【佳學基因檢測】基因檢測發(fā)現(xiàn)肺癌高突變，如何選擇納武單抗和易普利姆瑪

腫瘤靶向藥物基因檢測

納武單抗（Nivolumab），商品名為“奧匹利”，是一種免疫檢查點抑制劑，通過抑制 PD-1 受體來增強人體對癌細胞的免疫應答，從而幫助患者抵抗癌癥。它被批準用于治療多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌等。納武單抗是由Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，并于2014年被美國FDA批準上市。它是一種靶向免疫療法，已被證明可以顯著提高某些患者的生存率。

易普利姆瑪（Ipilimumab）是一種免疫檢查點抑制劑，由Bristol-Myers Squibb公司開發(fā)，于2011年獲得美國FDA批準用于治療黑色素瘤。它通過阻斷CTLA-4（抗原T淋巴細胞相關(guān)抗原4）受體的功能，從而激活免疫系統(tǒng)，增強人體對癌細胞的免疫反應。易普利姆瑪通常與其他免疫療法、化療或放療等治療方法聯(lián)合使用，用于治療多種類型的癌癥，如黑色素瘤、腎細胞癌、結(jié)直腸癌等。易普利姆瑪?shù)母弊饔每赡馨庖呦嚓P(guān)的不良反應，如肝炎、結(jié)腸炎、甲狀腺炎等。因此，在使用易普利姆瑪治療時需要密切監(jiān)測患者的身體狀況。

肺癌的靶向藥物治療基因檢測介紹

非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療方案包括基于鉑的化療和對于腫瘤編程死亡配體1（PD-L1）表達水平高的患者應用帕博利珠單抗。然而，大多數(shù)晚期NSCLC患者仍需要更有效的一線治療方法，以及可預測的生物標志物來確定哪些患者可能從新療法中受益。納武單抗和易普利姆瑪是兩種免疫檢查點抑制劑，具有互補的作用機制。一項評估納武單抗加易普利姆瑪作為NSCLC一線治療的I期試驗結(jié)果表明，該組合療法比納武單抗單藥更有效，并且主要不良事件與預期相符。腫瘤突變負荷是一種新興的獨立免疫治療預后生物標志物，包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤類型。CheckMate 227是一項開放標簽的III期試驗，評估多種假設(shè)關(guān)于納武單抗或基于納武單抗的方案作為生物標志物篩選患者的NSCLC一線治療的療效。該研究基于腫瘤突變負荷的新興數(shù)據(jù)，修改了CheckMate 227試驗方案，增加了一個共同的終點評估腫瘤突變負荷至少為每兆堿基10個突變的患者，無論其PD-L1表達水平如何，納武單抗加易普利姆瑪與化療在無進展生存方面的療效。

肺癌靶向藥物基因檢測的臨床實驗的設(shè)計

參與基因檢測臨床試驗的患者

符合以下條件的成年患者可被納入研究：組織學上確認的鱗狀或非鱗狀晚期IV期或反復性NSCLC，以及東部合作腫瘤治療組織細胞學協(xié)作組（ECOG）表現(xiàn)狀態(tài)評分為0或1（評分范圍為0到5，評分越高表示殘疾程度越高），未接受任何系統(tǒng)性抗癌治療作為晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的原發(fā)治療。所有患者均進行成像檢查以篩查腦轉(zhuǎn)移。通過腫瘤靶向藥物基因檢測850排除具有已知對靶向治療敏感的EGFR突變或ALK易位、自身免疫性疾病或未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病例。如果患者在隨機化前至少2周神經(jīng)學表現(xiàn)恢復至基線（除與中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療相關(guān)的殘留體征或癥狀外），則中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者也可被納入研究。

腫瘤靶向藥物基因檢測如何設(shè)計臨床實驗

CheckMate 227是一個多部分的3期試驗，旨在評估不同的nivolumab聯(lián)合方案與化療在不同的患者人群中的療效。本文聚焦于試驗的第1部分。我們同時招募了腫瘤PD-L1表達水平至少為1%和小于1%的患者在同一中心進行（圖1）。PD-L1表達水平至少為1%的患者被隨機分配（1:1:1比例），根據(jù)腫瘤組織學類型（鱗狀細胞癌 vs.非鱗狀細胞癌），接受每2周一次的nivolumab（3毫克/公斤）加上每6周一次的ipilimumab（1毫克/公斤），基于腫瘤組織學類型的鉑雙藥化療，每3周一次，賊多4個周期，或者nivolumab（240毫克）每2周一次。PD-L1表達水平小于1%的患者被隨機分配（1:1:1比例），根據(jù)腫瘤組織學類型分層，接受每2周一次的nivolumab（3毫克/公斤）加上每6周一次的ipilimumab（1毫克/公斤），基于腫瘤組織學類型的鉑雙藥化療，每3周一次，賊多4個周期，或者nivolumab（360毫克）加上基于腫瘤組織學類型的鉑雙藥化療，每3周一次，賊多4個周期。對于經(jīng)過4個周期的化療或化療加nivolumab后疾病穩(wěn)定或有反應的非鱗狀細胞肺癌患者，可以繼續(xù)進行pemetrexed維持治療或pemetrexed加nivolumab維持治療。所有治療持續(xù)至疾病進展、無法接受的不良反應或根據(jù)方案完成（≤2年對于免疫治療）。試驗中治療組之間的交叉是不允許的。

肺癌靶向藥物基因檢測的臨床實驗結(jié)果

高腫瘤突變負荷的患者中，接受尼伏單抗加伊匹單抗的進展生存期明顯長于接受化療的患者。接受尼伏單抗加伊匹單抗組的一年進展生存率為42.6％，化療組為13.2％，中位進展生存期為7.2個月（95％置信區(qū)間[CI]，5.5至13.2）和5.5個月（95％ CI，4.4至5.8），疾病進展或死亡風險比為0.58（97.5％ CI，0.41至0.81；P＜0.001）。接受尼伏單抗加伊匹單抗組的客觀緩解率為45.3％，化療組為26.9％。尼伏單抗加伊匹單抗與化療的療效優(yōu)勢在亞組內(nèi)一致，包括PD-L1表達水平≥1％和＜1％的患者。三級或四級與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為31.2％，化療組為36.1％。

肺癌靶向藥物基因檢測的方法點評

基因檢測發(fā)現(xiàn)肺癌高突變，如何選擇納武單抗和易普利姆瑪顯示，對于具有至少每百萬堿基有10個突變的晚期NSCLC患者，一線治療采用納武單抗和易普利姆瑪相比于化療與更長的無進展生存期有關(guān)。聯(lián)合免疫療法的效益是持久的，其中43%的患者在1年內(nèi)沒有進展（與化療組的13%相比），并且68%的反應患者在1年后仍保持反應（與化療組的25%相比）。在具有高腫瘤突變負荷的患者中，我們觀察到納武單抗和易普利姆瑪?shù)暮锰幨且粯拥?，無論腫瘤PD-L1表達水平是否達到至少1%。因此，納武單抗和易普利姆瑪可能代表了高腫瘤突變負荷患者的有效治療方案，無論PD-L1表達水平如何。

腫瘤突變負荷和PD-L1表達水平是CheckMate 227試驗中的獨立生物標志物，這一發(fā)現(xiàn)與以前的報告一致。在具有高腫瘤突變負荷的患者中，納武單抗和易普利姆瑪與化療相比的益處在PD-L1表達水平至少為1%和水平小于1%的患者中是相似的。因此，納武單抗和易普利姆瑪可能是高腫瘤突變負荷患者的有效治療方案，無論PD-L1表達水平如何。

有關(guān)納武單抗和易普利姆瑪?shù)陌踩缘臄?shù)據(jù)與NSCLC的一線治療的先前報道的數(shù)據(jù)一致。在CheckMate 012試驗中，評估了納武單抗和易普利姆瑪?shù)母鞣N劑量方案的8個隊列，并且3mg/kg納武單抗每2周加上1mg/kg易普利姆瑪每6周的方案與主要為低級別的不良事件有關(guān)并且是有效的。這些發(fā)現(xiàn)在我們的大型國際試驗中得到確認，沒有觀察到該組合的新安全信號。

重要問題仍然存在，包括免疫治療組合與免疫治療-化療組合的作用，治療順序的先進，腫瘤突變負荷是否可用于確定哪些患者可能從免疫治療-化療組合中獲益，以及是否能夠確定用于納武單抗單藥治療的臨床有效的腫瘤突變負荷臨界值。我們在此試驗中報告的58%的腫瘤突變負荷結(jié)果的獲得率主要是由于試驗中要求生物標志物分析的腫瘤樣本數(shù)量和質(zhì)量有限。在臨床實踐中，當在選擇賊合適的一線治療的決策過程中早期進行腫瘤突變負荷測試，并因此可以獲得足夠數(shù)量和質(zhì)量的腫瘤樣本并提交時，預計進行測試的患者中有80%至95%可以成功確定腫瘤突變負荷。是否循環(huán)腫瘤DNA能提供一種非侵入性的評估腫瘤突變負荷的方法還不清楚。

結(jié)論是，對于具有至少10個每兆堿基的腫瘤突變負擔的晚期NSCLC患者，與化療相比，nivolumab和ipilimumab聯(lián)合用藥的無進展生存期明顯延長，而且與腫瘤PD-L1表達水平無關(guān)。安全性與之前對nivolumab和低劑量ipilimumab的發(fā)現(xiàn)一致。這些結(jié)果驗證了nivolumab和ipilimumab在NSCLC一線治療中的有效作用，以及腫瘤突變負擔作為NSCLC的重要且獨立的生物標志物。然而，仍有一些重要問題需要回答，例如免疫治療聯(lián)合用藥與免疫治療-化療聯(lián)合用藥的角色，治療方案的優(yōu)先順序，腫瘤突變負擔是否可以用于確定可能從免疫治療-化療聯(lián)合用藥中獲益的患者，以及是否可以為nivolumab單藥確定臨床實用的腫瘤突變負擔截止值。