神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童賊常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒賊常見的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生在2歲以內(nèi)的嬰幼兒。神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤，15%的兒童腫瘤死亡率。對(duì)于4歲以下兒童，每一百萬人口的死亡率為10；對(duì)于4-9歲兒童，每一百萬人口的死亡率為4例。神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)脊部位。其賊常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤，可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橛行Я夹阅[瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤就屬于其中之一。
關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤真正的病因正在研究中。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)一些遺傳易感因素與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病相關(guān)。家族型神經(jīng)母細(xì)胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的體細(xì)胞突變（somatic mutation）所導(dǎo)致。此外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變。N-myc基因的擴(kuò)增突變?cè)谏窠?jīng)母細(xì)胞瘤也很常見。其擴(kuò)增類型呈雙向分布：在一個(gè)極端為3-10倍擴(kuò)增，在另一個(gè)極端為100-300倍擴(kuò)增。N-myc基因的擴(kuò)增突變往往與腫瘤的擴(kuò)散相關(guān)。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關(guān)。
目前，兒童腫瘤學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)至關(guān)重要的DNA單堿基改變，使得兒童易于罹患這種侵襲性的兒童癌癥——神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并在腫瘤形成后推動(dòng)了疾病進(jìn)展。這項(xiàng)研究發(fā)布在11月11日的《自然》（Nature）雜志上。
這一LMO1基因改變導(dǎo)致了一種“超級(jí)增強(qiáng)子”，異常地推動(dòng)提高了這一基因的生物活性，造成了腫瘤形成和進(jìn)展。盡管這一研究發(fā)現(xiàn)自身并不會(huì)立即促使開發(fā)出對(duì)這一高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞型的治療方法，更深入地了解這些正確的分子事件或許有可能會(huì)促成一些新療法。
論文的資深作者、費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)兒科腫瘤學(xué)家John M. Maris博士說：“一般來說癌癥，尤其是神經(jīng)母細(xì)胞瘤，有著復(fù)雜的起源。在癌癥中發(fā)現(xiàn)致病遺傳變異并不常見，尤其是像這樣的DNA序列單堿基變異。”單個(gè)DNA堿基改變被稱作為單核苷酸多態(tài)性（SNP）。
周圍神經(jīng)系統(tǒng)癌癥通常是以實(shí)體瘤形式形成于孩子的胸部或腹部，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是賊常見的兒童癌癥。
Maris與共同更先進(jìn)作者、博士生Derek A. Oldridge，新西蘭奧克蘭大學(xué)助理教授Andrew Wood及同事們，是在2011年Maris研究小組發(fā)布于Nature雜志上的，一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究基礎(chǔ)之上開展的新研究。
2011年的論文顯示，LMO1內(nèi)的一些常見SNPs通過異常改變基因轉(zhuǎn)錄推動(dòng)了神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性和進(jìn)展。新研究試圖確定DNA中的確切變異，及了解這一改變啟動(dòng)的分子機(jī)制。
利用遺傳關(guān)聯(lián)研究，研究人員將禍?zhǔn)椎姆秶s小至一個(gè)DNA堿基——鳥嘌呤所在的位點(diǎn)，這一位點(diǎn)發(fā)揮超級(jí)增強(qiáng)子作用，提高了基因表達(dá)，導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生及生長失控。
研究人員還發(fā)現(xiàn)另一個(gè)SNP具有有利的影響：如果這一特定位點(diǎn)的DNA堿基以胸腺嘧啶替代鳥嘌呤，它會(huì)防止神經(jīng)母細(xì)胞瘤。人類群體基因研究表明，在幾萬年前人類祖先遷出非洲后這一保護(hù)性的基因變異發(fā)生了進(jìn)化。
多年來，費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了多種促成神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因，并在繼續(xù)追尋針對(duì)這一高危、侵襲性疾病亞型的創(chuàng)新療法。
Maris說，沒有任何現(xiàn)有藥物已知可以在LMO1驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中抑制這一功能異常的特異蛋白。但這一生物信號(hào)通路的其他元件或許可以提供有吸引的治療靶點(diǎn)：“抑制這一基因轉(zhuǎn)錄機(jī)器其他部分的藥物，或許可為這一侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞型提供潛在的新療法”。
參考文獻(xiàn)："Genetic predisposition toneuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancer polymorphism," Nature,published online Nov. 11, 2015.(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)