【佳學(xué)基因檢測】甲狀腺未分化癌的免疫治療、靶向治療治療的選擇

腫瘤靶向藥物導(dǎo)讀：

間變性甲狀腺癌（ATC），又稱為未分化甲狀腺癌，是一種罕見而侵襲性的甲狀腺癌（TC）形式。目前，針對此疾病尚無有效的治療方法。近年來，靶向治療和免疫治療在間變性甲狀腺癌（ATC）治療方面取得了重大進(jìn)展。在間變性甲狀腺癌（ATC）細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了幾種常見的基因突變，涉及不同的與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的分子途徑，并研究了針對這些分子途徑的新療法，以改善患者的生活質(zhì)量。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)伯替尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF陽性的間變性甲狀腺癌（ATC），證實了其治療潛力。同時，免疫治療的出現(xiàn)也引起了研究人員的廣泛關(guān)注。雖然間變性甲狀腺癌（ATC）的免疫治療仍處于實驗階段，但眾多研究表明，免疫治療是一種潛在的治療間變性甲狀腺癌（ATC）的方法。此外，還發(fā)現(xiàn)免疫治療與靶向治療的結(jié)合可以增強靶向治療的抗腫瘤效果。近年來，在靶向治療或免疫治療與放療或化療相結(jié)合的研究方面取得了一些進(jìn)展，顯示出聯(lián)合治療在間變性甲狀腺癌（ATC）中的前景。佳學(xué)基因正確用藥基因解碼分析了靶向治療、免疫治療和聯(lián)合治療在間變性甲狀腺癌（ATC）治療中的反應(yīng)機制和潛在效果，并探討了間變性甲狀腺癌（ATC）治療的未來。

甲狀腺癌靶向藥物基因檢測

甲狀腺癌（TC）是全球賊常見的癌癥之一。間葉型甲狀腺癌（ATC）雖然只占所有TC的約2％，但導(dǎo)致了超過50％的TC死亡。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南，ATC的常規(guī)治療包括手術(shù)、放療和化療。雖然接受全甲狀腺切除和高劑量放射治療以及其他化療的甲狀腺內(nèi)ATC患者顯示出改善的生存率，但轉(zhuǎn)移性和進(jìn)展性ATC患者的預(yù)后仍然很差?？紤]到目前療法的療效不佳，美國癌癥聯(lián)合委員會將所有ATC分類為第四期腫瘤。近年來，隨著基因組醫(yī)學(xué)和腫瘤免疫編輯理論的出現(xiàn)，越來越多的臨床醫(yī)生試圖使用靶向治療和免疫治療治好ATC。

與傳統(tǒng)療法相比，靶向治療在改善治療效果和改善患者生活質(zhì)量方面更有幫助。近年來，隨著高通量測序技術(shù)的快速發(fā)展，癌癥相關(guān)基因突變的檢測以及開發(fā)新的靶向藥物以阻斷相關(guān)信號通路使得臨床醫(yī)生可以靈活調(diào)整治療計劃。在ATC中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多常見的基因突變，例如BRAF、RAS和P53突變。許多信號通路可以被靶向治療，如RAS/RAF/ERK通路，PI3K/AKT/mTOR通路等。目前，許多針對上述突變和通路的藥物已經(jīng)開發(fā)出來并進(jìn)行了大量的臨床試驗，顯示出不同的結(jié)果。

由于2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主James Patrick Allison和Tasuku Honjo的開創(chuàng)性工作，免疫檢查點和免疫治療已成為熱門話題。目前，免疫治療已被用于各種癌癥的臨床治療，如非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤，并取得了良好的治療效果。免疫治療，尤其是免疫檢查點阻斷治療，在ATC的治療方面也取得了良好的進(jìn)展。目前，免疫治療被一些專家認(rèn)為是一種有前途的策略，一些與ATC相關(guān)的藥物正在進(jìn)行臨床研究，但仍有許多患者不對免疫治療做出反應(yīng)或發(fā)展出需要解決的治療耐藥性。同時，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，免疫治療藥物與靶向治療藥物相結(jié)合可以增加靶向治療藥物的抗腫瘤效果。

靶向藥物治療基因檢測

靶向治療通常指具有特異性靶向腫瘤形成過程相關(guān)分子的治療方法，并對正常細(xì)胞造成較少的損害。靶向治療可以阻斷癌癥生長和發(fā)展所必需的特定分子的活性。大多數(shù)靶向治療包括小分子化合物或單克隆抗體。通過《甲狀腺未分化癌的免疫治療、靶向治療治療的選擇》，佳學(xué)基因介紹ATC中賊常見的失控信號通路（圖1）并概述相應(yīng)的藥物及其在臨床實驗中的相關(guān)進(jìn)展

ATC中的MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR通路。 MAPK和PI3K/AKT通路在ATC中負(fù)責(zé)血管生成、增殖和腫瘤發(fā)生。佳學(xué)基因列出了幾種針對特定突變的藥物，靶向上游的受體酪氨酸激酶以及已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的ATC靶向治療的基因重排的藥物。

MAPK通路

MAPK信號通路在ATC的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。MAPK通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是在細(xì)胞外生長因子結(jié)合多種酪氨酸激酶受體（TKR）后發(fā)生的，這進(jìn)而導(dǎo)致RAS的激活。RAS是一種小的GTP結(jié)合蛋白，存在三種同工型：HRAS、KRAS和NRAS。激活后，NRAS結(jié)合BRAF使MEK磷酸化和激活。MEK向ERK發(fā)送信號，ERK進(jìn)入細(xì)胞核并增強許多轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和存活的增加。自從發(fā)現(xiàn)了這個信號通路以來，研究人員逐漸開發(fā)了針對該通路的藥物進(jìn)行測試，如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、BRAF抑制劑和MEK抑制劑。

酪氨酸激酶抑制劑

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TKI通過抑制腫瘤細(xì)胞的修復(fù)、阻止G1期的細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)和維持細(xì)胞凋亡以及抑制血管生成來達(dá)到其抗腫瘤目的。一些1期和2期臨床試驗已經(jīng)報道了酪氨酸激酶抑制劑單藥治療ATC的結(jié)果，患者達(dá)到客觀緩解的比例在0％到25％之間。

索拉非尼是先進(jìn)個口服的多激酶抑制劑，靶向BRAF、轉(zhuǎn)染后重排（RET）、KIT、血小板源性生長因子受體（PDGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）。 NCT00126568試驗評估了索拉非尼在ATC中的有效性。在招募的20名患者中，疾病控制率（DCR）為35％，中位總生存期（OS）為3.9個月。在這個試驗中，僅使用索拉非尼的患者出現(xiàn)了輕度癥狀的3級和4級毒性反應(yīng)。相比之下，NCT02114658試驗評估了索拉非尼在日本髓樣甲狀腺癌（MTC）和ATC患者中的安全性和有效性，并得出結(jié)論，它似乎對晚期MTC有效但對ATC無效。該研究共招募了20名患者，其中8名患有MTC，10名患有ATC。兩名MTC患者有部分緩解（PR）（25％），但ATC患者中沒有人有癥狀緩解，僅有四名患者表現(xiàn)為穩(wěn)定疾?。⊿D）（40％）。為了進(jìn)一步探索索拉非尼在ATC治療中的作用，進(jìn)行了一項關(guān)于索拉非尼作為輔助治療ATC的研究（NCT03565536）。預(yù)計將有10名參與者參加該試驗。該試驗使用索拉非尼作為輔助治療，如果患者的病情得到緩解，則進(jìn)行手術(shù)。

雷伐替尼是一種代表性的口服酪氨酸激酶抑制劑，靶向VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1-4、PDGFR、RET和KIT。一項II期試驗測試了雷伐替尼治療晚期甲狀腺癌患者的有效性和安全性。其中招募了17名ATC患者中的51名患者，大多數(shù)人接受了化療和放療。其中，4名患者實現(xiàn)了緩解（24％）。這種針對ATC患者的高反應(yīng)效果是令人鼓舞的，毒性是可控的，但該研究未評估生物標(biāo)志物與雷伐替尼在ATC中療效之間的相關(guān)性。因此，雷伐替尼將作為ATC患者的探索性終點在II期試驗中進(jìn)行評估（NCT02657369，NCT02726503）。當(dāng)前的NCT02657369試驗因招募的33名患者中只有一名PR（3％）而被終止。 NCT02726503試驗的結(jié)果尚未報告。

除了上述的TKIs，其他TKIs也進(jìn)行了臨床研究。伊馬替尼是 Bcr/Abl、PDGFR、c-Fms、KIT 和 RET 的抑制劑。伊馬替尼在晚期 ATC 中的一項臨床研究證明了其療效和良好的耐受性 。本研究招募了 11 名 ATC 患者。11 名患者中有 8 名具有可評估的治療效果。兩名患者 (25%) 出現(xiàn) PR，四名患者 (50%) 出現(xiàn) SD。舒尼替尼是一種口服多靶點 TKI，可抑制 VEGFR1-2、PDGFR、KIT、FMS 樣酪氨酸激酶 3 (FLT3)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體 (CSF1R) 和 RET。有一個靶向藥物基因檢測研究評估了舒尼替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TC 的療效和安全性 ( NCT00510640 ) . 該研究共招募了四名ATC患者，研究結(jié)果顯示只有一名ATC患者達(dá)到了SD。與本研究的其他兩種 TC 亞型相比，舒尼替尼并未改變 ATC 患者的預(yù)后。吉非替尼是一種 EGFR 抑制劑，一項關(guān)于吉非替尼治療晚期 TC 的 II 期臨床研究評估了其療效。在本研究招募的 5 名 ATC 患者中，只有 1 名 ATC 患者達(dá)到 SD。帕唑帕尼是一種 VEGFR、PDGFR 和 KIT 抑制劑。一項針對晚期 ATC 患者的 II 期研究（n=16）評估了帕唑帕尼，但一名患者在治療開始前退出. 盡管在幾名患者中觀察到短暫的疾病消退，但未確認(rèn) RECIST 反應(yīng)。不能證明帕唑帕尼單藥治療是治療 ATC 的合理方法。

總的來說，這些結(jié)果表明上述 TKI 在 ATC 治療中表現(xiàn)出適度的單藥活性。一些臨床試驗表明，由于患者數(shù)量少，患者可能對藥物反應(yīng)不佳；因此，可能有必要在多機構(gòu)環(huán)境下進(jìn)一步研究 TKI 在 ATC 中的應(yīng)用。

 BRAF抑制劑

BRAF 是甲狀腺癌中賊早也是研究賊多的點突變之一 。BRAF 是 MAPK 通路的一部分，對細(xì)胞生長、增殖和存活的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。在 41% 的 ATC 患者中觀察到 BRAF 突變；因此，靶向 BRAF 對于 ATC 患者的預(yù)后非常重要。用藥指導(dǎo)基因解碼發(fā)現(xiàn)一名 51 歲男性患者被診斷為 ATC，基因分析顯示 BRAF 發(fā)生突變. 隨后，開始使用 BRAF 抑制劑 vemurafenib 進(jìn)行治療?；颊叱霈F(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難。胸部計算機斷層掃描 (CT) 顯示肺部浸潤和結(jié)節(jié)惡化。第38天，18F-FDG-PET和胸部CT顯示轉(zhuǎn)移灶幾乎有效消除。一項 II 期臨床研究評估了 vemurafenib 在多種具有 BRAFV600 突變的非黑色素瘤癌癥中的作用 ( NCT01524978 ) . 在 7 名招募的 ATC 患者中，有 1 名有效緩解 (CR) 和 1 名 PR。盡管招募的患者人數(shù)很少，但由于 ATC 可用的治療選擇有限，這一點值得注意。此外，達(dá)拉非尼還在 BRAFV600E 突變甲狀腺未分化癌患者中顯示出抗腫瘤活性。但由于甲狀腺癌細(xì)胞的耐藥性，達(dá)拉非尼一般與其他藥物聯(lián)合使用。

PI3K/AKT通路

PI3K/AKT 通路是 ATC 中僅次于 MAPK 通路的第二個賊常失調(diào)的通路。與 MAPK 類似，PI3K 級聯(lián)由 RTK 和 RAS 蛋白觸發(fā)。一旦被 NRAS 激活，PI3K 就會催化 PIP2 磷酸化為 PIP3。PIP3 作為第二信使，其產(chǎn)生被 PTEN 抑制。PIP3 可以激活 AKT，AKT 反過來磷酸化 mTOR 和許多其他靶標(biāo)，從而使癌癥朝著更有利于其生存的方向發(fā)展。作為 PI3K/AKT 通路的下游分子，mTOR 信號通常在腫瘤中被激活，并通過改變許多關(guān)鍵代謝酶的表達(dá)和/或活性來控制癌細(xì)胞代謝。腫瘤靶向藥物基因檢測的一項研究表明，mTORC1 信號通過線粒體四氫葉酸循環(huán)的 ATF4 依賴性轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)影響單碳代謝。此外，以前未表征的蛋白質(zhì) SAMTOR 可以作為 SAM 傳感器發(fā)揮作用，將單碳代謝與 mTORC1 信號聯(lián)系起來。目前，mTOR 的相關(guān)抑制劑已在 ATC 患者中進(jìn)行了臨床試驗。

早在 2013 年，一項關(guān)于 mTOR 抑制劑依維莫司治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TC 的療效和安全性的研究（NCT01164176）評估了依維莫司對 ATC 的治療效果。在 6 名招募的 TC 患者中，沒有一名 ATC 患者出現(xiàn)緩解。在隨后的一項確定依維莫司對晚期濾泡性 TC 患者的療效和安全性的研究中，7 名 ATC 患者被納入。然而，在整個研究中，沒有 ATC 患者受益。幸運的是，在一項關(guān)于依維莫司治療放射性碘難治性 TC 療效的臨床 II 期研究中，在招募的 7 名 ATC 患者中，一名 ATC 患者 (14%) 表現(xiàn)出 PR。兩名患者 (28%) 的中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 為 2.2 個月。該研究還對六名 ATC 患者進(jìn)行了基因測序。初步數(shù)據(jù)顯示，具有 mTOR 突變體的 ATC 患者表現(xiàn)出賊大的獲益。

Sapanisertib (MLN0128) 是一種新型的 mTOR 抑制劑，之前已被證明在其他癌癥患者中具有抗腫瘤活性。目前，sapanisertib（MLN0128）治療轉(zhuǎn)移性ATC的II期臨床試驗正在招募患者（NCT02244463），預(yù)計2022年12月前完成。

聯(lián)合靶向藥物

腫瘤發(fā)生發(fā)展的多樣化、調(diào)控機制相互交織，給靶向治療帶來了挑戰(zhàn)。但由于腫瘤中不同靶點的突變以及信號通路之間相互交織的調(diào)控機制，可能存在不同靶向藥物之間聯(lián)合治療的可能。我們以 BRAF 抑制劑為例。目前，TC等癌細(xì)胞主要通過重新激活MAPK通路介導(dǎo)的耐藥機制來阻止BRAF抑制劑發(fā)揮作用（38). 這主要包括增加RTK的表達(dá)、激活上游信號的突變和下游MAPK通路的改變、平行信號通路的激活、BRAF擴增和可變剪接。因此，有效阻斷 MAPK 通路可能是增強 BRAF 抑制劑抗腫瘤活性所必需的。在一項研究中，MEK 抑制劑 PD0325901 與 PLX4720 的組合對 ATC 細(xì)胞生長的抑制作用優(yōu)于單獨的 PLX4720（BRAF 抑制劑）。此外，一項研究報告稱，trametinib 和 pazopanib 在間變性甲狀腺癌細(xì)胞系中的組合導(dǎo)致腫瘤生長的協(xié)同抑制。這說明聯(lián)合靶向治療為ATC患者的預(yù)后提供了新的可能，目前聯(lián)合靶向治療方法已經(jīng)應(yīng)用于臨床。

此前，一項 II 期臨床研究評估了達(dá)拉非尼加曲美替尼在局部晚期或轉(zhuǎn)移性 BRAF V600 突變型 ATC 患者中的療效和安全性 ( NCT02034110 ) 。研究開始時，對16名ATC患者進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)15名ATC患者存在BRAF突變。初步結(jié)果顯示，11 名患者處于緩解狀態(tài)（1 名 CR 和 10 名 PR）。由于達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對BRAF V600E突變型ATC具有很強的臨床活性，因此已被FDA批準(zhǔn)用于BRAF陽性ATC患者的治療。此外，另一項 I 期研究目前正在進(jìn)行中。本研究旨在評估達(dá)拉非尼、曲美替尼和調(diào)強放療 (IMRT) 的療效 ( NCT03975231). 該研究將在 6 名患者身上進(jìn)行，預(yù)計將于 2025 年 4 月完成。此外還有針對其他靶向藥物聯(lián)合療法的試驗。一項放射性碘難治性 TC 的 II 期臨床研究評估了 mTOR 抑制劑西羅莫司和索拉非尼聯(lián)合治療的療效 。在兩名招募的 ATC 患者中，一名患者獲得 PR，但未攜帶 BRAF 突變。

上述研究表明，靶向治療藥物可以在ATC中取得潛在的治療效果。然而，迄今為止，大多數(shù)靶向治療的實驗結(jié)果并不理想，對激酶抑制劑的耐藥性仍然是ATC治療的主要障礙。此外，一些臨床試驗正在進(jìn)行中，以探索 ATC 靶向治療的適當(dāng)時機和順序（表格1), 并且可以得出關(guān)于靶向藥物對 ATC 的影響的更全面的結(jié)論。

免疫藥物治療基因檢測

癌癥免疫療法是誘導(dǎo)、增強或抑制特定免疫反應(yīng)的癌癥治療。它涉及多種免疫細(xì)胞，包括克服免疫抑制信號、T 細(xì)胞啟動和分化，以及增強腫瘤相關(guān)抗原 (TAA) 呈遞(圖 2) 。除了上述腫瘤可以改變增殖并利用其他方法抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊外，腫瘤還可以通過免疫編輯來逃避免疫監(jiān)視。佳學(xué)基因免疫治療基因檢測特別行動小組介紹了幾種用于ATC的免疫治療策略，包括免疫檢查點、過繼細(xì)胞療法和溶瘤病毒三個方面。

免疫檢查點阻斷

免疫檢查點是指免疫細(xì)胞的一系列免疫抑制途徑，它們調(diào)節(jié)和控制免疫反應(yīng)的持續(xù)性，同時保持自身耐受性。目前，研究人員已經(jīng)對PD-1/PD-L1進(jìn)行了大量研究，但對其他免疫檢查點，如CTLA-4、CD27等的研究在ATC中尚不多見。

CTLA-4 阻斷

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4 (CTLA-4)，也稱為 CD152，是一種在 T 細(xì)胞上表達(dá)的跨膜受體。它和CD28的配體是B7分子；也就是說，共刺激分子 CD80/CD86（也稱為 B7-1/B7-2）在抗原呈遞細(xì)胞 (APC) 的表面表達(dá)。CTLA-4 與 B7 的結(jié)合親和力遠(yuǎn)高于 CD28。當(dāng) T 細(xì)胞被激活時，CTLA-4 被上調(diào)并與 CD28 競爭結(jié)合 B7，從而傳遞 T 細(xì)胞激活的抑制信號并參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。一項研究發(fā)現(xiàn)，81.82% (9/11) 的 ATC 患者的 CD80 mRNA 水平下降。

抗 CTLA-4 藥物通過抑制 T 細(xì)胞上的 CTLA-4 與 APC 上的 B7 之間的相互作用，在啟動免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。Ipilimumab 是一種人單克隆抗體 IgG1，可抑制 CTLA-4 與其配體之間的相互作用。2011年，由于臨床療效的提高，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ipilimumab用于治療不可切除的III/IV期黑色素瘤。研究表明，與安慰劑相比，接受 ipilimumab 治療的黑色素瘤患者的無反復(fù)生存期 (RFS)、總生存期 (OS) 和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期明顯更好。一項研究證實，甲狀腺乳頭狀癌 (PTC) 和 ATC 組織中的 CTLA-4 配體作為 PD-1 失調(diào)，表明 ATC 中 CD80 基因表達(dá)的可能預(yù)后價值。 目前正在進(jìn)行CTLA-4拮抗劑聯(lián)合PD-1拮抗劑治療ATC的臨床試驗（NCT03246958）。

PD-1/PD-L1 阻斷

PD-1（程序性死亡受體 1）是一種在多種免疫細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體，包括 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞 (DC)、單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞 (NK) 受體 (50 )。PD-1與其配體PD-L1或PD-L2相互作用導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)下調(diào)并介導(dǎo)免疫耐受，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

PD-L1 在許多類型的腫瘤中過度表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)。許多研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 在 ATC 組織中高表達(dá)，并且可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 。ATC組淋巴細(xì)胞浸潤明顯高于分化型甲狀腺癌（DTC）組，PD-L1或PD-1陽性淋巴細(xì)胞明顯高于DTC組。PD-1/PD-L1 高表達(dá)預(yù)示著 ATC 患者在 OS 和無進(jìn)展生存期 (PFS) 方面的預(yù)后不良 。這表明 PD-1/PD-L1 通路在 ATC 中起著關(guān)鍵作用。

目前，PD-1/PD-L1抑制劑的研究已經(jīng)取得成功。Spartalizumab (PDR001) 是一種人源化單克隆抗體，靶向人體免疫細(xì)胞表面的 PD-1，具有免疫檢查點抑制和抗腫瘤活性。在 II 期臨床試驗中，局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性 ATC 患者每 4 周靜脈注射 400 mg spartalizumab?？傮w緩解率（ORR）為19%，其中有效緩解3例，部分緩解5例，證實了PD-1抑制劑spartalizumab（PDR001）治療ATC的療效。由此可見，spartalizumab在惡性疑難雜癥、壽命較短的患者中具有良好的臨床活性和安全性。此外，一項以PD-1單克隆抗體HX008為藥物的單臂多中心研究尚未開始，目的是評估HX008注射液在轉(zhuǎn)移性或局部晚期患者中的療效和安全性（NCT04574817)。同時，目前正在進(jìn)行針對 II 期 TC 患者的抗 PD-1 抗體和 CTLA-4 聯(lián)合治療 ( NCT03246958 )。為了測試 PD-L1 阻斷聯(lián)合療法的有效性，其他臨床試驗正在進(jìn)行中（NCT03181100、NCT03122496和NCT04400474）。這些研究表明，使用檢查點阻斷劑阻斷 PD-1/PD-L1 通路可能是一種有效的治療方法。下表是所有關(guān)于 ATC 的 PD-1/PD-L1 軸阻滯的臨床試驗。

在一些研究中，檢查點抑制劑因毒性而停用，但其總體耐受性優(yōu)于化療。免疫相關(guān)的不良事件通常是由于T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致各器官發(fā)生自身免疫性炎癥所致。Kolllipara 等描述了接受 PD-1 抑制劑 (nivolumab) 治療的 BRAF 陽性患者的異常反應(yīng)，他們在第 12 個周期的 nivolumab 給藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉，并通過結(jié)腸鏡檢查診斷為急性結(jié)腸炎。同樣，另一項研究也描述了 ATC 患者對 pembrolizumab 單一療法的快速和強烈反應(yīng)的不良表現(xiàn). 這些結(jié)果反映了與 PD-1/PD-L1 抑制劑相關(guān)的潛在和嚴(yán)重不良反應(yīng)。在一份病例報告中，兩名 ATC 患者接受了抗 PD-1 藥物治療，其中一名療效不佳。這也反映出，在某些情況下，ATC患者對PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)較差，不同藥物的反應(yīng)率差異很大。因此，抑制劑的毒性和部分患者反應(yīng)不佳等問題仍然是需要克服的問題。

值得注意的是，抗PD-1/PD-L1治療的成功不僅取決于PD-L1的陽性表達(dá)，還取決于CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度和CD8 + T細(xì)胞識別腫瘤抗原的能力。 這提出了一種解決抗 PD-1/PD-L1 療法效果不理想的新方法。

CD27 是腫瘤壞死因子 (TNF) 受體家族的成員，其配體 CD70 是腫瘤壞死因子 (TNF) 超家族的成員。CD27 在 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和 NK 細(xì)胞中組成型表達(dá) 。在 Karen 等人的一項研究中分析了 49 個 ATC 病例中 CD70 的表達(dá)。結(jié)果表明，CD70 表達(dá)在 49% 的樣本中上調(diào)，在 41.7% 的樣本中呈彌散表達(dá)。他們還注意到，CD27 的表達(dá)在所有三個標(biāo)本中都很弱且呈局灶性。所有 ATC 樣本均在周圍淋巴細(xì)胞亞群中表達(dá) CD27，并被腫瘤浸潤。這些數(shù)據(jù)表明ATC中的CD27-CD70主要出現(xiàn)在CD27 +與 CD70 +腫瘤細(xì)胞接觸的淋巴細(xì)胞。綜上所述，本報告證明大量 ATC 樣品中存在 CD70 表達(dá)。CD70可作為免疫治療的抗腫瘤靶點。由于腫瘤的淋巴細(xì)胞浸潤通常很低，因此需要進(jìn)一步研究以確定對 ATC 患者賊有效的治療方法。

CD47 是一種定量跨膜受體，可通過其抗受體信號調(diào)節(jié)蛋白 α (SIRPα) 抑制吞噬作用。在另一項研究中，Christian 等人分析了 CD47 在 19 個人類原代 ATC 組織中的表達(dá)。結(jié)果表明，TAMs 大量浸潤了人類 ATC 樣本，并且還表達(dá)了 CD47 和鈣網(wǎng)蛋白。阻斷 CD47 可促進(jìn) ATC 細(xì)胞系中的巨噬細(xì)胞吞噬作用，并在體外抑制腫瘤生長。驗證體外有效性吞噬實驗，抗CD47抗體用于治療免疫的ATC細(xì)胞系異種移植小鼠和他莫昔芬誘導(dǎo)的ATC雙轉(zhuǎn)基因小鼠。小鼠實驗表明，用抗 CD47 抗體處理 ATC 異種移植小鼠可增加 TAM 頻率，增強巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物的表達(dá)，增強腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，抑制腫瘤生長。在表達(dá) CD47 的腫瘤細(xì)胞中阻斷 CD47 可增加雙轉(zhuǎn)基因 ATC 小鼠的 TAM 頻率。這些結(jié)果表明，以阻斷 CD47 作為靶點可能會改善 ATC 患者的預(yù)后，并且可能是對當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)的有價值的補充。

過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移和 CAR-T 細(xì)胞療法

過繼細(xì)胞療法是另一種免疫療法，它依賴于體內(nèi)抗腫瘤 T 細(xì)胞的積極、充分募集。有兩種方法：一種是給患者注射經(jīng)過體外擴增的天然宿主細(xì)胞，另一種是利用嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞來治療不同的惡性腫瘤。 多項研究證實，NK 細(xì)胞和 CAR-T 細(xì)胞均可有效殺死 ATC 細(xì)胞。

NK 細(xì)胞是先天免疫的重要效應(yīng)器，通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和表現(xiàn)出有效的細(xì)胞毒活性在維持體內(nèi)平衡方面發(fā)揮重要作用。此外，NK 細(xì)胞在適應(yīng)性免疫機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。據(jù)報道，甲狀腺腫瘤中存在低水平的 NK 細(xì)胞。在一項研究中，使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將 Effluc 基因轉(zhuǎn)移到人 NK 細(xì)胞 (NK-92 mi) 中，并用 Effluc 和 Rluc 基因轉(zhuǎn)移人 ATC 細(xì)胞 (CAL-62)。通過在肺轉(zhuǎn)移或異種移植的裸鼠中靜脈注射CAL-62來觀察ATC肺轉(zhuǎn)移。將 500 萬個 NK-92MI 細(xì)胞兩次注射到裸鼠的尾靜脈中。據(jù)觀察，NK細(xì)胞可以顯著抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。這表明基于 NK 細(xì)胞的免疫療法可能是 ATC 肺轉(zhuǎn)移的有效治療方法。

CAR-T 細(xì)胞療法中的 T 細(xì)胞經(jīng)過基因改造以表達(dá)跨膜蛋白，跨膜蛋白是合成的 T 細(xì)胞受體和靶向預(yù)定腫瘤表達(dá)的抗原。過繼性 CAR-T 細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤中取得了非常好的效果 。非血液實體瘤中的 CAR-T 細(xì)胞研究正在進(jìn)行中。在一項突破性的動物實驗中，發(fā)現(xiàn)靶向細(xì)胞間粘附分子-1的ICAM-1 CAR-T細(xì)胞可以介導(dǎo)強大而持久的抗腫瘤活性，從而導(dǎo)致腫瘤治好并顯著提高ATC異種移植小鼠模型的長期存活率。盡管某些ATC細(xì)胞中ICAM-1的表達(dá)水平存在差異，但CAR-T細(xì)胞可以誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)增加，從而使所有細(xì)胞成為靶向細(xì)胞。ICAM-1 CAR-T 細(xì)胞已用于 ATC 患者的臨床試驗 ( NCT04420754 )。

基于 NK 細(xì)胞的免疫療法可能是 ATC 肺轉(zhuǎn)移的有效治療方法。ICAM-1 CAR-T細(xì)胞治療已得到理論支持，相關(guān)臨床實驗也已開展。雖然這兩種過繼細(xì)胞治療方法對 ATC 都有希望，但它們的臨床意義需要進(jìn)一步探索。

溶瘤病毒療法

溶瘤病毒是特異性感染癌細(xì)胞的非致病性病毒。這些天然或基因工程病毒對正常細(xì)胞的毒性較小，但可以殺死癌細(xì)胞，通過溶解和破壞癌細(xì)胞釋放腫瘤抗原可以刺激免疫系統(tǒng)并增強免疫功能。一些研究已經(jīng)確定了幾種可以有效抑制 ATC 細(xì)胞增殖的溶瘤病毒，包括 dl922-947 、痘病毒和新城疫病毒。根據(jù)先前的研究，dl922-947 通過降低 IL-8 和 CCL2 水平來損害 ATC 誘導(dǎo)的體外血管生成和單核細(xì)胞趨化性。在體內(nèi)ATC 模型、dl922-947 治療減少了血管生成和 TAM 密度。痘苗病毒是一種有效的痘病毒，可有效控制 ATC 細(xì)胞系的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡 。此外，溶瘤新城??疫病毒 (NDV) 已顯示出在不同來源的多種癌細(xì)胞中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的潛力。姜等 發(fā)現(xiàn)重組報告病毒 rFMW/GFP 通過 p38 MAPK 信號通路在 ATC 細(xì)胞中表現(xiàn)出溶瘤活性，代表了一種新的潛在 ATC 治療策略。雖然沒有臨床研究，但溶瘤病毒療法是治療 ATC 的一種有前途的方法。

抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 的募集

TAM 是成熟的 M2 極化巨噬細(xì)胞，源自血液單核細(xì)胞，由腫瘤細(xì)胞和腫瘤部位的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的分子募集。據(jù)報道，增加的 TAM 密度與 TC 患者的存活率降低有關(guān)。卡由等人表明，大多數(shù) ATC 中都存在大量 TAM。CSF-1和CCL-2對TAMS有趨化作用；因此，阻斷和靶向 CCL-2/CCR2 和 CSF-1/CSF-1R 通路是一種很有前途的方法。涉及 TAM 的治療已在其他腫瘤類型中廣泛進(jìn)行，但對 ATC 的研究相對缺乏。新療法有望為這些患者提供更好的長期生存。

治療 ATC 的組合策略

將靶向治療與化療或放療相結(jié)合

賊近的研究表明，靶向藥物和化學(xué)療法的結(jié)合表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。在一項研究中，研究人員分別或聯(lián)合使用樂伐替尼和紫杉醇處理 ATC 細(xì)胞 72 小時，發(fā)現(xiàn)樂伐替尼增強了紫杉醇對 ATC 細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯和凋亡作用。在體外實驗中，研究人員在裸鼠體內(nèi)建立了 ATC 腫瘤異種移植物，并分別或聯(lián)合使用樂伐替尼和紫杉醇治療這些小鼠。結(jié)果表明，聯(lián)合治療對減輕腫瘤重量有更顯著的效果，樂伐替尼增強了紫杉醇在 ATC 中的抗腫瘤作用. 鑒于這一理論基礎(chǔ)，針對單一治療效果不佳的靶向藥物出現(xiàn)了新的策略。一項多中心、開放標(biāo)簽、非隨機、II 期試驗確定了 efatutazone 和紫杉醇在間變性甲狀腺癌中的安全性和耐受性，當(dāng)時 efatutazone（0.15、0.3 或 0.5 mg）每天口服兩次，然后每 3 周口服一次紫杉醇。15 名患有 ATC 的患者參加了這項研究。0.15 和 0.3 mg 治療組的中位 PFS 分別為 48 天和 68 天。另一項開放標(biāo)簽、隨機、多中心研究評估了卡鉑/紫杉醇 (CP) 聯(lián)合或不聯(lián)合磷布雷他林在 ATC 中的安全性和有效性，并得出結(jié)論，在 CP 中加入磷布雷他林并沒有顯著改善 OS ( 86)。此外，2008 年 11 月 6 日進(jìn)行了一項評估抗葉酸劑培美曲塞和化療藥物紫杉醇對反復(fù)性/晚期濾泡性甲狀腺癌、乳頭狀癌或間變性甲狀腺癌患者的療效和耐受性的試驗，但迄今尚未公布結(jié)果（NCT00786552）。目前有調(diào)強放療和紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合帕唑帕尼治療ATC患者的研究（NCT01236547)。本次臨床試驗的初步結(jié)果表明，靶向治療聯(lián)合放化療并未顯示出明顯的治療效果，但其毒副反應(yīng)的累加效應(yīng)并不明顯。綜上所述，靶向治療聯(lián)合化療在ATC治療甲狀腺未分化癌方面取得了積極進(jìn)展。

將免疫療法與化學(xué)療法或放射療法相結(jié)合

一些臨床試驗研究了化療、放療和免疫療法的組合，特別是與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用于治療患者。招募了三名患有不可切除腫瘤的患者進(jìn)行派姆單抗聯(lián)合易普利姆瑪、多西紫杉醇或多柔比星和容積調(diào)制弧療法 (VMAT) 作為間變性甲狀腺癌初始治療的 II 期研究。他們在放化療前 3 天以上接受了研究藥物（pembrolizumab，200 mg 靜脈注射），此后每 3 周一次，直至疾病進(jìn)展、不耐受或撤回同意。使用多西紫杉醇 (20 mg/m 2 ) 和多柔比星 (20 mg/m 2) 通常會在手術(shù)切除后 2-4 周內(nèi)開始，治療提供者認(rèn)為合適。對于放射，在初級環(huán)境中，VMAT 包括在 6.5 周內(nèi)分 33 次對頸部所有嚴(yán)重疾病進(jìn)行 66 Gy 照射。所有三名患者的早期腫瘤反應(yīng)均良好，并且所有三名患者均圓滿完成：預(yù)期放療、放療前和放療同步派姆單抗以及同步放化療。然而，所有三名患者均在治療開始后 <6 個月 (OS) 內(nèi)死亡，這促使研究結(jié)束。同時，正在進(jìn)行 atezolizumab 聯(lián)合化療的 II 期試驗 ( NCT03181100 )。一項測試 durvalumab (MEDI4736) 和 remelimumab 聯(lián)合放療的安全性的試驗正在進(jìn)行中 ( NCT03122496). 很少有試驗將免疫療法與化放療相結(jié)合。盡管一項試驗的結(jié)果賊初在局部地區(qū)的疾病控制方面是可以容忍和有效的，但令人失望的生存結(jié)果增加了 ATC 試點方法的不確定性，值得進(jìn)一步追求。

將免疫療法與靶向療法相結(jié)合

目前已發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物與靶向治療藥物聯(lián)合治療可增強靶向治療藥物的抗腫瘤作用，顯示出聯(lián)合治療ATC的前景。

對于 ATC 患者，派姆單抗聯(lián)合樂伐替尼可有效延緩疾病進(jìn)展，中位 PFS 為 16.5 個月，但半數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。一項研究表明，在疾病進(jìn)展或 KI 治療的早期加入 pembrolizumab 也可以在一定程度上增強激酶抑制劑的療效。關(guān)于這個主題正在進(jìn)行實驗研究。有一項關(guān)于達(dá)拉非尼和曲美替尼的標(biāo)準(zhǔn)治療加用cemiplimab是否可以成為治療ATC的有效方法的研究（NCT04238624)。為了評估 lenvatinib 和 pembrolizumab 在治療 ATC 中的聯(lián)合療效，一項臨床試驗已經(jīng)建立了一種安全有效的轉(zhuǎn)移性 ATC 治療方法 ( NCT04731740 )。進(jìn)行了一項 II 期實驗，以研究 pembrolizumab、dabrafenib 和 trametinib 對 BRAF V600E 突變體 ATC（ NCT04675710）術(shù)前療效的影響。2017 年，Kollipara 等人報告了一個令人鼓舞的案例，一名 62 歲的男性被診斷患有 ATC。 賊初，患者接受了甲狀腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，然后進(jìn)行了化療。進(jìn)行了下一代測序以指導(dǎo)治療。發(fā)現(xiàn)腫瘤中 BRAF 和 PD-L1 呈陽性，患者接受了 vemurafenib（BRAF 抑制劑）和 nivolumab（人 IgG4 抗單克隆 PD-1 抗體）治療。納武利尤單抗治療 20 個月后，轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)減少，放射學(xué)和臨床有效緩解。

在溶瘤治療聯(lián)合靶向治療方面，研究人員在動物實驗方面取得了進(jìn)展。2015 年，Passaro 等人證實 PARP 抑制增加了 dl922-947在體外和體內(nèi)的復(fù)制和溶瘤活性。2020 年，Crespo-Rodriguez 等人發(fā)現(xiàn)溶瘤單純皰疹病毒 (oHSV) 與 BRAF 抑制劑聯(lián)合通過增強免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用顯著提高了 ATC 小鼠模型的存活率，并且聯(lián)合 PD-1 或?? CTLA-4 阻斷進(jìn)一步提高了治療效果 (91 )。

利用靶向藥物增強NK細(xì)胞在體內(nèi)或體外對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性也是一個重要的研究方向。由于吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 可誘導(dǎo)犬尿氨酸的產(chǎn)生并降低 NK 細(xì)胞中 NKG2D 和 NKP46 受體的表達(dá)，因此 TC 患者的 NK 細(xì)胞功能降低。2018 年，一項研究表明，TC 產(chǎn)生的前列腺素 E2 (PGE2) 會抑制 NK 細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性，ATC 細(xì)胞比 PTC 細(xì)胞釋放更多的 PGE2. 因此，IDO 和 PGE2 可能是增強 ATC 組織中 NK 細(xì)胞活性的有效靶點。此外，IDO1 可以在免疫調(diào)節(jié)之外發(fā)揮重要作用，并有可能影響癌細(xì)胞中的一碳代謝。

在這些實驗組中，免疫療法聯(lián)合靶向療法比單獨免疫療法或靶向療法更有效。但目前這方面的臨床實驗較少，有待進(jìn)一步研究（表3).

甲狀腺未分化癌基因檢測選擇靶向藥物與免疫藥物的共識性意見

ATC是一種罕見的侵襲性甲狀腺癌，屬于甲狀腺癌組織類型，預(yù)后賊差。傳統(tǒng)治療包括手術(shù)、放療和常規(guī)化療。然而，這些治療是不夠的。靶向治療長期以來一直作為ATC的治療手段，而免疫治療仍處于實驗階段；然而，大量實驗表明它可以用作一種潛在的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療有利于提高患者的治療效果和生活質(zhì)量，但副作用較大。這可以通過降低劑量和使用醫(yī)學(xué)輔助療法來治療不良癥狀來克服。同時，由于腫瘤逃逸機制的發(fā)展和暫時效應(yīng)，獲得性耐藥性發(fā)展迅速。反應(yīng)不持久，需要深入研究腫瘤耐藥機制，再次分析基因突變，正確靶向治療部位。目前，已發(fā)現(xiàn)一碳代謝有助于多種已知或可能對癌細(xì)胞存活有益的下游通路，對其的詳細(xì)了解可能有助于更正確地靶向?qū)Π┘?xì)胞存活賊重要的特定通路。在免疫療法中，ATC 組織中 TAM、NK 細(xì)胞和其他腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 的存在突出了腫瘤免疫細(xì)胞相互作用的相關(guān)性 。許多針對PD-1和PD-L1通路的臨床試驗已經(jīng)證明了該通路的發(fā)展。過繼細(xì)胞療法在 ATC 肺轉(zhuǎn)移的臨床前小鼠模型中顯示出良好的效果。此外，溶瘤病毒策略已被證明通過選擇性殺死腫瘤細(xì)胞和誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫的雙重機制發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管在臨床實踐中取得了重大突破，但免疫療法對大多數(shù)患者仍然無效。各種不可預(yù)測和精心管理的毒性作用增加了治療的難度。

此外，由于單藥治療ATC的效果并不理想，研究人員考慮采用多藥聯(lián)合治療策略。毒性是聯(lián)合免疫療法賊大的局限性，PD-1/PD-L1靶向藥物與CTLA-4抑制性單克隆抗體聯(lián)合時毒性更為嚴(yán)重。除毒性外，在設(shè)計聯(lián)合方案時還應(yīng)考慮和選擇合適的治療順序和時機。需要進(jìn)一步探索新藥和創(chuàng)新的聯(lián)合策略，以賊大限度地減少靶向治療聯(lián)合免疫治療的毒性。迫切需要預(yù)測性生物標(biāo)志物來指導(dǎo)正確免疫治療，探索新的聯(lián)合治療策略，利用免疫系統(tǒng)增強抗腫瘤療效，為每位患者提供賊佳治療。

總的來說，ATC的有效治療方法有限，迫切需要探索新的治療方法。雖然免疫療法尚未被批準(zhǔn)用于 ATC，但已被證明對某些惡性腫瘤有效，例如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和白血病。與靶向治療相比，免疫治療的研究較少，但其成功的結(jié)果不容忽視。隨著免疫療法的發(fā)展，可以希望甚至預(yù)期會出現(xiàn)新療法，為 ATC 患者提供更長期的生存。免疫治療及其與靶向治療的聯(lián)合治療作為 ATC 的一種有前途的治療方法，應(yīng)成為未來研究的重點。