型 | 7q36; ZRS (LMBR1) | 186200 | SHH 調(diào)控元件 (ZRS) 中的雜合變異和重復(fù) | AD | 有效性、雙側(cè)性,常伴有多指 | 改變 ZRS 控制/肢體特定的 SHH 表達(dá) |
手指:所有手指均有蹼;前軸/后軸多指,杯狀手 | |||||||
腳趾:正常 | |||||||
IV-b | 安德森-漢森型 | n.r | n.r | n.r | n.r | 手指:所有手指均有蹼;前軸/后軸多指,杯狀手 | n.r |
腳趾:趾蹼多變,伴有多指畸形 | |||||||
V | SDTY5;Dowd型 | 2q31; | 186300 | c.950A > G;p.Q317R,以及多聚丙氨酸擴(kuò)增 | AD | 有效的 | 抑制視黃酸 |
HOXD13 | 手指:4/5 手指掌骨融合;掌骨發(fā)育不全 4/5 | ||||||
腳趾:中軸蹼 | |||||||
VI | 連指手套類型 | n.r | n.r | n.r | AD | 單側(cè)的 | n.r |
手指:2/5 手指 | |||||||
腳趾: 2/5 腳趾 | |||||||
VII-a | Cenani-Lenz 型;勺手型 | 11p12–p11.2; | 212780 | 錯(cuò)義變異賊為常見,c.1117C > T;p.R373W | AR | 手指:全骨性并指,掌骨融合,匙頭形狀 | WNT 過表達(dá) |
LRP4 | 腳趾:全骨性并指畸形,伴有跖骨融合 | /推測會(huì)導(dǎo)致 Notch 信號抑制 | |||||
VII-b | 少指畸形 | 15q13.3; | n.r | GREM1和FMN1 1 基因存在 1.7 Mb 重復(fù) | AD | 手指:少數(shù)手指變形 | BMP 拮抗劑 GREM1(通常受 FGF 抑制);在突變形式下活躍,抑制 BMP 活性 |
GREM1-FMN1 | 腳趾:趾骨多變 | ||||||
VIII-a | Orel-Holmes type | Xq21.1; FGF16 | 309630 | 外顯子 3 中的無義基因突變序列 p.R179X 和 p.S157X | X-R | 手指:4/5 掌骨融合 | 損害 FGF16-FGFR1 相互作用 |
腳趾:正常 | |||||||
VIII-b | 勒奇型 | n.r | n.r | n.r | AD | 手指:4/5 掌骨融合 | n.r |
腳趾:正常 | |||||||
IX | MSSD;Malik-Percin 類型 | 17p13.3/ | 609432 | c.311T > C; p.Ile104Thr | AR | 手指:中軸骨性并指畸形,伴有指骨退化 | 異位 FGF8 表達(dá)限制 BMP 抑制 |
BHLHA9 | 腳趾:前軸蹼;遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不全 |
然而,關(guān)于非綜合征性并指癥分類也存在一些爭議。多指并指基因解碼的收錄數(shù)據(jù)中有一例皮膚并指癥,發(fā)生在二/五指或三/五指中,而不伴有多指畸形。這種不伴有多指畸形的孤立性并指癥類似于 III 型并指癥,后者是由GJA1基因變異引起的,已在四/五指或三/五指中觀察到。然而,盡管與 III 型相似,但作者觀察到 ch7q36.3( LMBR1區(qū)域)中存在一種變異,該變異與具有相似表型的小鼠的錘狀趾基因座同源。這可能突顯出這是一種遺傳異質(zhì)性的病例,并支持這種類型可能是多基因的觀點(diǎn)。
另外兩份關(guān)于 IX 型并指畸形的報(bào)告以第三和第四掌骨骨性愈合為特征,由此相關(guān)的表型略有不同。佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼收錄了一例涉及第二和第三近端指骨的 MSSD 病例,這與 Malik 的原始分類不同,并將其歸因于一種新的無綜合征類型。然而,Malik不同意這一觀點(diǎn),并將其重新歸類為與BHLHA9基因相關(guān)的無綜合征 IX 型。另有一個(gè)基因檢測案例屬于MSSD 病例,其第二和第三掌骨近端指骨呈三角形,與 Weinrich 的病例??報(bào)告相似,此外還有尺骨半肢畸形(縮短),這是一個(gè)新發(fā)現(xiàn) 。這兩例 MSSD 病例均未進(jìn)行基因檢測,分類結(jié)論基于手部 X 光檢查。如果它映射到同一個(gè)基因,這可能是與BHLHA9基因相關(guān)的一種表型異質(zhì)性。因此,基因檢測仍然是必不可少的,以便能夠進(jìn)一步評估這些不一致之處。
應(yīng)用于基因篩查
有關(guān)并指畸形基因的新證據(jù)可能提供一種替代的基因篩查方法,尤其是在幾乎無法進(jìn)行放射診斷的產(chǎn)前診斷中。非綜合征性并指畸形所涉及的GJA1、HOXD13和FGF16基因涉及第四指網(wǎng),可以以產(chǎn)前篩查為借口提供診斷選擇,以防止以后出現(xiàn)成角畸形 。LMBR1 、LRP4和HOX13基因在綜合征和非綜合征形式中均被失調(diào)(圖 1)。此外,HOXD13可能能夠調(diào)節(jié)皮膚和骨質(zhì)并指通路。因此,將這些基因納入基因組將擴(kuò)大診斷標(biāo)準(zhǔn)。在診斷過程中,如果基因檢測未得出結(jié)論,則篩查側(cè)翼區(qū)域和內(nèi)含子區(qū)域可能很重要。不要忘記,在綜合征中,并指本身的存在有時(shí)可能是對綜合征進(jìn)行分類的決定性因素(例如:SLOS 中的第二/第三腳趾并指)。
圖1:多指并指基因解碼基因檢測分析了綜合征性和非綜合征性并指癥的基因和基因位點(diǎn)的代表性。這些變異根據(jù)其參與記錄的并指癥發(fā)病機(jī)制相互作用而進(jìn)一步表征。WNT無翅型整合位點(diǎn)家族、BMP骨形態(tài)發(fā)生蛋白、FGF 成纖維細(xì)胞生長因子、RA視黃酸
進(jìn)一步明確并指發(fā)生的基因原因
非綜合征性并指癥被認(rèn)為具有很好的特征,但相關(guān)的 MSSD 表型存在爭議,兩例病例報(bào)告均未包括 BHLHA9 的基因檢測,因此不能排除表型異質(zhì)性的可能性。遺傳異質(zhì)性;盡管 Cenani Lenz 表型被歸因于基因LRP4,但也有基因解碼稱APC基因具有相同的表型。此外,Qattan 的研究中 III 型并指癥可能證明除了GLI3之外還有另一個(gè)基因座。此外,由于 BMP 是分泌因子,基因表達(dá)模式不會(huì)與功能觀點(diǎn)有效相關(guān)。因此,還需要考慮蛋白質(zhì)分布。此外,了解基因-基因相互作用、非編碼變異和表觀遺傳學(xué)有助于更好地表征并指表型。
對于第一和第四蹼狀并指畸形,建議在嬰兒 6 月齡左右時(shí)盡早分開。因此,除了涉及這些蹼狀并指畸形的其他已知基因外,可以優(yōu)先檢測與無綜合征 Castilla 型和 Lerch 型相關(guān)的基因。并指畸形的復(fù)雜性進(jìn)一步增強(qiáng),因?yàn)橐粋€(gè)基因可能涉及多條通路。已知LRP4基因基因突變序列與 WNT 的過度表達(dá)有關(guān),但也有基因突變序列顯示 Notch 信號傳導(dǎo)被破壞。另一方面,大多數(shù)綜合征并指表型在可能參與的通路方面并沒有明確下來,這是因?yàn)楹芏嗷驒z測沒有采用更為先進(jìn)的基因解碼技術(shù)。
孟德爾性狀和全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的治療靶點(diǎn)更有可能在多因素疾病的臨床研究中取得成功。因此,在這方面進(jìn)行基因檢測分析對于醫(yī)生和患者來說都有明確的治療價(jià)值。
并指基因檢測的共識(shí)性意見
手足的自然發(fā)育是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的過程,涉及大量基因。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,WNT 經(jīng)典通路導(dǎo)致趾間細(xì)胞死亡,從而導(dǎo)致并指畸形。然而,許多信號傳導(dǎo)通路還未明確的基因也參與了這一疾病過程的發(fā)生,大多數(shù)其他通路僅在動(dòng)物研究中進(jìn)行研究。并指發(fā)生的致病基因鑒定基因解碼認(rèn)為,經(jīng)典和非經(jīng)典 WNT 信號、Notch 信號、ADAMTS 金屬蛋白酶通路和非編碼區(qū)域中的基因聚集可能協(xié)同作用,以建立正常的肢芽發(fā)育。對HOXD13、LMBR1、FGF16、BHLHA9進(jìn)行候選基因研究,以了解它們對皮膚和骨性并指畸形表型的貢獻(xiàn),可以增強(qiáng)篩查。由于迫切需要進(jìn)行產(chǎn)前基因檢測,因此GJA1、HOXD13和FGF16基因以及涉及第一和第四個(gè)蹼的其他基因也可能被優(yōu)先考慮。總的來說,將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類研究,尤其是通路圖譜,可以進(jìn)一步解決與并指畸形相關(guān)的遺傳基礎(chǔ)。此外,它將有助于治療并指畸形并促進(jìn)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)