【佳學(xué)基因檢測(cè)】富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌的靶向藥物治療靶點(diǎn)及其基因檢測(cè)

關(guān)鍵詞：富馬酸,水合酶，缺陷型,靶向藥物,二甲雙胍,血紅素,精氨酸剝奪

根據(jù)《人體結(jié)構(gòu)與功能的基因編碼序列》，F(xiàn)H物質(zhì)的國(guó)際代碼為EC 4.2.1.2，參與線粒體TCA循環(huán)，該循環(huán)通過(guò)氧化磷酸化（OXPHOS），產(chǎn)生ATP，從而人體及人體細(xì)胞提供能量生產(chǎn)。FH在人體內(nèi)負(fù)責(zé)催化富馬酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-蘋果酸。富馬酸鹽本身是琥珀酸脫氫酶氧化琥珀酸鹽的產(chǎn)物。TCA循環(huán)由乙酰輔酶A提供燃料，在該途徑的第一步，乙酰輔酶a與草酰乙酸縮合形成檸檬酸鹽。為了保持TCA循環(huán)，乙酰輔酶A必須通過(guò)丙酮酸的氧化脫羧、長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化或某些氨基酸的氧化降解持續(xù)生成。當(dāng)葡萄糖水平較低或TCA循環(huán)中間產(chǎn)物被轉(zhuǎn)用于生物合成目的時(shí)，細(xì)胞使用谷氨?；瘉?lái)維持TCA循環(huán)。在此途徑中，谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺形成谷氨酸，谷氨酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）。值得注意的是，即使在含F(xiàn)H的細(xì)胞中，補(bǔ)充TCA循環(huán)中的谷氨酰胺也會(huì)導(dǎo)致富馬酸鹽積累。腎細(xì)胞癌的致癌基因解碼研究探討了FH缺陷的永生化腎細(xì)胞在TCA循環(huán)功能缺乏的情況下細(xì)胞存活的機(jī)制。通過(guò)結(jié)合氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-MS（LC-MS）和代謝的計(jì)算機(jī)模型，腎臟細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)FH缺陷細(xì)胞使用谷氨酰胺生存，富馬酸鹽的積累主要來(lái)自谷氨酰胺。

在復(fù)性途徑中，F(xiàn)H缺陷細(xì)胞使用累積的TCA循環(huán)中間體琥珀酸鹽通過(guò)琥珀酰輔酶a啟動(dòng)卟啉生物合成。然而，產(chǎn)生的血紅素，即鐵原卟啉IX，立即被血紅素加氧酶（HMOX）和其他酶再次降解。這種伴隨血紅素生物合成和降解的明顯無(wú)效循環(huán)，使FH缺陷細(xì)胞至少能夠產(chǎn)生至少一些線粒體NADH。HMOX抑制劑鋅原卟啉或HMOX沉默損害FH缺陷細(xì)胞生長(zhǎng)和集落形成。同樣，使用血紅素抑制血紅素生物合成（血紅素是一種經(jīng)批準(zhǔn)的用于急性卟啉癥的藥物），減少了FH缺陷細(xì)胞的集落形成，這表明缺乏FH的細(xì)胞嚴(yán)重依賴于這種不尋常的途徑，泌尿科腫瘤 的基因解碼表明血紅素生物合和降解途徑可能是治療富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC的有吸引力的靶點(diǎn)。另一種增加富馬酸鹽細(xì)胞水平的途徑是尿素循環(huán)，它將有毒氨轉(zhuǎn)化為尿素，用于隨后的排泄。氨主要在氨基酸分解代謝過(guò)程中積累。當(dāng)精氨琥珀酸鹽轉(zhuǎn)化為精氨酸時(shí)，富馬酸鹽在循環(huán)的第4步產(chǎn)生。有趣的是，F(xiàn)H缺陷細(xì)胞逆轉(zhuǎn)了這一步驟，并使用富馬酸鹽和精氨酸形成精氨琥珀酸鹽。這一代謝步驟的逆轉(zhuǎn)似乎至關(guān)重要，因?yàn)榫彼崛笔?huì)損害FH缺陷細(xì)胞的增殖和存活。因此，對(duì)于基因檢測(cè)明確由FH致病基因突變引起富馬酸水合酶缺陷的腫瘤類型中，采用精氨酸剝奪或靶向精氨琥珀酸合成酶的藥物治療對(duì)這種特殊的腎細(xì)胞癌亞型應(yīng)該是有益的。

基于結(jié)構(gòu)與功能分析確定基因檢測(cè)的基因列表，并對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行密碼破解的基因解碼認(rèn)為缺乏FH會(huì)改變富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC中的許多細(xì)胞功能。富馬酸鹽及其直接前體琥珀酸鹽可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-酮戊二酸（α-KG）依賴性雙加氧酶（也包括脯氨酰羥化酶）作為腫瘤代謝物。抑制蛋白脯氨酰羥基化可減緩HIF（21）的降解，而HIF的穩(wěn)定又通過(guò)促血管生成基因（包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF））的轉(zhuǎn)錄激活促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。HIF還激活有助于Warburg效應(yīng)的糖酵解基因，這是一種在常氧條件下向有氧糖酵分解的代謝轉(zhuǎn)變。除了脯氨酰羥化酶外，富馬酸和琥珀酸還抑制其他α-KG依賴性雙氧酶。例如，富馬酸鹽和琥珀酸鹽的積累通過(guò)耗盡α-KG抑制組蛋白和DNA去甲基化酶，導(dǎo)致全基因組表觀遺傳修飾，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。通過(guò)積累富馬酸鹽抑制α-KG的機(jī)制仍需要通過(guò)基因解碼進(jìn)一步明確，迄今為止的代謝過(guò)程基因解碼將其稱為競(jìng)爭(zhēng)抑制過(guò)程。例如，組蛋白去甲基化過(guò)程受到抑制，導(dǎo)致組蛋白H3K9和H3K27的高甲基化。因此，腫瘤抑制基因和分化基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制，從而導(dǎo)致細(xì)胞去分化、腫瘤進(jìn)一步發(fā)展并產(chǎn)生耐藥性。腫瘤靶向藥物治療基因解碼基因檢測(cè)研究協(xié)團(tuán)隊(duì)對(duì)843例腎細(xì)胞癌的TCGA泛腎癌分析證實(shí)了每個(gè)腎細(xì)胞癌亞型的獨(dú)特特征。富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC的特征是CpG島甲基化表型、DNA超甲基化/CDKN2A改變和選擇性免疫基因特征的特征性免疫分子標(biāo)記表達(dá)增加，包括Th2基因特征（類似于ccRCC）。具體而言，所有腎細(xì)胞癌RCC亞型的不良預(yù)后與WNT通路調(diào)節(jié)基因（SFRP1和DKK1）的高甲基化有關(guān)，這表明基因檢測(cè)SFRP1與DKK1的高甲基化可作為腎細(xì)胞癌RCC的一個(gè)很有希望的治療效果評(píng)估標(biāo)志物。這些基因解碼結(jié)果可能提供了在富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC患者中引入免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CDK4/6抑制劑和去甲基化劑的進(jìn)行治療的科學(xué)依據(jù)。

在基因檢測(cè)缺乏FH的癌細(xì)胞中，富馬酸鹽也可以非酶方式與蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基反應(yīng)，生成S-（2-琥珀酰）半胱氨酸。這種被稱為半胱氨酸琥珀化的蛋白質(zhì)修飾消除了Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（KEAP1）抑制核因子（紅系衍生2）樣2（NRF2）的能力。盡管NRF2是抗氧化劑反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，在癌癥中的激活可能是有益的，但富馬酸誘導(dǎo)的遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征HLRCC中NRF2的穩(wěn)定促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)和存活。SMARCC1是腫瘤抑制SWI-SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心成員，也受琥珀酸化的影響。在透明腎細(xì)胞癌ccRCC中，基因檢測(cè)SMARCC1通常被刪除，因?yàn)樗挥?號(hào)染色體上，這一區(qū)域是基因檢測(cè)結(jié)果解讀中的腎細(xì)胞癌RCC中潛在的腫瘤促進(jìn)區(qū)。最近的一項(xiàng)研究使用富馬酸競(jìng)爭(zhēng)性化學(xué)蛋白質(zhì)組探針與LC-MS相結(jié)合，在SMARCC1中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的FH調(diào)節(jié)的半胱氨酸殘基，該殘基受到琥珀酸化作用。因此，SWI-SNF復(fù)合物形成受損，因此其腫瘤抑制活性降低。

在某些腫瘤中，基因檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的激活也可誘導(dǎo)HIF的穩(wěn)定和積累。EGFR信號(hào)可通過(guò)磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT途徑增加常氧條件下的HIF水平。因此，EGFR可以促進(jìn)Warburg效應(yīng)。與EGFR介導(dǎo)的HIF穩(wěn)定一致，EGFR抑制劑如厄洛替尼可降低HIF靶向VEGF的表達(dá)。因此，對(duì)EGFR抑制劑的耐藥性可能與腫瘤微環(huán)境中VEGF水平的增加有關(guān)?？傊?，這些觀察結(jié)果導(dǎo)致了結(jié)合EGFR和VEGF（R）抑制劑的概念進(jìn)行治療的想法。然而，目前沒(méi)有關(guān)于FH缺陷腫瘤中EGF信號(hào)改變的報(bào)道，支持EGFR和VEGF（R）抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。

富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC向糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變已顯示降低AMPK水平。AMPK是一種高度保守的代謝傳感器，控制細(xì)胞對(duì)能量不足和環(huán)境壓力的適應(yīng)。AMPK通過(guò)激活p53和調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）發(fā)揮代謝腫瘤抑制劑的作用。富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC中AMPK的衰減促進(jìn)mTOR的激活，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖所需的生物合成途徑。流行病學(xué)研究表明，使用AMPK激活劑二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌癥發(fā)病率降低。因此，原則上，使用二甲雙胍對(duì)AMPK進(jìn)行藥物再激活也是治療富馬酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌FHdRCC的一種有前途的方法。然而，二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK激活通過(guò)抑制呼吸鏈復(fù)合物I發(fā)生。通過(guò)抑制線粒體氧磷，ATP被耗盡，最終導(dǎo)致AMPK活化?？紤]到FH缺乏本身會(huì)導(dǎo)致線粒體呼吸的強(qiáng)烈抑制，目前尚不清楚二甲雙胍治療是否確實(shí)有益。

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