【佳學(xué)基因檢測(cè)】瞼裂狹小綜合征1型基因解碼、基因檢測(cè)的報(bào)告有人解讀嗎？

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

瞼裂狹小綜合征1型是英文Blepharophimosis syndrome type 1的中文翻譯。該病是一種基因病、遺傳病。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼找到了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^(guò)基因檢測(cè)阻止瞼裂狹小綜合征1型在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病屬于胎兒發(fā)育或出生異常。Blepharophimosis綜合癥1型（BPES1）是一種罕見的遺傳性疾病，影響眼瞼、眉毛和生殖系統(tǒng)的發(fā)育。它由FOXL2基因突變引起，以常染色體顯性遺傳方式傳遞。BPES1的主要特征包括眼瞼開口變窄（Blepharophimosis）、眼瞼下垂（ptosis）以及內(nèi)眥角處的皮膚皺襞（epicanthus inversus）。此外，受影響的女性通常會(huì)經(jīng)歷早發(fā)性卵巢功能衰竭（POF），導(dǎo)致不孕。BPES1的治療旨在確保嬰幼兒時(shí)期的有效視力發(fā)育和預(yù)防弱視?？刹捎们邦~懸吊、前后進(jìn)路眼瞼下垂修復(fù)和張韌帶等手術(shù)選擇來(lái)糾正下垂和其他眼面特征。還可以提供美容重建，以平衡面部不對(duì)稱和減少不必要的關(guān)注。對(duì)于受BPES1影響的家庭來(lái)說(shuō)，遺傳咨詢非常重要，以了解遺傳模式和將疾病傳遞給子女的風(fēng)險(xiǎn)。受POF影響的女性可以考慮保留生育能力的選項(xiàng)，例如卵子刺激和提取、卵巢組織冷凍保存和體外受精。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做瞼裂狹小綜合征1型基因解碼、基因檢測(cè)？

眼裂狹窄、眼瞼下垂和內(nèi)眥反卷綜合癥（BPES）這一罕見的常染色體顯性遺傳病。佳學(xué)基因檢測(cè)研究分析不同的BPES家系。結(jié)果表明該綜合癥存在兩種類型：第一型為受影響的女性不孕，第二型為由女性和男性傳遞。兩種類型在不有效穿透率方面有所不同，只有第二型具有不有效穿透率；受影響的孩子的性別比也有所不同。第一型的主要癥狀是女性不孕，兩種類型的區(qū)別對(duì)于遺傳咨詢非常重要。Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus綜合癥（BPES，OMIM 110100）是一種罕見的遺傳性疾病，其特點(diǎn)是眼瞼畸形和卵巢功能障礙。根據(jù)患者是否存在早發(fā)性卵巢功能衰竭（POF），BPES分為兩種臨床類型：類型I與患有POF的女性相關(guān)，而類型II則不相關(guān)。BPES主要以常染色體顯性遺傳，但也可能為散發(fā)性，盡管一項(xiàng)同系繁殖家族的研究報(bào)道了常染色體隱性遺傳。根據(jù)細(xì)胞遺傳重組和連鎖分析，BPES已被定位于人類染色體3q23區(qū)域。隨后，F(xiàn)OXL2（forkhead box protein L2，OMIM 605597）基因被確定為BPES的致病基因。此外，非綜合征POF和卵巢顆粒細(xì)胞瘤也可能與FOXL2突變相關(guān)。FOXL2蛋白由376個(gè)氨基酸組成，是翼式螺旋/叉頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子大家族的成員之一，其在多種發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FOXL2包含一個(gè)100個(gè)氨基酸殘基的獨(dú)特DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（位置從52到152），以及一個(gè)14個(gè)殘基的多丙氨酸重復(fù)序列（位置從221到234）。比較分析顯示，F(xiàn)OXL2的整個(gè)開放讀碼框在幾種脊椎動(dòng)物物種中高度保守。表達(dá)研究表明，F(xiàn)OXL2蛋白在發(fā)育中的小鼠眼瞼的間充質(zhì)和胎兒及成年卵巢顆粒細(xì)胞中表達(dá)，這與FOXL2在早期眼瞼發(fā)育和卵巢維護(hù)中的預(yù)設(shè)角色一致。

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佳學(xué)基因Blepharophimosis syndrome type 1基因檢測(cè)結(jié)果展示

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基因突變分析來(lái)自散發(fā)病例（S1）。A：來(lái)自患者的FOXL2部分核苷酸序列。序列顯示了一個(gè)插入/缺失突變，c.50delCinsTA（箭頭所示）。這個(gè)新發(fā)突變導(dǎo)致了一種框移突變，預(yù)計(jì)從第17個(gè)密碼子開始錯(cuò)義78個(gè)氨基酸，最終在第95個(gè)密碼子出現(xiàn)早期終止密碼子。B：父母和對(duì)照組缺乏這種變異。

Blepharophimosis syndrome type 1致病鑒定基因解碼

迄今為止，已經(jīng)在患有BPES類型I和II的個(gè)體中報(bào)告了超過(guò)125種突變。在所有BPES發(fā)現(xiàn)的遺傳缺陷中，估計(jì)有72％的情況是由基因內(nèi)FOXL2突變引起的；2％的情況涉及包含3q23不平衡易位和間質(zhì)缺失的細(xì)胞遺傳學(xué)重排；約12％的BPES病例來(lái)自包含部分或整個(gè)FOXL2基因缺失和連續(xù)基因缺失的缺失，包括FOXL2和相鄰基因[13]；約5％的情況涉及FOXL2基因外的調(diào)控性缺失。使用多重連接依賴探針擴(kuò)增（MPLA）和定量PCR，可以在典型BPES個(gè)體中檢測(cè)到導(dǎo)致FOXL2半失衡的缺失，其中FOXL2 ORF的測(cè)序已排除了基因內(nèi)突變。

Blepharophimosis syndrome type 1基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育

在兩個(gè)有BPES的家族中（F1，F(xiàn)2），使用q-實(shí)時(shí)PCR技術(shù)檢測(cè)到并表征了FOXL2中的兩個(gè)缺失。與熒光原位雜交（FISH）和多重連鎖依賴探針擴(kuò)增（MLPA）分析相比，q-實(shí)時(shí)PCR似乎更為方便。在基因檢測(cè)，位于FOXL2 5'和3'末端的擴(kuò)增片段的拷貝數(shù)約為正常個(gè)體的50％，這表明FOXL2在這些擴(kuò)增片段所覆蓋的區(qū)域中被刪除。由于FOXL2缺失至少在BPSE病例的12％中被發(fā)現(xiàn)，因此缺失篩查現(xiàn)已成為BPES的分子診斷的常規(guī)使用方法。根據(jù)Beysen等人的預(yù)測(cè)，涵蓋FOXL2的缺失與POF方面的高效基因型-表型相關(guān)性不一致。但是，根據(jù)D'haene等人的一項(xiàng)研究，F(xiàn)OXL2的缺失可能與不同程度的卵巢功能障礙有關(guān)。因此，在基因解碼基因檢測(cè)中，嘗試評(píng)估兩個(gè)家族中的BPES類型。在家族1中，II:6中缺乏女性不孕或POF表明該基因缺失不影響FOXL2的卵巢表達(dá)，從而導(dǎo)致BPES II型。但是，在家族2中，由于女兒處于未成年的發(fā)育階段，因此無(wú)法確定BPES類型。導(dǎo)致該基因haploinsufficiency的FOXL2缺失可能會(huì)影響卵巢功能，導(dǎo)致POF并具有可變的起始年齡。因此，在無(wú)法確定表型的年輕女性患者中，除了眼科隨訪外，還需要進(jìn)行密切的內(nèi)分泌和婦科隨訪。重要的是，基因解碼研究是通過(guò)q-實(shí)時(shí)PCR在中國(guó)民族人群中檢測(cè)到FOXL2基因缺失。因此，基因檢測(cè)的臨床研究確定q-實(shí)時(shí)PCR是一種相對(duì)高效，方便且廉價(jià)的FOXL2缺失篩查分子診斷工具，這將有助于為BPES患者提供遺傳咨詢，并有助于識(shí)別那些需要為POF進(jìn)行擴(kuò)展臨床隨訪的女性患者。

BPES的特征通常包括眼裂內(nèi)側(cè)有倒睫毛（在內(nèi)眼角下方向內(nèi)彎曲的皺褶），低鼻梁和眼瞼下垂，導(dǎo)致眶裂在垂直和水平方向上縮小。因此，患有BPES的人眼瞼開口比正常人小。瞼下垂通常是雙側(cè)對(duì)稱的。眼睛的其他畸形特征包括眼震、小眼球、小角膜和外側(cè)淚小管狹窄。F1和F2家族與上述特征共享類似的BPES特征，包括眼瞼下垂、內(nèi)睫毛倒置和遠(yuǎn)眼距。F1和F2家族的其他眼部異常包括雙眼弱視、斜視和眼肌麻痹，這些可能不是BPES的常見特征。除了眼部異常外，攜帶FOXL2缺失的患者通常出現(xiàn)更多相關(guān)的臨床表現(xiàn)。D'haene等人指出，在某些FOXL2基因的單倍體不足患者中，注意到有心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的情況。大片段缺失FOXL2的患者報(bào)告了小頭畸形。然而，F(xiàn)1中攜帶FOXL2區(qū)域缺失的III:4在7歲時(shí)具有正常的心理運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育，這表明FOXL2區(qū)域的缺失并沒(méi)有明確的基因型-表型相關(guān)性。由于F2的III:1年齡較小，因此無(wú)法確定與心理運(yùn)動(dòng)遲緩和小頭畸形等相關(guān)的臨床表現(xiàn)。因此，在攜帶FOXL2缺失的新生兒中提供有關(guān)相關(guān)臨床表現(xiàn)的預(yù)后可能很重要。

一位三歲的女孩 (S1) 患有散發(fā)性的 BPES，佳學(xué)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的突變，位于第50個(gè)位置處有一個(gè)C的缺失，同時(shí)伴隨著TA二核苷酸的插入，導(dǎo)致了一個(gè)移碼突變并且產(chǎn)生了78個(gè)新的氨基酸，預(yù)測(cè)在第95個(gè)密碼子處過(guò)早終止。這個(gè)突變導(dǎo)致了一個(gè)缺失了整個(gè) Forkhead DNA-binding domain 的縮短的蛋白質(zhì)，而她的父母沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該疾病的臨床證據(jù)。De Baere等人的預(yù)測(cè)表明，在多丙氨酸區(qū)域之前的蛋白質(zhì)發(fā)生了截短變異，很可能導(dǎo)致 BPES I型。因此，這個(gè)女孩需要定期接受內(nèi)分泌學(xué)家或婦科醫(yī)生的評(píng)估，以探究不育的可能性或預(yù)見早發(fā)性卵巢衰竭。

佳學(xué)基因的基因解碼研究報(bào)告的FOXL2基因缺失導(dǎo)致單倍型不足，進(jìn)而導(dǎo)致零等位基因的存在。這種情況可能會(huì)導(dǎo)致禁用的轉(zhuǎn)錄本發(fā)生無(wú)意義介導(dǎo)的降解作用，成為BPES的病因機(jī)制之一。先前的基因解碼表明，由于基因內(nèi)突變形成的截短蛋白質(zhì)會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)嚴(yán)重聚集。蛋白的聚集會(huì)嚴(yán)重影響其DNA結(jié)合功能，進(jìn)而影響與其他蛋白質(zhì)的相互作用。由于FOXL2的整個(gè)COOH-末端的多聚丙氨酸是調(diào)控類固醇急性調(diào)節(jié)(StAR)基因轉(zhuǎn)錄抑制的重要因素，因此，F(xiàn)OXL2基因缺失或在多聚丙氨酸區(qū)域之前的突變導(dǎo)致蛋白截短可能會(huì)增加StAR的表達(dá)，從而導(dǎo)致POF的發(fā)生。單倍型不足和突變都可以嚴(yán)重影響FOXL2蛋白的功能，散發(fā)病例的臨床表現(xiàn)和基因分析表明，F(xiàn)OXL2基因的單個(gè)突變可以有效失活基因產(chǎn)物。因此，散發(fā)病例中的遺傳突變實(shí)際上可以像基因缺失一樣產(chǎn)生對(duì)FOXL2基因功能的破壞，從而導(dǎo)致BPES和POF表型的發(fā)生。

通過(guò)眼科基因解碼基因檢測(cè)，佳學(xué)基因眼科基因檢測(cè)病案集收錄了在中國(guó)人群中通過(guò)定量實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)到的FOXL2基因缺失情況。這支持了使用定量實(shí)時(shí)PCR技術(shù)作為一種相對(duì)高效、方便和廉價(jià)的檢測(cè)BPES患者基因異常的方法。同時(shí)，零點(diǎn)突變的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了FOXL2基因的突變譜。有關(guān)FOXL2的突變新信息以及更廣泛使用q-real-time PCR進(jìn)行刪除篩選的方法，很可能促進(jìn)BPES的臨床遺傳診斷并為更多BPES患者提供更好的遺傳咨詢。